DE2337474A1 - Chemotherapeutisch wirksame tetrahydroacridone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Chemotherapeutisch wirksame tetrahydroacridone und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2337474A1 DE19732337474 DE2337474A DE2337474A1 DE 2337474 A1 DE2337474 A1 DE 2337474A1 DE 19732337474 DE19732337474 DE 19732337474 DE 2337474 A DE2337474 A DE 2337474A DE 2337474 A1 DE2337474 A1 DE 2337474A1
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Description

PAtBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: HOE 73/F 221
Datum: 19. Juli 1973 Dr. KM/stl
Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind Tetrahydroacridone der Formel I
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und Basen
(I)
R12R7 R6
in der
R Sauerstoff oder den Hydrazonrest -N-NHp,
2 7
R bis R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreimal durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Carbamyl, Sulfamyl» Acetyl, niederes Alkylsulfoxy und Phenylsulfoxy, niederes Alkylsulfonyl und Phenylsulfonyl, niederes Alkoxy, Methylendioxy substituiert sein kann, mit der Einschränkung, daß jeweils nur einer
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2 7
der Reste R bis R einen aromatischen Rest darstellt,
Q Λ Λ
R bis R , die ebenfalls gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Cyano, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
R Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, gerade oder verzweigte niedere Acyloxygruppe bedeuten.
Unter den niederen Resten sind solche mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen zu verstehen, vorzugsweise solche mit eins bis vier Kohlenstoffatomen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man je eine Verbindung der Formel II und III,
CHO
(III)
in denen die Reste R2 bis R11 die obige Bedeutung besitzen, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Mineralsäure, vorzugsweise konzentrierter Salz- oder Bromwasserst off säure bei einer Temperatur zwischen 20 und 120 C, vorzugsweise 80 und 1000C, zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt
.2
OH R R
(IV)
.1 -
und diese Verbindung, wenn R in Formel I einen Hydrazonrest bedeutet, mit Hydrazin kondensiert, oder
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wenn R in Formel I Wasserstoff bedeutet, mit PhosphortriChlorid reduziert, oder
wenn R in Formel I eine gerade oder verzweigte niedere Acyloxygruppe bedeutet, mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der Formel V oder VI,
R13-COC1 R1^CO-O-CO-R13 '
(V) · (VI) ,
in der R einen geraden oder verzweigten niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Nitrobenzaldehyde der Formel II erhält man ausgehend von Toluolderivaten, die in 2-Stellung nitriert, in der Methylgruppe halogeniert und anschließend nach der Methode von F." Kröhnke (Ber. 6£, 2006 (1936)) in die Aldehyde der Formel II überführt werden. Beispielhaft sind folgende Verbindungen als Ausgangsmaterial aufgeführt:
2-Nitrobenzaldehyd, 3-Chlor-2-nitrobenzaldehyd, 4-Chlor-2-nitrobenzaldehyd, 6-Chlor-2-nitrobenzaldehyd, il-Fluor-2-nitrobenzaldehyd, 5-Fluor-2-nitrobenzaldehyd, 4-Brom-2-nitrobenzaldehyd, 4-Trifluormethyl-2-nitrobenzaldehyd, 5-Trifluormethyl-2-nitrobenzaldehyd, 6-Trifluormethyl-2-nitrobenzaldehyd, 4-Methoxy-2-nitrobenzaldehyd, 5-Äthoxy-2-nitrobenzaldehyd, 4-Butoxy-2-nitrobenzaldehyd, 3-Methyl-2-nitrobenzaldehyd, Jl-Hexyl-2-nitrobenzaldehyd.
1,3-Cyclohexandionderivate der Formel III gewinnt man entweder durch katalytische Hydrierung entsprechend substituierter Resorcinderivate in Gegenwart von Basen (Organikum, iJ. Auflage, 1964, Seite 257), oder durch Ringschlußreaktion, wie beispielsweise für Dirnedon (Org. Synth. Coil. Vol. II, Seite 200), 5-o-Chlorphenyl-1,3-cyclohexandion (L.H. Hinkel, E.E. Ayling, J.F.J. Dippy, J. Chem. Soc, London, 1935, Seite 539) und lJ-Hydroxyphenyl-1,3-cyclohexandion (Ph. E. Papadakis, J. Am. Chem. Soc. 6?,, Seite 1799, (19*15)) beschrieben.
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AIs Beispiele seien angeführt:
1,3-Cyclohexandion, il-Methyl-li3-cyclohexandion, ^-Äthyl-1,3-cyclohexandion, 4-tert.-Butyl-l,3-cyclohexandionJ 4-Pheny1-1,3-cyclohexandion, 4-(il-Chlorphenyl)-l,3~cyclohexandionJ 4-(1I-PluorphenyI)-1,3-cyclohexandion, H-(3,4-DichlorphenyI)-1,3-cyclohexandion, 4-(4-Tri fluormethylpheny1)-1,3-cy clohexandion,
5-Methyl-l,3-cyclohexandion, 5-Äthyl-l,3-cyclohexandion, 5-Propyl-1,3-cyclohexandion, S-iso-Propyl-l^-cyclohexandion, 5-Butyl-1 j3-cyclohexandion, 5-Hexyl-1,3-cyclohexandion, 5~(2-Hydroxyäthyl)-1,3-cyclohexandion, 5-Cyclopentyl-l,3-cyclohexandion, 5-Cyclohexy 1-1,3-cyclohexandion, 5~(3-HydroxypropyI)-1,3-cyclohexandion, 5-Pheny1-1,3-cyclohexandion, 5-p-Chlorpheny1-1,3-cyclohexandion, 5-p-Pluorpheny1-1,3-cyclohexandion, 5-p-Brompheny1-1,3-cyclohexandi on, 5-p-Trifluormethylpheny1-1,3-cyclohexandion, 5-p-Methoxypheny1-1,3-cyclohexandion, 5-p-Toly1-1,3-cyclohexandion, 5-p-Cyanopheny1-1,3-cyclohexandion, .5-p-Sulfamylpheny1-1,3-cyclohexandi on, 5-(4-MethyIs ulfonylpheny1)-1,3-cy clohexandi on, 5-(^-Carbamy lpheny I)-1,3-cy clohexandi on, S-^-Jodpheny I)-1,3-cy clohexandion, 5-(4-AcetylphenyI)-I,3-cyclohexandion, 5-(^-Phenoxypheny1)-1,3-cy clohexandi on, 5-(3,^-Methylendi oxypheny1)-1,3-cyclohexandion,
5-(3-ChlorphenyI)-I,3-cyclohexandion, 5-(3-PluorphenyI)-I,3-cyclohexandion, 5-(3-Bromphenyl)-l,3-cyclohexandion, 5-(3-TrifluorphenyI)-1,3-cyclohexandion, 5-(3-CyanophenyI)-1,3-cyclohexandion, 5-(3-SulfonylmethylphenyI)-1,3-cy clohexandion, 5-m-Nitropheny1-1,3-cyclohexandion, 5-(3-SulfamylphenyI)-I,3-cyclohexandion, 5-(3~ MethylsulfοxyphenyI)-I,3-cyclohexandion, 5-(3-Äthoxyphenyl)-l,3~ cyclohexandion,
5-(2-PluorphenyI)-I,3-cyclohexandion, 5-(2-ChlorphenyI)-1,3-cyclohexandion, 5-(2-Trifluormethylphenyl)-l,3-cyclohexandion, 5~(2-BromphenyI)-1,3-cyclohexandion, 5-(2-ToIyI)-1,3-cyclohexandion, 5-(2-CyanophenyI)-1,3-cyclohexandion, 5-(2-AcetylphenyI)-1,3~cyclohexandi on,
5- (2,3-Di ch lorpheny I)-1,3-cy clohexandi on, 5-(2,1l-Dichlorphenyl)-1»3-cy clohexandion, 5-(2,5-Di chlorpheny1)-1,3-cy clohexandion, 5- (3,4-Di ch lorpheny I)-1,3-cy clohexandi on, 5-(2-Chlor-i|-fluorphenyl)-1,3-cyclohexandion, 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1,3-cyclohexandion,
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5-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-l,3-cyclohexandion, 5-(3-Chloril-trifluormethylphenyiy-l^-cyclohexandion, 5-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)-l,3-cyclohexandion, 5-(2-Chlor-4-jodphenyl)-l,3-cyclohexandion, S-O-Methyl-M-fluorphenylJ-l^-cyclohexandion, . S-CS-Methoxy-^-chlorphenylJ-l^-cyclohexandion, 5-^-Chlor-Hey anopheny I)-1,3-cyclohexandi on, 5- (2-Me thy 1- 5- tri fluorine thy 1-phenyl)-l,3-cyclohexandion, 5-(3-Chlor-5-sulfonylmethylphenyl-1,3-cyclohexandion, 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-l,3-cyclohexandion, 5-(3-Chlor-4-butylphenyl)-l,3-cyclohexandion, 5-(2-Chlor-il-sulfanylphenyD-l^-cyclohexandion, 5-(2-Äthyl-5-sulfonylmethylphenyl)-l,3-cyclohexandion, 4,M-Dimethyl-l,3-cyclohexandion, 5,5-Dimethy1-1,3-eyelohexandion, Mjö-Dimethyl-ljS-cyclohexandion, ^-Methyl-6-äthyl-l,3-cyclohexandion, A-tert.-Butyl-ö-methyl-l^-eyclohexandion, 5,5-Diäthyl-l,3-cyclohexandion, 5-Methyl-5-phenyl-l,3-cyclohexandion, 5-Methyl-5-p-chlorphenyl-l,3-cyclohexandion, 5-Methyl-5-p-fluorphenyl-l,3-cyclohexandion, 5-Methyl-5-p-trifluorphenyl-l,3-cyclohexandion, il-Methyl-5~p-chlorphenyl-l,3-cyclohexandion, 4,6-Dimethyl-5-pchlorphenyl-ljS-cyclohexandion, i|-Methyl-5-(3>^-dichlorphenyl)-l»3-cyclohexandion, 5-Methyl-5-(m-methyl3ulfonylphenyl)-l,3-cyclohexandion, 4-Methyl-5-(m-fluorphenyl)-l,3-cyclohexandion.
Die Synthese der Verbindungen der Formel IV wird vorzugsweise so ausgeführt, daß man ein Mol eines Aldehyds der Formel II und ein Mol eines Cyclohexandions der Formel III in einem Gemisch aus Eisessig und konzentrierter Salzsäure 1 bis 2 Stunden auf 80 bis 10O0C erhitzt und anschließend das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser ausfällt. Die Menge des Eisessigs richtet sich nach der Löslichkeit der Ausgangskomponenten und kann in weiten Grenzen variiert werden. Anstatt Eisessig sind auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Propionsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylather, Glykolmonomethyläther, Alkohole usw. geeignet.
Die Salzsäuremenge ist weitgehend variabel, soll jedoch 1 Mol nicht unterschreiten, da sonst die Ausbeuten abnehmen. Die wäßrige Salzsäure läßt sich durch gasförmigen Chlorwasserstoff ersetzen, der in die Reaktionslösung eingeleitet wird.
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Die Reaktionstemperatur richtet sich nach der Reaktivität und Stabilität der Komponenten. Erhitzen ist bei gut löslichen Ausgangsstoffen nicht unbedingt erforderlich. Es genügt, das Reaktionsgemisch mehrere Tage, evtl. bis zu einer Woche, bei Raumtemperatur zu belassen und dann einzuengen oder mit Wasser auszufällen.
Eine Besonderheit der Reaktion besteht darin, daß bei Verwendung von 2-Nitrobenzaldehyden, die in 5-Stellung unsubstituiert sind,
10
in 7~Stellung des Reaktionsproduktes (Substituent R ) ein Chloratom eingeführt wird. Ersetzt man die Salzsäure durch konzentrierte Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoffgas oder Bromwasserstoff/ Eisessig, so kann an der gleichen Stelle ein Bromatom eingeführt v/erden. Ist die 5-Stellung des 2-Nitrobenzaldehyds substituiert, z.B. durch Chlor, Brom, Fluor oder Alkoxy, und soll kein Halogenatom mehr eingeführt werden, so setzt man dem Ansatz vorteilhafterweise mindestens ein Mol Reduktionsmittel, wie Hydrochinon, Pyrogallol, Oxyhydrochinon oder Ascorbinsäure zu.
Verbindungen der Formel IV kann man durch Erwärmen mit wäßriger Hydrazinlösung im Überschuß (2 bis 20 Mol) in ein Monohydrazon überführen. Man behandelt das schwerlösliche Hydrazon zunächst mit Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, um das überschüssige Hydrazin abzutrennen, und versetzt dann eine wäßrige Suspension des so erhaltenen Hydrazon-Salzes mit einer Base, bis der pH-Wert der Lösung zwischen 7 und 8 liegt.
Verbindungen der Formel IV reagieren beim Erwärmen mit Säureanhydriden, die, im Überschuß angewendet, zugleich als Lösungsmittel dienen, zu Monoacy!derivaten. Diese kristallisieren direkt aus, oder man erhält sie nach Zerstörung des überschüssigen Anhydrids. Anstatt der Säureanhydride lassen sich ebensogut Säurehalogenide, wie beispielsweise Acetylchlorid, Chloracetylchlorid, Propionsäurechlorid, Buttersäurebromid zur Acylierung verwenden.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Tetrahydroacridone der Formel I sind farblos bis schwachgelb gefärbt, kristalline Verbindungen, die
in Wasser und den meisten organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur schwerlöslich sind und meist erst über 2000C unter Zersetzung schmelzen.
Aus polaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Eisessig, Dimethylformamid, Formamid, GIykolmonomethylather, sind sie umkristallisierbar. Aufgrund des amphoteren Charakters bilden sie mit Säuren und Basen Salze. So lassen sich beispielsweise mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure in Alkoholen die Hydrochloride bzw. Hydrobromide herstellen, die in Wasser leicht hydrolysieren.
Die Salze mit Basen sind in Wasser löslicher als die freien Verbindungen. Man erhält sie beispielsweise durch Lösen von einem Mol Tetrahydroacridon der Formel IV mit einem Mol einer starken Base in Wasser oder Alkoholen und vorsichtiges Einengen dieser Lösung oder Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in Alkoholen können sie auch durch Zusatz unpolarer Lösungsmittel wie beispielsweise Äther oder Essigester ausgefällt werden. Als Basen können alle starken Basen verwendet werden, deren Kationen physiologisch verträglich sind, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, die eine neue chemische Verbindungsklasse darstellen, sind wertvolle Chemotherapeutika, die sich besonders zur Bekämpfung von Infektionen durch Protozoen eignen. Sie zeichnen sich beispielsweise durch hohe Wirksamkeit gegen die Erreger der Malaria aus, vor allem gegen solche Stämme, die auf die herkömmlichen Arzneimittel, wie beispielsweise Chloroquin und verwandte Vertreter, nicht mehr in ausreichendem Maße ansprechen. Die Zahl der therapieresistenten Fälle hat in den malariaverseuchten Gebieten der Welt erheblich zugenommen. Es besteht deshalb ein dringendes Bedürfnis für neue Malariamittel, die keine Kreuzresistenz zu den bekannten Mitteln besitzen.
Die beanspruchten Verbindungen sind auch gegen die Erreger der Coccidiose (z.B. Hühner-, Puten-, Kaninchen-, Rinder- und Schweine-
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coccidiose) hoch wirksam.
Die Coccidiose ist bei der heuten Massenhaltung von Schlachttieren während der Aufzucht und Mastperiode ein großes Problem, weil sie zu erheblichen wirtschaftlichen Verlusten führt. Deshalb ist die Bereitstellung hochwirksamer, gut verträglicher Coccidiostatika von erheblichem Interesse.
Die Verbindungen der Formel I können enteral oder parenteral in Dosen von 2,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Sie sind auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendbar.
Sie können in Form von Flüssigkeiten, Pulvern, Tabletten, Kapseln appliziert werden. Die Verbindungen werden dazu mit Hilfsstoffen gemischt, beispielsweise mit pharmazeutisch üblichen, flüssigen oder festen Füllstoffen, Lösungsmitteln, Emulgatoren, Gleitstoffen, Qeschmackskorrigentien, Farbstoffen und/oder Puffersubstanzen. Außerdem kann man die Verbindungen I- auch in Mischung mit geeigneten Futtermitteln verabreichen.
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Beispiele
A 1 : 7-Chlor-3-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-10-hydroxy-loxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
15,1 E (0,1 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und 29 g (0,1 Mol) 5- (2-Chlor-!»-trif luormethy lpheny l)-l,3-cyclohexandi on werden unter Rühren in einem Gemisch aus 100 ml Eisessig und 100 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde auf 800C erhitzt. Die Reaktionslösung wird in 1,5 1 Wasser eingegossen, die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit V/asser chlorionenfrei gewaschen. Den noch feuchten Filterkuchen kocht man mit 500 ml Methanol 20 Minuten unter Rühren am Rückfluß, filtriert erneut ab und wäscht mit Methanol und Äther. Nach Trocknung werden 32,1I g der Titelverbindung (73,2 % Ausbeute) mit dem Zersetzungspunkt 26O°C erhalten.
C20H12Cl2F3NO3 (442,2)
ber.: C 54,3 H 2,75 N 3,15 Gl 16,0 % gef.: C 54,0 H 3,1 N 3,2 Cl 16,0 %
In analoger Weise erhält man aus entsprechend substituierten 2-Nitrobenzaldehyden und 1,3-Cyclohexandionen die folgenden Verbindungen:
A 2 : 7-Chlor-10-hydroxy~l-oxo-3-phenyl-l,2,3,1l-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt: 245 bis 25O°C
A 3 : 7-Chlor-3-(4-chlorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(1OH)-acridon
Zersetzungspunkt ab 27O°C
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A 4 : 7-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9-(1OH)-acridon
. - Zersetzungspunkt 238 bis 2430C
A 5 : 7-Brom-3-(4-chlorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(1OH)-acridon
A 6 : 7-Chlor-10-hydroxy-l-oxo-3-(4-trifluormethylphenyl)-l,2,3J4-tetrahydro-9(1OH)-acridon Zersetzungspunkt ab 33O°C
A 7 : 7-Pluor-10-hydroxy-l-oxo-3-(4-trifluormethylphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
A 8 : 7-Fluor-10-hydroxy-l-oxo-3(4-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9(1OH)-acridon
A 9 : 7-Pluor-10-hydroxy-l-oxo-3(4-fluorphenyI)-I,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
A 10: 7-Chlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 283 bis 2850C
A 11: 7-Chlor-3-(3-chlorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 248 bis 25O°C
A 12: 7-Chlor-3(4-fluorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 257 bis 2580C
A 13: 7-Chlor-10-hydroxy-l-oxo-3-(2-trifluormethylphenyl)-l,2,3,i»-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 26O°C
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A Ik: 7-Chlor-3-(2,6-dichlorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,1»- tetrahydro-9(1OH)-acri don Zersetzungspunkt 239 bis 21IO0C
A 15: 6-Chlor-lO-hy droxy-l-oxo-3-(^-trifluormethy lpheny I)-1,2,3, tetrahydro-9(1OH)-acridon
A 16: 7-Chlor-3-(3,1l-dichlorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,iltetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 275°C
A 17: 5-Pluor-3(1l-fluorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,^-tetrahy dro-9 (1OH)-acridon
A 18: 7-Chlor-10-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt ab 34O0C
A 19: 7-Chlor-10-hydroxy-3-(3»iJ-inethylendioxyphenyl)-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9(1OH)-acridon Zersetzungspunkt 21IS0C
A 20: 7-Chlor-10-hydroxy-3-(1»-niethoxyphenyl)-l-oxo-l,2,3»*»- tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 268 bis 27O°C
A 21: 7-Chlor-10-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-l-oxo-l,2,3,i|- tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 205 bis 2100C
A 22: g
hydro-9(10H)-acridon
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^J^J /4/4
A 23: 7-Chlor-10-hydroxy-3-i-propyl-l-oxo-l,2,3,1i-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 251 bis 252°C
A 24: 7-Chlor-10-hydroxy-2-methyl-l-oxo-l,2,3,1l-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt ab 240 C
A 25: 7-Chlor-2,2-dimethyl-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,1i-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 234 bis 235°C
A 26: 7-Chlor-2,4-di-tert.-butyl-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 248 bis 249°C
A 27: 7-Chlor-10-hydroxy-l-oxo-2-tert.-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-9(10)-acridon Zersetzungspunkt 220 bis 222°C
A 28: 6,7-Dichlor-10-hydroxy-l-oxo-3-(4-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
A 29: 6,7-Dichlor-10-hydroxy-l-oxo-3-(3-trifluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
A 30: 3,3-Dimethyl-7-i"luor-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
A 31:. 3-n-Butyl-7-fluor-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-" 9(10H)-acridon
A 32: 7-Chlor-lO-hydroxy-6-methoxy-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
509807/1095
A 33: 7-n-Butoxy-3-(4-fluorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(1OH)-acridon
A 34: 7-Chlor-3-(4-chlorphenyl)-10-hydroxy-5-niethyl~l-oxo-l,2,3,4· tetrahydro-9(1OH)-acridon
A 35: 7~Chlor-10-hydroxy-l-oxo-3(4-sulfamylphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
A 36: 7-Chlor-l-(4-cyanophenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
A 37: 7-Chlor-3-(4-chlor-3-hexylphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-1,2,3, i»-tetrahy dro-9 (1OH )-acridon
A 38: 6,7-Dichlor-3,3-dimethyl-lO-hydroxy-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 251 bis 25k°C
A 39: 7-Chlor-3,3-dimethyl-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,1J-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungsρunkt 2360C
A AO: 7-Brom-3,3-dimethyl-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,1t-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 23O°C
A 41: 7-ChloΓ-3,3-dimethyl-10-hydΓoy-6-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(1OH)-acridon Zersetzungspunkt 277°C
A 42: 3,3-Dimethy1-10-hydroxy-7-methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 233 bis 235°C
50980 7/1095
A 43: 3,3-Dimethyl-7-fluor-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,ii-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 208 bis 2100C
A 44: 7-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(1OH)-acridon
A 45: 7-Chlor-2(4-fluorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-1,2,3,4-tetrahy dro-9 (1OH)-acridon
B 1 : 3,3-Dimethyl-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
15,1 g (0,1 MoI) 2-Nitrobenzaldehyd, 14,1 g (0,1 MoI) Dimedon und 22 g (0,2 Mol) Hydrochinon werden in 200 ml Eisessig gelöst. Man leitet bei 80 bis 90°C 3 Stunden kräftig Salzsäuregas ein, läßt über Nacht stehen und zieht den Eisessig im Vakuum ab. Der kristalline Rückstand (25 g) liefert beim Umlösen aus 125 ml Äthanol 19,5 g 3,3-Dimethyl-10-hydroxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9(1OH)-acridon-Hydrochloride Diese werden in Wasser gelöst, wobei nach kurzer Zeit die freie Base ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 15 g (58 % der Theorie) vom Zersetzungspunkt 200 bis 202°C.
C15H15NO3 (257.3)
ber. : C 70 ,0 H 5 ,9 N 5', 4
gef. : C 69 ,8 H 5 ,8 N 5, 3
In analoger Weise erhält man durch Verwendung entsprechend substituierter 2-Nitrobenzaldehyde und 1,3-Cyclohexandionen folgende Verbindungen:
B 2 : 8-Chlor-3,3-dimethy1-10-hydroxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon-HydroChlorid
509807/1095
- 15 Zersetzungspunkt 198 bis 20O0C
B 3 : 8-Chlor-3J3-dimethyl-l-oxo-l,2,3s 1i-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 293 C
B l\ : 10-Hydroxy-l-oxo-l,2,3,ii-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 203 bis 2O5°C
B 5 : 6-Chlor-3,3-dimethyl-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,Jl-tetrahydro-9(lOH)-acridon Zersetzungspunkt 209 bis 210°C
B 6 : 3,3-Dimethyl-10-hydroxy-6-methoxy-l-oxo-l,2,3»Jl-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 25O°C
B 7 : 3-n-Hexyl-10-hydroxy-6-fluor-l-oxo-l,2,3,1i-tetrahydro-9(10H)-acridon
B 8 : 2-n-Buty'l-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3>4-tetrahydro-9(10H)-acridon
B 9 : 6,8-Dichlor-2,i|-dimethyl-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,Jl-tetrahydro-9(1OH)-acridon
B 10: 6-Fluor-3-( Ί-f luorphenyl)-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,JJ-tetrahydro-9(1OH)-acridon
C 1 : Tje
hydro-9(1OH)-acridon
18,6 g (0,1 Mol) 6-Chlor-2-nitrobenzaldehyd und lh g (0,1 Mol) Dimedon werden in 260 ml Eisessig gelöst und bei
80°C ein kräftiger Chlorwasserstoffstrora eingeleitet. Nach
509807/1095
ca. 6 Stunden erhitzt man zum Rückfluß und leitet weitere 4 Stunden HCl-Gas ein. Die klarfiltrierte Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Methanol verrieben und über Nacht im Kühlschrank stehen, gelassen. Nach Absaugen und Umlösen aus Eisessig/Wasser erhält man 2,7 g (8 %) der Titelverbindung vom Zersetzungspunkt 272°C.
CH PT Hfl ( 7O£ O^
15 13 2 3 ^-^0 "^'
ber.: C 55,2 H 4,0 N 4,3 % gef.: C 55,2 H 4,1 N 4,6 %
C 2 : 3-(4-Chlorphenyl)-7,8-dichlor-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(1OH)-acridon
D 1 : 7-Chlor-10-hydroxy-3-πlethyl-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(1OH)-acridon
30.2 g (0,2 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und 25,2 g (0,2 Mol) 5-Methyl-l,3-cyclohexandion löst man in 300 ml Tetrahydrofuran, sättigt diese Lösung bei 18°C mit Chlorwasserstoff und läßt vier Tage bei Raumtemperatur stehen. Es wird mit Wasser versetzt, die ölige Schicht abgetrennt und mit Methanol verrührt. Die entstehenden Kristalle filtriert man ab, wäscht mit Methanol aus und löst aus Eisessig um. Man erhält 9,5 g (17 % der Theorie) 7-Chlor-3-methyl-10-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon vom Zersetzungspunkt 2550C
Die Verbindung erhält man in höheren Ausbeuten, wenn die Versuchsbedingungen von Beispiel A 1 gewählt werden.
(277.7)
ber.: C 60 ,5 H 4 ,4 N 5 ,0 Cl 12 ,8
gef. : C 61 ,1 H 4 ,5 N 5 ,1 Cl 12 ,8
509807/1095
In analoger Weise erhält man aus 2-Nitrobenzaldehyd und entsprechend substituierten 1,3-Cyclohexandionen die folgenden Verbindungen:
D 2 : 7-Chlor-3-n-propyl-10-hydroxy-l-oxo-l,2J3,1»-tetrahydro-9(10H)-acridon
D 3 : 2-i-Butyl-7-chlor-10-hydroxy-l-oxo-l,2}3>1-tetrahydro-9(10H)-acridon
E 1 : 7-Chlor-3,3-dimethyl-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
20 g (0,066 Mol) 7-Chlor-3,3-dimethyl-10-hydroxy-l-oxol^^^-tetrahydro-gilOlD-acridon werden in 320 ml Chloroform suspendiert und nach Erwärmen auf dem Dampfbad tropfenweise mit 11,3 ml (0,13 Mol) Phosphortrichlorid versetzt. Beim Abkühlen kristallisieren 16 g 7-Chlor-3,3-dimethyll-oxo-l,2,3,1<-tetrahydro-9(10H)-acridon in Form des Hydrochloride aus. Man löst dieses in einem Gemisch aus 300 ml Methanol und 50 ml 2n-Natronlauge, filtriert, engt das Piltrat eim Vakuum ein und saugt die auskristallisierte Base ab« Es werden 13,5 g (74 %) 7-Chlor-3,3-dimethyl-l- · oxo-l,2,3,1*-tetrahydro-9(10H)-acridon erhalten. Zersetzungspunkt 300°C.
(275.7)
ber.: C 65,1J H 5,1 N 5,1 Cl 12,9 % gef.: C 65,6 H 5,2 N 5,8 Cl 12,5 %
F 1 : 10-Acetoxy-7-chlor-3,3-dimethy 1-1-oxo-l,2,3,'l-tetrahydro-9(10H)-acridon
29,1 g (0,1 Mol) 7-Chlor-3,3-dimethyl-10-hydroxy-l-oxol,2,3,1i-tetrahydro-9(10H)-acridon werden mit 100 ml Acetanhydrid 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Beim Kühlen kristallisieren 17,5 g der Titelverbindung direkt aus.
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weitere 1,9 g erhält man durch Einengen der Mutterlauge. Zersetzungspunkt 2O7°C
(333.8)
ber.: C 61,2 H 4,8 N 4,2 Cl 10,6 % C 61,1 H 4,7 N 4,5 Cl 10,9 %
G 1 : T
tetrahydro-9(10H)-acridon
16,4 g (0,05 Mol) 7-Chlor-3,3-dimethyl-10-hydroxy~l-oxol,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon werden in einem Gemisch aus 30 ml Hydrazxnhydrat (80 #ig) und 150 ml V/asser 90 Minuten am Rückfluß gekocht. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und behandelt mit 150 ml konzentrierter Salzsäure. Es bildet sich ein Hydrochlorid, das nach Zusatz von etwas Wasser abfiltriert wird. Zur Überführung in die freie Base suspendiert man das Hydrochlorid in 300 ml Wasser und fügt unter Rühren 2n-Natronlauge zu bis der pH-Wert 8 beträgt. Man erhält nach Absaugen, Auswaschen mit Wasser und Trocknen 13 g (85. %) 7-Chlor-3,3~dimethyl-l-hydrazono-10--hydroxyl,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon, das sich ab i60°C zersetzt.
C15 H16ClN 3°2 (3 ,9 05. i J) ,3 N 13 ,7 Cl 11 ,6
ber .: C 58 ,6 H 5 ,5 N 13 ,5 Cl 11 ,9
gef . : C 57 H 5
0 9 9 0 7/ ι η 9 5

Claims (4)

  1. HOE 73/F 221
    Patentansprüche
    l/ Tetrahydroacridone der Formel I sowie deren Salze mit
    physiologisch verträglichen Säuren und Basen
    (D
    in der
    R Sauerstoff oder den Hydrazonrest -N-NHp,
    2 7
    R bis R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreimal durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Carbamyl, Sulfamyl, Acetyl, niederes Alkylsulfoxy und PhenyIsulfoxy, niederes Alkylsulfonyl und PhenyIsulfonyl, niederes Alkoxy, Methylendioxy substituiert sein kann, mit der Einschränkung, daß jeweils nur einer
    2 7
    der Reste R bis R' einen aromatischen Rest darstellt,
    fill
    R bis R , die gleich oder verschieden sein können und
    Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Cyano, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
    R Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, gerade oder verzweigte niedere Acyloxygruppe bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in
    Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man je eine Verbindung
    der Formel II und III,
    509807/1095
    CHO
    (ID
    - 20 -
    It
    . I
    (III)
    2 11
    in denen die Reste R bis R die obige Bedeutung besitzen, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Mineralsäure, miteinander zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt
    R OHR R
    (IV)
    und diese Verbindung, wenn R in Formel I einen Hydrazonrest bedeutet, mit Hydrazin kondensiert, oder
    12
    wenn R in Formel I Wasserstoff bedeutet, mit PhosphortriChlorid reduziert, oder
    12
    wenn R in Formel I eine gerade oder verzweigte niedere Acyloxygruppe bedeutet, mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der Formel V oder VI,
    R13-COC1
    R13-CO-O-CO-R15
    (V)
    (VI)
    in der R einen geraden oder verzweigten niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt.
  3. 3. Mittel gegen Protozoenerkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1.
  4. 4. Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zur Behandlung von Protozoenerkrankungen.
    509807/1095
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