DE1445438C

DE1445438C -

Info

Publication number: DE1445438C
Application number: DE19641445438
Authority: DE
Priority date: 1963-02-28
Filing date: 1964-02-26
Publication date: 1973-08-30

Description

HC
O₇N-C

HC-O₇N-C

CH N ;

Il Il c—c

O N

(Ia)

CH N

Il Il c—c

ι ¹ Gegenstand der Erfindung sind 3-Amino-5-[5-nitro-

Q Njj J^₇ furyl-(2)]-l,2,4-triazole der allgemeinen Formeln (Ia)

' ² io und (Ib)

-N. C-NH-R₂

(Ib)

R₃

in denen R₁ und R₃ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest der allgemeinen Formel R₄CO— bedeutet, worin R₄ eine durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Methylgruppe oder eine Chloräthylgruppe ist, und wobei dann, wenn R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₁ kein Wasserstoffatom und keine Methylgruppe und R₃ kein Wasserstoffatom darstellt, sowie deren Salze mit nichttoxischen Säuren. ■ 2. Verfahren zur Herstellung der 3-Amino-5-[5-nitrofuryl-(2)]-l,2,4-triazole nach Anspruch 1 und von deren Salzen mit nichttoxischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise jeweils die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formeln (Ha) bzw. (Hb)

HC-HC

CH N N-R₁

45

C-C C-N

N R₂

HC-

(II a)

-CH N-

-N

HC

C-C

(Hb)

C-N

55

60

in denen R₁ bis R₃ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Acetylgruppe bedeutet, wenn R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, und sonst ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemisch HC-

Il

O₇N-C

-CH N N-R₁

Il Il c—c

C-NH-R₇

O N

(Ia)

HC CH N N

O₇N-C

C—C

(Ib)

C-NH-R₂

R₃

in denen R₁ und R₃ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest der allgemeinen Formel R₄CO— bedeutet, worin R₄ eine durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Methylgruppe oder eine Chloräthylgruppe ist, und wobei dann, wenn R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₁ kein Wasserstoffatom und keine Methylgruppe und R₃ kein Wasserstoffatom darstellt, sowie deren Salze mit nichttoxischen Säuren.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) und ihrer nichttoxischen Salze.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise jeweils die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II a bzw. Hb

HC-

HC

HC-

-CH N-C-C

(Ha)
-CH N-

N-R₁

C-N

-N

HC

C-C

(Hb)

C-N

N R,

R₇

in denen R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeu-

tungen haben, und A eine Acetylgruppe bedeutet, wenn R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, und sonst ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemisch schonend nitriert, einen etwa vorhandenen Acetylrest durch Erhitzen mit einer anorganischen Säure entfernt und gewünschtenfalls das so erhaltene Salz mit einer Base in die freie Base umwandelt. ^; -

Ri, R₂ und R₃ können Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe sein. Der Rest R₄CO— kann für den Chloracetyl-, Dichloracetyl-, 2-Chlorpropionyl- oder den Bromacetylrest stehen. , Beispiele für den Triazolanteil sind:

N-ζ2

N-

Il
—C

N-

Il

—C

—NH

C-NH-CH₃

-NH

N-

C-NH-C₂H₅

-NH

C-NH-C₃H₇

N —Ν

Il Il ■■ .

-C C-NH₂

N ■" .
CH₃

N N

Il II- ·

-C C-NH-CH₃

N
. CH₃

.'.Ν——.N ■■;■ γ-- ·■

Il ,', .,f ■■..·.,- ,,, ::-w
-C C-NH-C₂H₅ ■-■:.

N -

C₂H₅

■Ν—-NH ■ . ,'

tC C-NH-CO-CHCl₂

davon abhängt, ob die Verbindung als Feststoff vorliegt oder sich in Lösung befindet. Zum Beispiel zeigen verschiedene der vorstehend aufgeführten Verbindungen abweichende Infrarotspektren, je nachdem,

5 ob die Spektren mit Feststoffen nach dem Kaliumbromid-Verfahren oder mit Lösungen erhalten wurden. Es ist daher nicht möglich, den Wasserstoffatomen eine eindeutige Stellung am Triazolring zuzuerteilen. Es ist auch möglich, daß während der erfindungsgemäßen Umsetzungen tautomere Veränderungen innerhalb des Triazolrings auftreten. Die hervorragende antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird hierdurch im wesentlichen jedoch nicht beeinträchtigt. . .........

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind gegen eine-Reihe pathogener Mikroorganismen wirksam. Bei oraler Verabreichung werden sie absorbiert und mit dem Urin ausgeschieden, so daß sie als antiseptische Mittel für den Harntrakt verwendbar sind.

In dieser Hinsicht sind sie dem in der französischen Patentschrift 1320 380 beschriebenen l-[5-Nitrofuryl-(2)]-2-[chinolyl-(2)]-äthylen überlegen. Dies zeigt eine Gegenüberstellung der Ergebnisse, die mit den Verbindungen A bis F gemäß der Erfindung und der bekannten Verbindung (G) erhalten wurden.

A. 3 - Dichldracetylamino - 5 - [5 - nitro - furyl - (2)]-1,2,4-triazol

HC CH N NH

Il Il Il ■ I .

O₂N-C C-C C-NH-CO-CHCl₂

0 N

B. 3-Methylamino-5-[5-nitro-furyl-(2)]-1,2,4-triazol HC CH N NH

II . Il

O₂N-C C-C C-NH-CH₃

O N

C. 3-Äthylamino-5-[5-nitro-furyl-(2)]-l,2,4-triazol _HC cn N NH

50 '·

O₂N-C C-C C-NH-C₃H₇

E. 3 - Amino - 4 - methyl - 5 - [5 - nitro - furyl - (2)]-1,2,4-triazol· ■■'-■■ - ,-. ...

ι . Ii Ii 1 .

O₂N-C C-C C-NH-C₂H₅

O N ■ ■ ■ ^{: ;} ·

D. 3-Propylamino-5-[5-hitro-furyl-(2)]-l,2,4-triazol HC CHN

Es ist bekannt, daß 3-Amino-1,2,4-triazol und dessen Derivate in einer Vielzahl tautomerer Formen auftreten können,, wobei die Stellung der Wasserstoffatome von der Stellung und dem Charakter der verschiedenen Substituenten und möglicherweise auch HC

■ ■ Il

O₂N-C

CHN

-N

. Il Il Il

C-C. C-NH₂

O N

CH₃

F. 3 -Äthylamino - 4- äthyl - 5 - [5 - nitro - furyl - (2)]-1,2,4-triazol

HC CH N N

O₇N-C C-C C—NH-CH,

C₂H₅

Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, Ketonen. Säuren und Äthern, durchgeführt werden.

Für die Nitrierung werden wie beim Verfahrer der deutschen Patentschrift 1 137 739 Gemische aut konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure verwendet.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

In der nachfolgenden Tabelle ist der Durchmesser der Zonen gehemmten Bakterienwachstums angegeben, die auf coliinfizierten Agar-Böden mit dem Urin von Mäusen erhalten wurden, denen man die Verbindüngen A bis F und das bekannte l-[5-Nitrofuryl-(2)]-2-[chinolyl-(2)]-äthylen als Vergleichssubstanz (Verbindung G) in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht hatte.

Es wurde das sogenannte »Cup-Plate«-Verfahren angewandt, d. h. Hemmzonen unter 8 mm zeigen fehlende antibakterielle Wirksamkeit an.

Substanz	]	0—1 Std.	Durchmesser der Hemmzonen in Millimeter, die mit Urin erhalten wurden nach	2—4 Std.	4—6 Std.
	33	1—2 Std.	25	15
A	35 ·	32	28	18
B	33	33	23	13
C	25	31	17	12
D	25	21	28	20
E	25	32	19	10
F	12,5	■ 24	O	0
G	14

30

35

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxisehen organischen oder anorganischen Säuren zur Bekämpfung von Infektionen verwendet werden. Die nicht durch eine Acylgruppe substituierten Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib und ihre Salze besitzen ampholytische Wirkung.

Die überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen in geeignete Dosierungsformen erfolgt nach bekannten Verfahren. Tabletten, Suspensionen, Kapseln und ähnliche Verabreichungsformen, die die Verfahrensprodukte in der gewünschten Menge enthalten, können unter Verwendung der üblichen Streck- und Hilfsmittel und von Trägerstoflen erhalten werden.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man durch Ringschluß von 2-Furoylaminoguanidinen und gegebenenfalls anschließende Acetylierung der erhaltenen Verbindungen.

Bei der erfindungsgemäßen Nitrierung der Verbindungen der allgemeinen Fonneln II a und Hb ist es häufig vorteilhaft, als Ausgangsstoffe acetylierte Verbindungen zu verwenden, und aus ihnen nachfolgend den Acetylrest durch Hydrolyse zu entfernen. In der Regel wird in Gegenwart einer Acetylgruppe die Ausbeute verbessert und ein reineres Produkt erhalten.

Die Hydrolyse der Acetylgruppe erfolgt durch Erhitzen mit einer anorganischen Säure, wie Salz- oder Schwefelsäure. Sie kann mit oder ohne Isolierung der als Zwischenprodukte erhaltenen nitrierten Acylderivate in Gegenwart von organischen

Beispiel 1

1,2,4-triazol

7,85 g (0,03 Mol) 3-Dichloracetylamino-5-furyl-(2)-1,2,4-triazol (Zersetzungstemperatur: 260,5 bis 261,5° C) werden in 21 ecm konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Zu dem Gemisch wird tropfenweise innerhalb von 35 Minuten eine gekühlte Mischung aus 3,2 ecm konzentrierter Salpetersäure und 5,6 ecm konzentrierter Schwefelsäure gegeben, wobei man die Temperatur auf O⁰C hält. Die Nitrierungslösung wird auf Eis gegossen, die ausgefallene Substanz abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 7 g 3 - Dichloracetylamino - 5 - [5 - nitrofury 1 - (2)] -1,2,4 - triazol mit einem Mol Kristallwasser als gelblichbraune Kristalle (72%) erhalten. Nach dem Trocknen im Vakuum schmilzt das Dichloracetylderivat bei 196 bis 197,5° C.

Beispiel 2

3-Methylamino-5-[5-nitro-furyl-(2)]-l,2,4-triazol

91g (0,44 Mol) des Monoacetylderivats von 3-Methylamino-5-furyl-(2)-l,2,4-triazol werden in fester Form in Teilmengen innerhalb von 45 Minuten zu einem gekühlten Gemisch aus 400 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 45 ecm konzentrierter Salpetersäure gegeben, wobei man die Temperatur auf —2° C hält. 30 Minuten nach Beendigung der Zugabe wird die dunkelgefärbte Lösung auf Eis gegossen. Es fallen 57 g einer gelben Substanz aus. Sie wird in 500 ecm 2n-Salzsäure 3 Stunden gekocht. Als Nebenprodukt fallen 9,6 g einer nicht löslichen Substanz an. Die saure Lösung wird neutralisiert, worauf man 27,5 g einer bei 276 bis 278° C (Zers.) schmelzenden Substanz erhält.

Durch Neutralisation der bei der Nitrierung erhaltenen Mutterlauge erhielt man weitere 30 g Substanz, die unter Zersetzung bei 276 bis 279° C schmolzen. Die Ausbeute betrug 57,5 g (52%). Nach erneutem Ausfällen aus Salzsäure betrug der Schmelzpunkt 280 bis 282° C (Zers.).

Beispiel 3
3-Amino-4-methyl-5-[5-nitro-furyl-(2)]-l,2,4-triazol

5,4 g (0,026 Mol) 3 - Acetylamino - 4 - methyl-5-furyl-(2)-l,2,4-triazol werden in 20 ecm konzentrierter Schwefelsäure bei 0°C gelöst. Innerhalb von 45 Minuten wird tropfenweise ein gekühltes Gemisch aus 2,6 ecm konzentrierter Salpetersäure und 5,2 ecm konzentrierter Schwefelsäure zugegeben, wobei man die Temperatur auf 0°C hält. Die dunkelgefärbte Lösung wird auf Eis gegossen, worauf man eine klare Lösung erhält. Sie wird mit Ammoniak neutralisiert. Man gewinnt 5,2 g (79%) 3-Acetylamino-4 - methyl - 5 - [5 - nitro - fury 1 - (2)] -1,2,4 - triazol. Diese Verbindung schmilzt bei 264 bis 272° C (Zers.).

Die Acetylgruppe wird dadurch abgespalten, daß man die Verbindung in 33 ecm 2n-Salzsäure und 100 ecm Wasser IV₂ Stunden kocht und die erhaltene klare Lösung mit Ammoniak neutralisiert. Man erhält einen Niederschlag von 3,1 g einer feuerroten Substanz (72%, berechnet auf das nitrierte Acetylderivat). Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 278,5 bis 279,5° C (Zers.).

IO

B ei s piel 4
3-Amino-4-äthyl-5-[5-nitro-furyl-(2)]-l,2,4-triazol

11,4 g (0,052 Mol) 3 - Acetylamino - 4 - äthyl-5-furyl-(2)-l,2,4-triazol werden in Anteilen in fester Form zu einer gekühlten Lösung von 4,2 ecm konzentrierter Salpetersäure und 50 ecm konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Während der Zugabe wird die Temperatur auf etwa —2° C gehalten. Darauf wird die gelbbraune Lösung auf Eis gegossen. Man erhält eine klare Lösung. Der pH-Wert dieser Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak auf 6 eingestellt, worauf 7,7 g 3 -Acetylamino -4-äthyl- 5 - [5 -nitrofuryl-(2)]-l,2,4-triazol ausgeschieden werden. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 208 bis 212,5° C.

Die Acetylgruppe wird durch 2stündiges Erhitzen des Acetylderivates in 2n-Salzsäure entfernt. Das ausgeschiedene 3-Amino-4-äthyl-5-[5-nitro-furyl-(2)]-1,2,4-triazol (5,1 g) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 242 bis 245° C (Zers.).

Analyse:

Berechnet ... C 43,0, H 4,1, N 31,4;
gefunden .... C 43,1, H 4,5, N 31,3.

Beispiel 5

3-Äthylamino-4-äthyl-5-[5-nitro-furyl-(2)]-1,2,4-triazol

9 g (0,036 Mol) 3-(N-Äthyl-N-acetylamino)-4-äthyl-5-furyl-(2)-l,2,4-triazol werden in 29 ecm konzentrierter Schwefelsäure bei 0° C gelöst. Zu der Schwefelsäurelösung werden bei etwa —2° C innerhalb einer halben Stunde 3,4 ecm konzentrierte Salpetersäure getropft. Man erhält eine klare Lösung, die auf Eis gegossen wird. Dabei scheidet sich eine gelbe Substanz ab. Die saure Lösung wird neutralisiert, wobei weiterer Feststoff ausgeschieden wird. Die beiden Fraktionen werden vereinigt und mit 2n-Salzsäure IV2 Stunden erhitzt. Das nicht in Lösung gehende öl wird abgetrennt. Beim Neutralisieren der salzsauren Lösung scheiden sich 2,1 g 3-Äthylamino-4 - äthyl - 5 - [5 - nitro - furyl - (2)] -1,2,4 - triazol aus. Nach dem Umkristallisieren in Benzol schmilzt die Verbindung bei 183 bis 186,5° C.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

35

C 47,8, H 5,2, N 27,9;
C 48,2, H 5,4, N 27,9.

Beispiel 6
3-Äthylamino-5-[5-nitro-furyl-{2)]-l,2,4-triazol

135 ml konzentrierte Salpetersäure werden bei etwa — 5° C zu 1300 ml konzentrierter Schwefelsäure getropft. Darauf werden in Anteilen 293 g festes 3-(N-Acetyl - N - äthylamino) - 5 - furyl - (2) -1,2,4 - triazol zugegeben. Die Temperatur wird während der etwa 25 Minuten dauernden Zugabe auf —3 bis O⁰C gehalten. IV2 Stunden nach beendeter Zugabe wird die Lösung auf 4 kg kleine Eisstücke gegossen. Es scheiden sich 220 g einer gelbbraunen Substanz ab. Die Lösung wird neutralisiert, worauf weitere 120 g gelbbraune Substanz abgeschieden werden.

Die beiden Fraktionen werden vereinigt und in 2,5 1 2n-Salzsäure 3V2 Stunden zum Sieden erhitzt. 11g Nebenprodukt, die sich nicht auflösen, werden abfiltriert. Die Lösung wird mit Aktivkohle erhitzt, gekühlt und neutralisiert. Durch Filtrieren erhält man 145 g 3 - Äthylamino - 5 - [5 - nitro - furyl - (2)]-1,2,4-triazol. F. = 251 bis 253° C (Zers.).

Analyse:

Berechnet ... C 43,0, H 4,1, N 31,4;
gefunden .... C 42,6, H 4,5, N 31,5.

Beispiel 7
3-n-Propylamino-5-[5-nitro-furyl-(2)]-l,2,4-triazol

12,4 ml konzentrierte Salpetersäure werden bei —2 bis 0°C zu 100 ml konzentrierter Schwefelsäure getropft. Dann werden in Anteilen 26,4 g festes 3-(N-Acetyl-N-n-propylamino)-5-furyl-(2)-l,2,4-triazol zugegeben. Die Temperatur wird während der 20 Minuten dauernden Zugabe auf —2° C gehalten. Nach einer weiteren Stunde wird die Lösung auf Eis gegossen. Es scheidet sich eine gelbe Substanz ab, die abfiltriert und mit 2n-Salzsäure erhitzt wird. Anschließend wird Äthanol zugesetzt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Die Lösung wird gekühlt und neutralisiert. Man erhält 11,5 g 3-n-Propylamino-5-[5-nitro-furyl-(2)]-1,2,4-triazol. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung unter Zersetzung bei 179,5 bis 182,5° C.

Aus der Mutterlauge erhält man bei der Neutralisation weitere 6,5 g.

Analyse:

Berechnet ... C 45,6, H 4,7, N 29,5;
gefunden .... C 45,1, H 5,8, N 29,4.

209 584/579

Claims

Patentansprüche:

1. 3 -Amino - 5 - [5 - nitrofuryl - (2)] -1,2,4 - triazole der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) schonend nitriert, einen etwa vorhandenen Acetylrest durch Erhitzen mit einer anorganischen Säure entfernt und gewünschtenfalls das so erhaltene Salz mit einer Base in die freie Base umwandelt.