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Verfahren zur Herstellung neuer Nitroimidazolderivate
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in welcher R'niedrig-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, niedrig-Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist; R" für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Carboxamido oder niedrig-Alkoxy R' four Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Carboxy, Aryl, Amino, Acylamino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Sulfonamido, niedrig-Alkylsulfonamido, Di-niedrig-alkylsulfonamido, niedrigAlkoxy, niedrig-Alkylthio, Cyano, Carboxamido, Carbohydrazido, niedrig-Alkylcarboxamido, Di-niedrigalkylcarboxamido, gegebenenfalls alkyliertes Amidin, Formyl, niedrig-Alkanoyl, Acylamino-niedrigalkyl, Hydroxy-niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy-carbonyl, niedrig-Alkylsulfonyl, niedrig-Alkylamino,
Di- niedrig-alkyl niedrig-Alkylamino-niedrig-alkyl, Di-niedrig-alkylanino-niedrig-alkyl, N-Morpholino- niedrig-alkyl, N-Piperidino-niedrig-alkyl, N-Pyrrolidino-niedrig-alkyl oder Alkoxyiminocarboxy ; und Ar für einen Arylrest stehen.
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Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin alle allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, mit einem niedrig-Alkylierungsmittel, wie niedrig-Alkylsulfate, niedrig-Alkylsulfonate oder Diazo-nieder-alkane, einem Halogen-niedrig-alkylie-
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sulfonate, niedrig-Alkoxy-niedrig-alkylsulfate und niedrig-Alkoxydiazo-niedrig-alkane, unter Bildung des entsprechenden, in 1-Stellung alkylierten, 2-Aryl-5-und/oder-4-nitroimidazols behandelt, woraufhin man für den Fall,
dass ein in 1-Stellung niedrig-alkoxy-niedrig-alkyliertes Produkt erhalten wurde, jedoch ein in 1-Stellung hydroxy-niedrig-alkyliertes Produkt erwünscht ist, letzteres zu ersterem hydrolysiert, und/oder im erhaltenen Produkt einen Rest R' gegebenenfalls in einen andem Rest R' umwandelt.
Es ist ersichtlich, dass die hier als Ausgangsmaterialien verwendeten 1-unsubstituierten Nitroimidazole Verbindungen sind, in denen der Nitrosubstituent sich entweder in der 4-Stellung oder der 5-Stellung am Imidazolkem befindet. Das Wasserstoffatom an einem Stickstoffatom des Imidazolringes befindet sich im Zustand des tautomeren Gleichgewichtes, und es ergibt sich hieraus ein Imidazol, in welchem die 4-Stellung und die 5-Stellung äquivalent sind. Aus Gründen der Einfachheit werden diese Verbindungen hier meist als 4-Nitroimidazole bezeichnet.
Die Herstellung der erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsverbindungen erfolgt durch Nitrierung der entsprechenden 2-Arylimidazole. Die selektive Einführung eines Nitrosubstituenten an dem Imidazolteil und eine praktische Ausschaltung einer Nitrierung des Arylrestes werden im allgemeinen gewünscht.
Es wurde gefunden, dass gewisse Reagenzien und Reaktionsbedingungen bei der Nitrierung der Ausgangsverbindungen gemäss der bevorzugten Arbeitsweise zweckmässig sind. Es wurde gefunden, dass bei Durchführung der Nitrierung eines 2-Arylimidazols bei einer Verbindung, die eine elektronegative Gruppe an ihrem Arylteil aufweist, die Verwendung von konz. Salpetersäure in Schwefelsäurelösungsmittel eine Verbindung liefert, die nur am Imidazolring substituiert ist. So führt beispielsweise die Nitrierung unter Verwendung von Schwefelsäure und Salpetersäure zu einem nitrosubstituierten Imidazol, wenn ein Chlor-, Nitro- oder Carboxamidosubstituent an dem Arylrest des Ausgangsarylimidazols gebunden ist.
Je nach den besonderen verwendeten Reaktionskomponenten können die Reaktionstemperaturen für die Nitrierung von etwa Zimmertemperatur bis zu einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Säuregemisches (etwa 150-160 C) betragen. Die Reaktion ist normalerweise in weniger als l h beendet, und eine Reaktionszeit von 20 bis 30 min wird oft als ausreichend gefunden. Temperatur und Reaktionszeit sind nicht kritisch, wenn diese Verbindungen gemäss der beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden und es ist nur im allgemeinen zweckmässig, das Reaktionsgemisch zu erhitzen, um die Reaktionsgeschwindigkeit geeignet zu erhöhen.
Nach beendeter Bildung des gewünschten Nitroimidazols kann das Produkt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Filtrieren, Extraktion, Entfernung von Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Kristallisation der zurückbleibenden heterocyclischen Verbindung.
Wenn es in besonderen Fällen erwünscht ist, dass die Nitrierung an sowohl dem Arylteil als auch dem Imidazolteil erfolgt, werden konz. Schwefelsäure und konz. Salpetersäure angewendet. Die Reaktionsbedingungen sind den bei der Nitrierung von nur dem Imidazolteil mit der Ausnahme ähnlich, dass zumindest 2 Mol Salpetersäure je Mol Imidazol verwendet werden. Wird beispielsweise 2-Phenylimidazol mit ausreichend Salpetersäure und Schwefelsäure behandelt, so wird 2- (4'-Nitrophenyl)-4-nitro-imidazol erhalten.
Wird eine niedrige Alkansäure oder das Anhydrid einer niedrigen Alkansäure, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid u. dgl., an Stelle von Schwefelsäure als Reaktionsmedium bei der oben beschriebenen Nitrierungsreaktion verwendet, so werden diejenigen Verbindungen, deren Arylteil andernfalls nitriert würde, selektiv an dem Imidazolring nitriert. Demgemäss können die oben genannten organischen Säuren und Anhydride verwendet werden, wenn Schwefelsäure als Nitrierungslösungsmittel die NitrosubstitUtion an dem Arylteil der 2-Arylimidazol-Ausgangsverbindungen ermöglicht. Dieser Austausch bezüglich der Reaktionsmedien ermöglicht in überraschendem Ausmass die Kontrolle über die Einführung des Nitrosubstituenten in den Imidazolring.
Es sind praktisch die gleichen Reaktionsbedingungen wie die für das Schwefelsäuremedium gewünschten bevorzugt. Die Tendenz einer Nitrogruppe, sich an dem Imidazol statt an dem Arylteil zu binden, wird demzufolge durch Verwendung von niedrig-Alkylcarbonsäuren oder deren Anhydriden als Lösungsmittel während der Nitrierung wesentlich erhöht. Es wurde gefunden, dass Essigsäure und Essigsäureanhydrid besonders brauchbare organische Verbindungen als selektive Nitrierungslösungsmittel sind.
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Weiterhin wurde gefunden, dass Nitroniumperchlorat und gewisse Nitroniummetallfluoride als Nitrierungsmittel dadurch wertvoll sind, dass sie ebenfalls eine Nitroeinführung an dem Imidazolteil bevorzugt gegenüber dem Arylring bewirken. Nitroniumsalze, die Anionen in einem hohen Oxydationszustand enthalten, wie beispielsweise Nitroniumtetrafluoborat, Nitroniumhexafluophosphat, Nitroniumhexafluoarsenat, Nitroniumhexafluosilikat, Nitroniumhexafluoantimonat, Nitroniumperchlorat u. dgl., vorzugsweise Nitroniumtetrafluoborat, sind für diesen Zweck brauchbar. Die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, um das Imidazol in Lösung zu bringen, ist bevorzugt. Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril, Chloroform, Nitromethan, Dichloräthan, Tetramethylensulfon u. dgl. sind für diesen Zweck geeignet.
Die Nitrierung kann bei Temperaturen zwischen etwa 0 C und Zimmertemperatur und darü-
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C, vorgenommen4-nitroimidazol.
Bei der erfindungsgemäss genannten Alkylierung können als Alkylierungsmittel niedrig-Alkylsulfate, wie beispielsweise Dimethylsulfat, Diäthylsulfat u. dgl., niedrig-Alkylsulfonate, wie beispielsweise Methyl- benzolsulfonat, Äthyltoluolsulfonat, Methyläthansulfonat u. dgl., und Diazo-niedrig-alkane, wie beispiels- weise Diazomethan, Diazoäthan u. dgl., verwendet werden. Wünscht man die Herstellung von 1-substi- tuierten 2-Aryl-5-nitroimidazolen statt von l-substituierten 2-Aryl-4-nitroimidazolen unter Verwendung dieser Reaktionskomponenten, so sind die Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird, kritisch. Es wurde gefunden, dass 1-substituierte 2-Aryl-5-nitroimidazole in erheblichen Ausbeuten mit den obigen Reagenzien nur hergestellt werden können, wenn das Reaktionsmedium neutral oder sauer (pH-Wert kleiner als etwa 8) ist.
Demzufolge wird bei Verwendung von Dimethylsulfat zur Methylierung von 2- (2'-Nitrophenyl)-4-nitroimidazol die Reaktion unter neutralen Bedingungen durchgeführt, damit das 5-Nitroimidazol erhalten wird. Die Alkylierungsreaktionen unter Verwendung von Alkylsulfaten oder
Alkylsulfonaten werden im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 100 bis 2000 C in An- oder Abwesen- heit von Lösungsmitteln durchgeführt.
Wird während der Alkylierung mit einem Alkylsulfat oder Alkylsulfonat ein Lösungsmittel verwendet, so ist das Lösungsmittel vorzugsweise bezüglich der besonderen verwendeten Reaktionskomponenten inert. Typische Beispiele für Lösungsmittel, die für solche Alkylierungsreaktionen brauchbar sind, sind niedrig-Alkansäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure u. dgl., oder gemischte Lösungsmittel, wie beispielsweise niedrig-Alkansäure und Dimethylformamid u. dgl.
Wird zur Herstellung von l-niedrig-Alkyl-2-aryl-4-nitroimidazol ein niedrig-Alkylsulfat oder niedrigAlkylsulfonat verwendet, so wird die Reaktion unter basischen Bedingungen vorgenommen. Die gleichen Betrachtungen gelten auch, wenn der Substituent in der 1-Stellung ein anderer Substituent als l-niedrigAlkyl sein soll. Da die erfindungsgemässe erhältlichen 1-substituierten 2-Aryl-5-nitroimidazole etwas stärkere parasiticide Eigenschaften als die entsprechenden 1-substituierten 2-Aryl-4-nitroimidazole zeigen, ist die Wahl der Reaktionsbedingungen ein wichtiger Aspekt der Erfindung.
Es wurde auch gefunden, dass 1-substituierte 2-Aryl-5-nitroimidazole in neutralem Medium hergestellt werden, wenn als Alkylierungsmittel ein niedriges Diazoalkan, wie beispielsweise Diazomethan, Diazo- äthan u. dgl., verwendet wird. Das Reagens kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Äther, z. B. Diäthyläther, 1, 2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran u. dgl., einem Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol u. dgl., einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform u. dgl., und einem niedrigen Alkanol, z. B. Äthanol, Propanol u. dgl., gelöst werden. Das Nitroimidazol wird dann zweckmässigerweise mit der erhaltenen Lösung bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa 0 C bis etwa Zimmertemperatur behandelt, um das l-Alkyl-2-aryl-5-nitroimidazol zu bilden.
2-Sulfonamidoaryl-4-nitroimidazole können aus 2-Aryl-4-nitroimidazolen durch Behandlung der letzteren Verbindungen mit Chlorsulfonsäure bei einer Temperatur vorzugsweise oberhalb Zimmertemperatur für eine Zeitspanne von mehr als etwa 24 h hergestellt werden. Das rohe Reaktionsprodukt wird dann mit einer Quelle für Ammoniak bei einer Temperatur von etwa-30 bis etwa 100 C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 10 C, behandelt, um das gewünschte 2-Sulfonamidoaryl-4-nitroimidazol zu erhalten. Ammoniumhydroxyd, wasserfreies Ammoniak u. dgl., vorzugsweise Ammoniumhydroxyd, sind brauchbar, um das erforderliche Ammoniak zu liefern.
Die Verwendung von niedrig-alkylsubstituierten Aminen, wie beispielsweise Dimethylamin, an Stelle einer Ammoniakquelle, ergibt das entsprechende N'-niedrig-
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sulfat, Di-(methoxyäthyl)-sulfat u. dgl. genannt werden können. Niedrig-Alkoxydiazo-niedrig-alkane, wie beispielsweise Methoxydiazoäthan, Äthoxydiazoäthan u. dgl., sind ebenfalls bei der Herstellung der l-niedrig-Alkoxy-niedrig-alkyl- und I-Hydroxy-niedrig-alkyl-2-aryl-5-nitroimidazole gemäss der oben beschriebenen Arbeitsweise brauchbar.
Als Erläuterung für einige besondere Verbindungen, die nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden können, können die folgenden genannt werden : 1-(2'-Chloräthyl)-2-(4'-chlorphenyl)-5-
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(2'-Hydroxyäthyl)-2- (4'-nitrophenyl)-5-nitroimidazol, l- (2'-Chloräthyl)-2-phenyl-5-nitro-formylphenyl) -4-nitroimidazol.
Die als Ausgangsmaterialien bei der vorliegenden Erfindung verwendeten 2-Arylimidazole können nach an sich aus der Literatur bekannten Synthesemethoden hergestellt werden. Eine Methode zur Herstellung dieser Verbindungen umfasst die Reaktion eines geeignet substituierten aromatischen Nitrils, wie beispielsweise Benzonitril, mit einem niedrig-Alkanol und einer starken Mineralsäure. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei etwa 0--10 C während einer Zeitspanne bis zu etwa 14 Tagen, je nach den verwendeten Reaktionskomponenten, durchgeführt. Das erhaltene Produkt, ein niedrig-Alkylarylimidat-hydrochlorid, wird dann mit einem Aminoacetaldehydacetal in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem niedrig-Alkanol, wie beispielsweise Methanol, bei Temperaturen im Bereich von etwa 00 C bis Zimmertemperatur behandelt.
Diese Temperaturen werden je nach den besonderen verwendeten Reaktionskomponenten bestimmt. Diese Reaktion kann allgemein wie folgt dargestellt werden :
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Die Behandlung des erhaltenen Amidins mit Säure, wie beispielsweise einer konz. Mineralsäure, und anschliessend mit einer Base, wie beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, führt zu dem gewünschten 2-Arylimidazol.
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substituierten 2-Aryl-4-nitroimidazole sind bei der Kontrolle von Enterohepatitis bei Truthähnen wirksam. Zu diesem Zweck werden sie den Truthähnen und den Truthühnern, vermischt mit einem Bestandteil von deren Nahrung, beispielsweise dem Futter oder dem Trinkwasser, verabreicht.
Eine gute Kontrolle der Erkrankung wird erzielt, wenn die erfindungsgemäss erhältlichen Imidazolverbindungen in eine Truthahnfutterration in Mengen von etwa 0, 003 bis etwa 0, 1 Gew. -% und vorzugsweise von etwa 0, 006 bis 0, 05 Gew.-% des Futters eingebracht werden. Die optimale Konzentration hängt in weitem Ausmass von dem Alter der Vögel, der Schwere der Infektion und der besonderen verwendeten Verbindung ab.
Mit diesen Futtergehalten wird eine gute Kontrolle der Erkrankung ohne oder mit minimalen Nebenwirkungen und ohne oder minimaler Hemmung des Wachstums der Truthähne erzielt.
Wenn das Geflügelfutter oder die Geflügelration als Träger für die erfindungsgemäss erhältlichen wirksamen Verbindungen verwendet wird, so ist es zweckmässig, dass die Substanz gleichförmig durch das Futter vermischt wird. Dies kann erzielt werden, indem zuerst eine Vormischung oder ein Futterzusatz oder Beifuttermittel hergestellt wird, in welchem der Wirkbestandteil in Konzentrationen von etwa 1 bis etwa 50 Gew.-% vorliegt und der Träger oder das Verdünnungsmittel ein nichttoxischer oral aufnehmbarer Träger ist.
Vorzugsweise ist der Träger ein Nährstoff, beispielsweise getrockneter Maistreber, Maisglutenfutter, Maiskolbenmehl, geniessbare pflanzliche Substanzen, kondensierte lösliche Fischbestandteile, Brauereihefe, Molke, Alfalfa, Citrusmehl, lösliche Melassebestandteile, Sojabohnenmahlfutter antibiotisches Mycel, geröstetes entschaltes Sojamehl, Sojagriess, Weizenschrot, Weizenmittelgut, Sojabohnenmehl, Fermentationsrückstände oder Maismehl. Solche Futterergänzungen, Beifuttermittel oder Vorgemische werden dann innig und gleichförmig mit dem Rest der Geflügelration nach üblichen Arbeitsweisen, wie beispielsweise Mahlen oder Walzen, vermischt.
Wenn die wirksamen Verbindungen auf dem Wege des Trinkwassers des Geflügels verabreicht werden, eine Methode, die bevorzugt ist, wenn die Vögel schwer infiziert sind (die Vögel trinken normalerweise weiter, nachdem sie die Aufnahme von festem Futter aufgehört haben), werden etwas höhere Dosierungen
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solcher Verbindungen zum Trinkwasser ist es zweckmässig, dass auch Suspendier-oder Emulgiermittel verwendet werden, um die Verbindung in einer solchen Form wirksamer zu machen. Eine wasserlösliche Form der Verbindung kann in ähnlicher Weise verwendet werden.
Futtergehalte, bei welchen typische Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei der Kontrolle von Histomoniasis bei Truthühnern wirksam sind, sind die folgenden :
Verbindung Gew.-% im Futter
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Wie bereits ausgeführt wurde, besitzen die hier beschriebenen in 1-Stellung substituierten 2-Aryl-5- nitroimidazole, in 1-Stellung substituierten 2-Aryl-4-nitroimidazole auch einen erheblichen Grad an Wirksamkeit gegen Trichomoniasis. Bei der Verwendung zur Behandlung von Trichomoniasis können die Verbindungen oral in Dosierungseinheitsform, beispielsweise in Tabletten oder Kapseln, verabreicht werden.
Solche Dosierungseinheitsformen, die etwa 100 bis etwa 500 mg gegen Trichomoniasis wirksamen
Bestandteil enthalten, sind recht zufriedenstellend und werden nach an sich auf dem pharmazeutischen
Gebiet bekannten Arbeitsweisen hergestellt. So enthalten diese Dosierungseinheitsformen gewöhnlich die normalen Verdünnungsmittel, Excipientien, Gleitmittel und Streckmittel, wie sie üblicherweise bei der Zubereitung solcher Formen verwendet werden.
Alternativ können die Verbindungen in flüssigen Trägern zur oralen Verabreichung suspendiert oder gelöst werden. Das Endpräparat kann in Form einer Lösung, einer Emulsion, einer Suspension, eines
Sirups od. dgl. vorliegen und für die letztliche Verwendung nach an sich bekannten Methoden mit üblichen Excipientien, Verdünnungsmitteln, Netzmitteln oder andern Zusätzen eingestellt sein.
Die erfindungsgemäss erhältlichen, in 1-Stellung substituierten 2-Aryl-5 (oder 4)-nitroimidazole sind auch als örtlich anzuwendende Trichomonacide wertvoll. Bei Verwendung der Verbindungen auf diese Weise werden eines oder mehrere der wirksamen Mittel gleichförmig in einen geeigneten chemotherapeutischen Träger verteilt, d. h. in einem Träger, der chemisch mit der gewählten besonderen Verbindung verträglich, bezüglich der Wirkung des wirksamen Bestandteils auf Trichomonas vaginalis nichtinhibierend und für Körpergewebe unter den Anwendungsbedingungen nichtirritierend ist.
Der Träger ist vorzugsweise von halbflüssiger oder halbfester Art, und das endgültige Präparat kann gewünschtenfalls in Form eines Suppositoriums vorliegen 01- und Wasserarten von Emulsionen und Cremes, sowie wässerige Gelees, wie beispielsweise die mit Hilfe irgendeines einer Reihe von handelsüblichen Gelierungsmitteln, einschliesslich Acacia, Tragacanth, Bentonit, Alginsäure u dgl., hergestellten, sind geeignete Träger Der Träger kann auch ein viskoses wässeriges Gelee sein, das ein oder mehrere Cellulosederivate, wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxy- äthylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, enthält. Gelierungsmittel, wie beispielsweise Pectin, Tragacanthgummi, Natriumalginat und andere pflanzliche Gelierungsmittel, sind ebenfalls diesbezüglich brauchbare Träger.
Die bevorzugten Verbindungen zur Verwendung gegen T. vaginalis vaginitis sind im nachfolgenden angegeben. Die angegebene Aktivität ist die in vivo bei mit der Protozoeninfektion infizierten Mäusen aufgetreten. Die Aktivität ist in mgjkg ausgedrückt, bestimmt nach der von Cuckler, Kupferberg und Mil1man in "Chemotherapeutic and Tolerance Studies on Amino-nitro Thiazoles" (Antibiotics & Chemotherapy, 10, 540-550, 1955) beschriebenen Methode.
Verbindung Aktivität mg/kg
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken ; einige zeigen Herstellung- möglichkeiten für erfindungsgemäss brauchbare Ausgangsstoffe :
Beispiel 1 : 2-Phenyl-4-nitroimidazol.
311, 5 g (2, 16 Mol) 2-Phenylimidazol in 800 ml eisgekühltem Chloroform werden unter Rühren innerhalb ! etwa l h in kleinen Anteilen mit 156, 1 g (1, 17 Mol) Nitroniumfluoborat behandelt. Die Zugabegeschwin- digkeit ist eine solche, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 10-200 C gehalten wird. Das
Gemisch wird 2 h weiter bei Zimmertemperatur gerührt und in 2, 5 1 wässeriges 0, 5n-Natriumhydroxyd gegossen. Die Chloroformphase wird zweimal mit je 400 ml 0, 5n-Natriumhydroxyd extrahiert, und die
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dampfen der vereinigten Chloroformextrakte erhaltenen teilweise kristallinen Materials kombiniert.
Die
Acetonlösung wird mit ausreichend Äther, um eine dicke Trübung zu bewirken, verdünnt und über einem innigen Gemisch von 120 g Entfärbungskohle und 120 g Infusorienerde chromatographiert, wobei zuerst
Aceton Äther (1 : 1, Vol./Vol.) und dann Aceton als Elutionslösungsmittel verwendet werden. Nach Ein- dampfen des Eluats wird der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei 2-Phenyl-4-nitro- imidazol vom F. = 235-242 C erhalten wird. Eine durch Umkristallissation und Sublimation erhaltene analysenreine Probe schmilzt bei 243, 5-244, 5 C.
2-Phenyl-4-nitroimidazol wird auch erhalten, wenn Nitroniumhexafluophosphat, Nitroniumhexafluo- arsenat, Nitroniumhexanuosilicat, Nitroniumhexatluoantimonat oder Nitroniumperchlorat an Stelle von
Nitroniumfluoborat bei der obigen Reaktion verwendet wird.
Führt man die obige Arbeitsweise unter Verwendung von 2- (4'-Tolyl)-imidazol an Stelle von 2-Phenyl- imidazol durch, so erhält man 2- (4'-Tolyl)-4-nitroimidazol vom F. = 235-2370 C.
Beispiel 2 : l-Methyl-2-phenyl-5-nitroimidazol.
143 mg (0, 76 mMol) 2-Phenyl-4-nitroimidazol und 99 mg (0,79 Mol) Dimethylsulfat werden 30 min zusammen bei 120 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und durch Schütteln mit einem
Gemisch von 3 ml verdünntem wässerigem Natriumhydroxyd und 3 ml Chloroform gelöst. Die Chloro- formphase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei kristallines 1-Methyl-
2-phenyl-5-nitroimidazol erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt dieses Material bei 157-160 C. Nach weiterer Umkristallisation und Sublimation beträgt der Schmelzpunkt 160-161 C.
Wird die obige Arbeitsweise unter Verwendung von 2- (4'-Tolyl)-4-nitroimidazol (F. = 235-237 C) an Stelle von 2-Phenyl-4-nitroimidazol durchgeführt, so wird I-Methyl-2- (4'-tolyl) -5-nitroimidazol vom
F. = 138-140 C erhalten.
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Zu 10 g des Iminoäthers in 10 ml Methanol werden 6, 65 g Aminoacetaldehyddiäthylacetal in 10 ml Methanol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur 24 h stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. 14, 5 g konzentrierte Schwefelsäure werden tropfenweise unter Rühren zu dem öligen Rückstand in einem Eisbad zugegeben. Das Gemisch wird langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und dann über Eis und konz. Natriumhydroxyd abgeschreckt. Das Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert und eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Benzol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Aktivkohle behandelt, warm filtriert und auf ein kleines Volumen eingedampft.
Dann wird Benzol zugegeben und verdampft, und der Rückstand wird auf Eis gekühlt, wobei Kristalle von 2- (4'-Fluorphenyl) -imidazol vom F. = 196-198 C erhalten werden.
6 g 2- (4'-Fluorphenyl) -imidazol werden zu 1, 7 nu konz. Salpetersäure in 75 ml Essigsäureanhydrid in einem Eisbad zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Dampfbad 30 min erwärmt und auf
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Eine Probe von 4 g 2- (4'-Fluorphenyl)-4-nitroimidazol wird in 200 ml warmem 1, 2-Dimethoxyäthan gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und in einem Eisbad gekühlt. Überschüssiges ätherisches Diazomethan (130 ml) wird in kleinen Anteilen zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 2 h abkühlen gelassen. Das überschüssige Diazomethan wird in einem Abzug abgesiedet, und die Lösung wird dann im Vakuum fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton-Äther umkristallisiert.
Man erhält so 1-Methyl-2- (4'-tluorphenyl) -5-nitroimidazol vom F. =166-167 C.
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5 : 2- (4'-Chlorphenyl)-4-nitroimidazol.Beispiel 10 : I-Methyl-2- (3', 5'-dinitrophenyl) -5-nitroimidazol.
5 g 2- (3', 5'-Dinitrophenyl)-4-nitroimidazol werden in 100 ml 1, 2-Dimefhoxyäthan gelost und in einem Eisbad abgekühlt. Überschüssiges ätherisches Diazomethan wird zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, und der Rückstand wird mit Hexan verrieben. Das kristalline Produkt wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so l-Methyl-2- (3', 5'-Dinitrophenyl)-5-nitroimidazol vom F. = 195-198 C.
Beispiel 11 : 2- (3', 4'-Dichlorphenyl)-4-nitroimidazol.
365 g 3, 4-Dichlorbenzamid werden 48 h mit 2150% Thionylchlorid in Benzol unter Rückfluss erhitzt.
Das Benzol-Thionylchlorid wird dann abdestilliert, weiteres Benzol wird zugegeben, und die Lösung wird eingedampft. Das erhaltene 3, 4-Dichlorbenzonitril wird in 1, 5 1 absolutem Äthanol gelöst und die Lösung zu 4, 5 1 mit Chlorwasserstoff gesättigtem absolutem Äthanol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 9 Tage bei etwa 5 C gehalten und dann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gegossen, abgekühlt, filtriert und mit Äther gewaschen. Man erhält so Äthyl-3, 4-dichlor- benzimidathydrochlorid vom F. = 117-118 C.
Das obige Benzimidat wird in 125 ml Methanol gelöst. 66 g Aminoacetaldehyddiäthylacetal in 125 ml Methanol werden unter Rühren in einem Eisbad zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen und nach Entfernung des Lösungsmittels mit konz. Schwefelsäure behandelt.
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7n-Natriumhydrcxyd198-1990 C.
1 g 2- (3', 4'-Dichlorphenyl) -imidazol wird in 10 m1 Essigsäureanhydrid mit einem Gehalt von 0, 30 ml konz. Salpetersäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf einem siedenden Wasserbad erhitzt, und das Essigsäureanhydrid wird, nachdem die heftige Reaktion vorüber ist, im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, und die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird die Lösung filtriert und das Äthylacetat im Vakuum
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durch eine Aluminiumoxyd-Filtriersäule geleitet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man l-Methyl-2- (3', 4'-dichlorphenyl)-5-nitroimidazol vom F. = 147 bis 148 C.
Beispiel 13 : 2- (2'-Fluorphenyl)-4-nitroimidazol.
53, 1 g 2-Fluorbenzonitril werden auf 5 C abgekühlt und zu einer eiskalten Lösung von 76, 8 g trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird in einem Kühlschrank 3 Tage aufbewahrt und dann im Vakuum bei 40-50 C auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Verreiben des Rückstandes mit Äther erhält man Äthyl-2-fluorbenzimidat-hydrochlorid vom F. = 110-111 C.
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konzentrierter Schwefelsäure zugegeben wird. Das erhaltene Gemisch wird auf Eis gegossen, mit wässeriger 47%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen und zu einem öligen Rückstand eingeengt, der bei Verreiben mit einem Gemisch von Äthylacetat und Äther Kristalle liefert. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man 2- (2'-Fluorphenyl)-imidazol vom F. = 196-198 C.
7, 17 g 2- (2'-Fluorphenyl)-imidazol werden zu einer Lösung von 3, 5 cm3 konz. Salpetersäure in 35 cm3Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 5 min erwärmt, abgekühlt und mit 200 ml Wasser behandelt. Nach beendeter Zersetzung des Essigsäureanhydrids wird das kristalline Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 2- (2'-Fluorphenyl)-4-nitroimidazol vom F. = 222-225 0 C.
Beispiel14 :1-methyl-2-(2'-fluorphenyl)-5-nitroimidazol.
Ein Gemisch von 1, 00 g 2- (2'-Fluorphenyl)-4-nitroimidazol und 0, 4 cm3 Dimethylsulfat wird 30 min bei 113 C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, und mit 0, 5n-Natriumhydroxyd und Chloroform gerührt bzw. geschüttelt. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält l-Methyl-2- (2'-fluorphenyl)-5-nitroimidazol vom F. = 163-165 C.
Beispiel15 :2-(2'-Naphthyl)-4-nitroimidazol.
Eine Lösung von 46, 4 g (0, 303 Mol) ss-Naphthonitril in 80 ml absolutem Alkohol wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, und die Lösung wird 22 h bei 5 C stehen gelassen. Nach langsamer Verdünnung nit 500 ml Äther wird der kristalline Niederschlag von Äthyl-2-naphthimidat-hydrochlorid abfiltriert,. nit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.
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53, 7 g (0, 228 Mol) Äthyl-2-naphthimidat-hydrochlorid werden über Nacht mit 30, 3 g (0, 228 Mol)
Aminoacetal in 200 m1 Methanol behandelt. Das Methanol wird im Vakuum verdampft und der sirupartige
Rückstand mit 80 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Kühlung in Eis behandelt. Die dunkle saure Lösung wird unter Rühren in einen schwachen Überschuss von verdünntem eisgekühltem Natriumhydroxyd gegossen. Das abgeschiedene dunkle Öl wird durch Dekantieren isoliert und dreimal mit siedendem Äthylacetat und dann mit siedendem Aceton extrahiert. Beim Eindampfen der vereinigten Extrakte im Vakuum bleiben 24 g eines viskosen Sirups zurück. Der Sirup wird in 300 ml Aceton gelöst, die Lösung wird mit 600 ml Äther verdünnt, und die erhaltene Lösung wird durch 300 g basisches Aluminiumoxyd, das in Aceton-Äther-Lösungsmittel zubereitet ist, filtriert.
Das Aluminiumoxyd wird mit weiteren 1, 51 Lösungsmittel gewaschen und das Eluat im Vakuum eingedampft, wobei ein Gemisch von Öl und Kristallen erhalten wird. Nach Waschen mit Äther und Filtrieren erhält man blassgelbe Kristalle von 2- (2'-Naphthyl)-imi- dazol vom F. = 205-208 C. Eine weitere Fraktion wird durch Reextrahieren des ursprünglichen rohen dunklen Öls mit Äthylacetat und Behandlung der Extrakte wie oben beschrieben erhalten.
1, 00 g (5, 15 mMol) 2- (2'-Naphthyl)-imidazol werden zu einer Lösung von 0 ; 38 m1 konzentrierter Salpetersäure in 3, 5 ml Essigsäureanhydrid (unter Eiskühlung hergestellt) zugegeben. Das kristalline Nitratsalz fällt fast sofort aus. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad etwa 5 min erhitzt, dann abgekühlt und mit 40 ml 2, 5n-Natriumhydroxyd unter weiterem Kühlen behandelt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und dieser Extrakt wird siebenmal mit verdünnter Natriumhydroxydlösung zurückextrahiert.
Die vereinigten basischen Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure schwach sauer gemacht und in Eis gekühlt. Man erhält so kristallines 2- (2'-Naphtbyl)-4-nitroimidazol, F. = 225-235 C.
Beispiel 16 : I-Methyl-2- (2'-naphthyl) -5-nitroimidazol.
Eine Lösung von 349 g (1, 36 mMol) 2- (2'-Naphthyl)-4-nitroimidazolhydrat in 10 m1 Äthylenglykoldimethyläther wird mit einem 250%igen Überschuss an Diazomethan in 10 m1 Äther unter Kühlung in Eis behandelt. Die Lösungsmittel werden bei Atmosphärendruck im Vakuum verdampft. Der braune kristalline Rückstand wird dreimal mit siedendem Äther extrahiert, und die abgekühlten vereinigten Extrakte werden durch 5, 0 g basisches Aluminiumoxyd filtriert. Nach Waschen des Aluminiumoxyd mit weiterem Äther wird das Eluat im Vakuum eingedampft, wobei ein blassgelber kristalliner Rückstand von l-Methyl-2- (2'-naphthyl)-5-nitroimidazol zurückbleibt. Nach Umkristallisieren desselben aus Methanol erhält man ein Produkt vom F. = 158-160 C.
Beispiel 17 : 2- (4'-Acetylaminophenyl)-4-nitroimidazol.
In eine Lösung von 62 g 2- (4'-Nitrophenyl)-4-nitroimidazol in einem Gemisch von 420 ml Äthanol
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wird i- h unter Rückfluss erhitzt und mit 27 ml konzentriertem Ammoniak behandelt, und Schwefelwasserstoff wird wieder t h durchgeleitet. Nach einem zweiten halbstündigem Erhitzen unter Rückfluss wiederholt man die Ammoniak-Schwefelwasserstoff-Zugabe und das Erhitzen unter Rückfluss. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, Wasser wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert. Der unlösliche Schwefel wird abfiltriert und das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert. Nach Neutralisieren mit Natriumhydroxyd und Filtrieren der wässerigen Phase erhält man rohes, dunkles 2- (4' -Aminophenyl) -4-nitro- imidazol, F. 281-285 C.
32, 3 g des rohen Reduktionsproduktes werden 11 h auf einem Dampfbad mit einem grossen Überschuss
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(4'-Acetyl-37, 3 g 2- (4'-Acetylaminophenyl)-4-nitroimidazol werden mit 18, 1 ml Dimethylsulfat 15 min erhitzt.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Ammoniaklösung behandelt und das unlösliche Material abfiltriert. Der Niederschlag wird dann mit Methanol extrahiert. Die Methanollösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton extrahiert. Die Acetonlösung wird durch eine Säule von 600 g Aluminiumoxyd unter Verwendung von weiterem Aceton zum Waschen der Säule filtriert. Beim Eindampfen des Eluats zur Trockne verbleibt ein Rückstand von l-Methyl-2- (4'-acetyl- aminophenyl)-5-nitroimidazolvomF. = 246-247 C. Eine analysenreine Probe schmilzt bei 251-253 C.
8, 3 g l-Methyl-2- (4'-acetylaminophenyl)-5-nitroimidazol werden bei 1000 C mit 6n-Salzsäure hydrolysiert. Das abgekühlte Hydrolysat wird mit Natriumhydroxyd neutralisiert und der erhaltene Niederschlag aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so l-Methyl-2- (4'-aminophenyl)-5-nitroimidazol vom F. = 205 bis 215 C. Eine Endreinigung wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd unter Verwendung von Benzol zur Einführung des Materials in die Säule und von Äther-Chloroform (1 : 1) zur Elution des Produkts durchgeführt. Eine analysenreine Probe schmilzt bei 222-223'C.
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in 2 ml 5n-Salzsäure 2 h erhitzt. Nach einiger Zeit beginnt sich ein Niederschlag zu bilden. Nach Abkühlen bildet sich weiterer Niederschlag.
Durch Zentrifugieren und Dekantieren erhält man 2- (2'-Aminophenyl)- 4-nitroimidazol vom F. = 230-233 C.
Beispiel 20 : N', N'-Dimethyl-2- ( 4'-sulfonamidophenyl) -4-nitroimidazol.
15g 2-Phenylimidazol werden mit 50 ml Chlorsulfonsäure auf einem Dampf konus über Nacht behandelt.
Die überschüssige Chlorsulfonsäure wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird dann abgekühlt
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und tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von wässerigem Dimethylamin unter Rühren zugegeben.
Das erhaltene feste N', N'-Dimethyl-2- (4'-sulfonamidophenyl)-imidazol wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert ; F. = 180-185 C. Durch Umkristallisation
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eingedampft, um das Essigsäureanhydrid zu entfernen. Man macht das erhaltene Gemisch alkalisch, behandelt mit Kohle, kristallisiert um und filtriert. Durch Umkristallisation aus 1, 2-Dimethoxyäthan erhält man N', N'-Dimethyl-2- (4'-sulfonamidophenyl) -4-nitroimidazol vom F. = 236-2380 C.
Beispiel 21 : l, N', N'-Trimethyl-2- (4'-sulfonamidophenyl)-5-nitroimidazol.
3 g N', N'-Dimethyl-2- (4'-sulfonamidophenyl)-4-nitroimidazol werden in 1, 2-Dimethoxyäthan mit kleinen Anteilen von ätherischem Diazomethan behandelt, und das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1, 2-Dimethoxyäthan gelöst und die Lösung wieder zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren aus 1, 2-Dimethoxyäthan erhält man l, N', N'-Dimethyl-2- (4'-sulfon- amidophenyl)-5-nitroimidazol vom F. = 203-205 C.
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Schmelzpunkt von 223 bis 2240 C auf.
Das p-Cyanobenzamid wird in 2950 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt.
Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 5 Tage stehen gelassen, und das Äthyl-p-carboxamidobenzimidat-hydrochlorid wird gewonnen.
Der oben gebildete Iminoäther wird in 500 m1 Methylalkohol suspendiert und zu 6, 5 g Aminoacetaldehyddiäthylacetal in 50 m1 Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 24 h stehen gelassen und dann auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Äther verdünnt und abgekühlt.
Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und in kleinen Anteilen zu 10, 6 ml kalter konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird auf Eis in verdünntem Natriumhydroxyd gegossen und filtriert. Man erhält so 2- (4'-Carboxamidophenyl)-imidazol vom F. = 310-315 C.
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2- (4'-Carboxamido-phenyl)-imidazol zugegeben. Rauchende Salpetersäure wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird auf einem Dampfkonus 10 min erhitzt, auf Eis gegossen, filtriert und nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen. Man erhält so 2- (4'-Carboxamidophenyl)-4-nitroimidazol vom F. = 323-326 C.
Beispiel 23 : 1-Methyl-2- (4'-carboxamidophenyl)-5-nitroimidazol.
500 mg 2- (4'-Carboxamidophenyl)-4-nitroimidazol werden in 200 m1 heissem 1, 2-Dimethoxyäthan gelöst. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, in einem Eisbad abgekühlt und mit 36 ml eines Überschusses von ätherischem Diazomethan behandelt. Das erhaltene Gemisch wird 2 h in einem Eisbad stehen gelassen und dann auf ein kleines Volumen eingedampft. Das Gemisch wird anschliessend filtriert, und das erhaltene feste l-Methyl-2- (4'-carboxamidophenyl)-5-nitroimidazol wird mit Äther gewaschen und aus Aceton-Äther umkristallisiert ; F. = 233-235 C.
Beispiel 24 : 1-Methyl-2- (4'-cyanophenyl)-5-nitroinüdazol.
232 mg 2- (4'-Carboxamidophenyl)-4-nitroimidazol werden im Vakuum bei 251-2580 C während etwa 6 h dehydratisiert. Das nach Umkristallisation aus Aceton-Äther erhaltene Sublimat ist 2- (4'-Cyanophenyl)- 4-nitroimidazol, das nach Umkristallisation aus Aceton-Äther einen Schmelzpunkt von 324 bis 329 C aufweist. Durch weitere Umkristallisation aus Äthanol erhält man ein Produkt vom F. = 333-334 C.
Das obige Nitroimidazol wird unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 23 unter Verwendung von 2- (4'-Cyanophenyl)-4-nitroimidazol an Stelle von 2- (4'-Carboxamidophenyl)-4-nitroimidazol in 1-
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peratur langsam auf 64 C. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunklen öligen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird dann mit siedendem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden anschliessend über eine Säule von 120 g Aluminiumoxyd geleitet. Die Elution wird fortgesetzt, bis Nebenprodukt durch die Säule geleitet ist. Das gewünschte Produkt, 2- (2', 4'-Dinitro- phenyl)-imidazol, wird durch weitere Elution der Aluminiumoxydsäule mit Aceton erhalten.
Nach Umkristallisation aus Aceton-Petroläther zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 237 bis 2390 C.
2, 16 g 2- (2', 4'-Dinitrophenyl)-imidazol werden in einem Gemisch von 3 cm3 konzentrierter Salpetersäure und 3 cm3 rauchender Schwefelsäure unter Kühlen gelöst. Das Gemisch wird 30 min auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die erhaltene wässerige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingeengt.
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F. = 215-2230 C erhalten wird.
Beispiel 26 : 2- (3'-Nitro-4'-chlorphenyl)-4-nitroimidazol.
17, 8 g 2- (4'-Chlorphenyl)-imidazol werden in 12, 6 g (2 Äquivalent) rauchender Salpetersäure in einem Eisbad gelöst. Es kristallisiert ein Salz aus, und die Lösung wird in dem Eisbad belassen, bis sie farblos wird. Dann wird rauchende Schwefelsäure tropfenweise unter Rühren zu dem Reaktionsgemisch zuge- geben. Das Gemisch wird dann auf einem Dampfbad 2 h erhitzt. Die Reaktionsprodukte werden unter Rühren auf Eis gegossen, und ein kristallines gelbes Material, 2- (3'-Nitro-4'-chlorphenyl)-4-nitro- imidazol, wird abfiltriert ; F. = 213-214 C.
Beispiel 27 : 1-Methyl-2- (3'-nitro-4-chlorphenyl)-5-nitroimidazol.
5, 4 g 2- (3'-Nitro-4'-chlorphenyl)-4-nitroimidazol werden 2 h in Gegenwart von 2 ml Dimethylsulfat
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ln-Natriumhydroxydfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält so l-Methyl-2- (3'-nitro-4'-chlor- phenyl)-5-nitroimidazol vom F. = 104-107 C.
Beispiel 28 : 2- (4'-Biphenylyl)-4-nitroimidazol.
Zu einer Lösung von 0, 07 ml (1, 1 mol) konzentrierter Salpetersäure in 2 ml Essigsäureanhydrid werden 220 mg (1, 00 mMol) 2- (4'-Biphenylyl)-imidazol zugegeben. Nach kurzem Rühren zur Gewährleistung von Lösung wird das Gemisch auf einem Dampfbad 10 min erhitzt. Die erhaltene rote Lösung wird abgekühlt und in eine überschüssige wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Dann lässt man 1 Tag stehen. Das Rohprodukt wird abfiltriert, getrocknet und durch Filtrieren durch 2, 0 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd in Aceton-Äther-Lösungsmittel (l : l) gereinigt. Der nach Eindampfen des Eluats erhaltene teilweise kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei blassgelbe Kristalle vom F. = 242-245 C erhalten werden.
Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Methanol
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einem Gemisch von Chloroform und überschüssiger verdünnter Natriumhydroxydlösung extrahiert. Das Reaktionsprodukt löst sich, wobei eine orange gefärbte Suspension von orange gefärbtem Natriumsalz von nichtumgesetztem Ausgangsmaterial in der wässerigen Phase zurückbleibt. Die wässerige Phase wird mit Chloroform reextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei eine kristalline Festsubstanz erhalten wird. Diese wird durch 3, 0 g alkalisches Aluminiumoxyd in Dichlormethan-Äther-Lösungsmittel (1 : 2) filtriert, wobei ein blassgelbes gereinigtes Produkt erhalten wird.
Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man ein Produkt vom F. = 206-211 C. Durch Sublimieren bei 190-200 C und 1 mmDruckerhältman I-Methyl-2- (4'-biphenylyl) -5-nitroimidazol vom F. = 208-210 C.
Beispiel 30 : 2- (3'-Nitro-4'-methylphenyl)-4-nitroimidazol.
Zu einem Gemisch von 1, 00 g (6, 3 mMol) 2- (p-Tolyl)-imidazol und 0, 64 ml (13,8 Mol) rauchender Salpetersäure werden unter Rühren und Eiskühlung 3, 2 ml 30%ige rauchende Schwefelsäure zugegeben.
Das Gemisch wird 1 h auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 20 ml Wasser, das überschüssiges Natriumhydroxyd enthält, gelöst. Die Lösung wird abgekühlt, und die rot-orange Kristalle des Natriumsalzes des 2- (3'- Nitro-4'-methylphenyl)-4-nitroimidazols werden abfiltriert. Durch Ansäuern einer warmen wässerigen Lösung dieses Salzes erhält man einen gelben Niederschlag, den man aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene kristalline 2- (3'-Nitro-4'-methylphenyl)-4-nitroimidazol schmilzt bei 207-209 C.
Beispiel 31 : l-Methyl-2- (3'-nitro-4'-methylphenyl)-5-nitroimidazol.
1, 15g 2- (3'-Nitro-4'-methylphenyl)-4-nitroimidazol werden mit 498 mg Dimethylsulfat 35 min bei 140 C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch durch Schütteln mit einem Gemisch von Chloroform und überschüssigem verdünntem Natriumhydroxyd gelöst. Die Chloroformphase wird dann zur Trockne eingedampft. Der rohe kristalline Rückstand wird durch eine Säule von 5, 0 g basischem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Methylenchlorid-Äther (3 : 7, Vol./Vol.) als Elutionsmittel filtriert. Der nach Eindampfen des Eluats erhaltene Rückstand wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Man erhält so l-Methyl-2- (3'-nitro-4'-methylphenyl)-5-nitroimidazol vom F. = 95-97 C.
Beispiel 32 : 1-Methyl-2- (4'-hydroxyphenyl)-5-nitroimidazol.
5, 00 g l-Methyl-2- (4'-aminophenyl)-5-nitroimidazol in 50 ml 10% iger Schwefelsäure werden mit 1, 725 g Natriumnitrit in einer minimalen Menge Wasser unter Kühlen in einem Eisbad gelöst. Die Lösung wird dann auf einem Dampfbad l h erwärmt, abgekühlt und vorsichtig mit 2, 5n-Natriumhydroxyd neutralisiert. Das erhaltene ausgefallene l-Methyl-2- (4'-hydroxyphenyl)-5-nitroimidazol wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet ; F. = 221-224 C.
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Nach Stehen über Nacht in der Kälte werden einige Tropfen Essigsäure zugegeben, um überschüssiges Diazomethan zu zerstören. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand gibt man Wasser und ausreichend O. ln-Natriumhydroxyd zu, um das Gemisch basisch zu machen. Der unlösliche Niederschlag von l-Methyl-2- (4'-methoxyphenyl)-5-nitroimidazol wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach Filtrieren durch mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (l : l) als Elutionsmittel und Umkristallisieren aus Äther zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 109 bis 1100 C.
Beispiel 34 : 2- (2'-Acetylaminophenyl)-4-nitroimidazol.
200 mg 2- (2'-Nitrophenyl)-4-nitroimidazol werden in l ml Ammoniumhydroxyd und 2 ml Äthanol gelöst. Schwefelwasserstoff wird in die Lösung unter Rühren etwa 3 h lang eingeleitet. Jede Stunde wird 1 m1 Ammoniumhydroxyd zugegeben. Nach 3 h wird die Lösung auf einem siedendem Wasserbad auf 85 C erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Inhalt des Kolbens wird mit einem Stickstoffstrom gewaschen. Dann werden 20 ml eines Gemisches von Essigsäureanhydrid und Essigsäure zugegeben, und die Mischung wird auf einem Dampfkonus 45 min erhitzt. Nach dem Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf einem Dampfbad im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Die zurückbleibenden Salzewerden inNatriumhydroxyd- lösung gelöst, und das erhaltene Gemisch wird filtriert. Die basische Lösung wird dreimal mit je 100 m1 Chloroform extrahiert. Die wässerige alkalische Lösung wird dann mit Eisessig angesäuert und fünfmal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden dreimal mit Wasser zurückgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt ist rohes 2- (2'-Acetylaminophenyl)-4-nitroimi- dazol. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Äther erhält man reines Produkt vom F. = 284-285 C.
Beispiel 35 : l-Methyl-2- (2'-acetylaminophenyl)-5-nitroimidazol.
2 g 2- (2'-Acetylaminophenyl)-4-nitroimidazol werden mit 0, 81 ml Dimethylsulfat bei 150 C behandelt.
Nach Abkühlen gibt man zu dem Reaktionsgemisch verdünntes wässeriges Natriumhydroxyd und Chloroform zu. Die Chloroformphase wird dann zur Trockne eingedampft. Man erhält so l-Methyl-2- (2'-acetyl- aminophenyl)-5-nitroimidazol, dessen Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther 233-235 C beträgt.
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die Lösung wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt und im Vakuum auf etwa 10 ml eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml kaltem Wasser verdünnt und die erhaltene Suspension dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das Chloroform im Vakuum verdampft und der kristalline Rückstand aus Chloroform umkristallisiert.
Nach einer zweiten Umkristallisation aus Chloroform erhält man I-Methyl-2- (4'-fluorphenyl) -4-nitroim. idazol vom F. = 187-188 C.
Beispiel 37 : l-Methyl-2- (3'-nitrophenyl)-5-nitroimidazol.
Eine Probe von 3, 0 g (14, 08 mMol) l-Methyl-2-phenyl-5-nitroimidazol wird auf einmal zu einer kalten, aus 10 m1 konzentrierter Schwefelsäure und 0, 66 ml konzentrierter Salpetersäure bestehenden Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf einem siedenden Wasserbad etwa 30 min erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und auf 250 ml zerstossenes Eis gegossen. Die erhaltene saure Lösung wird dann mit 11, 6n-NaOH alkalisch gemacht. Das erhaltene l-Methyl-2- (3'-nitrophenyl)-5-nitroimidazol wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äther-Aceton erhält man l-Methvl-2- (3'-nitrophenyl)-5-nitroimidazol vom F. = 125 bis 126 C.
Beispiel 38 : l-Methyl-2- (3'-sulfonamidophenyl)-5-nitroimidazol.
Eine Probe von 3, 0 g (10, 6 mMol) l-Methyl-2-phenyl-5-nitroimidazol wird in kleinen Anteilen zu 25 ml Chlorsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wird dann auf einem Dampfkonus 70 h erhitzt. Die über- schüssige Chlorsulfonsäure wird durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Öl, das mit Chlorsulfonsäure verunreinigt ist, wird tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Ammoniumhydroxyd und Eis unter Rühren zugegeben. Die erhaltene Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das kristalline Material wird aus Aceton-Äther umkristallisiert. Man erhält so l-Methyl-2- (3'-sulfonarnidophenyl)-5-nitroimidazol vom F. = 205-206 C.
Beispiel 39 : 1-Methyl-2- (4'-nitrophenyl)-5-nitroinüdazol.
Zu einer Lösung von 115 cm3 rauchender Salpetersäure und 720 cm3 rauchender Schwefelsäure werden 150 mg 2-Phenylimidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, gerührt und dann auf einem Dampfbad t h erhitzt und auf Eis gegossen. Das erhaltene feste Produkt, 2- (4'-Nitrophenyl)-4-nitroimi-
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dazol, wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert ; F. = 290 bis 291 C.
56 g 2-(4'-Nitrophenyl)-5-nitroimidazol werden 1 h mit 33, 6 cm3 Dimethylsulfat auf 120--130 C erhitzt. Das erhaltene dunkle glasartige Material wird heiss mit einem Wasser-Ammoniumhydroxyd-Gemisch gerührt bzw. geschüttelt, dann abgekühlt und mit Chloroform extrahiert, wobei ein dunkles halbfestes Produkt erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Aceton-Wasser wird l-Methyl-2- (4'-nitrophenyl)-5nitroimidazol vom F. = 135--136 C erhalten.
Beispiel 40 : 1-Methyl-2- (4'-carboxamidophenyl)-5-nitroimidazol.
2, 2 g 1-Methyl-2-(4'-carboxyphenyl)-5-nitroimidazol werden langsam zu 25 ml Thionylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird h unter Rückfluss erhitzt. Das Thionylchlorid wird im Vakuum verdampft, und der Kolben wird mit Benzol gespült. Der Kolben mit dem kristallinen Material wird in einem Trockeneisbad gekühlt, und 100 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, auf 40 C erwärmt und 30 min bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 1, 2-Dimethoxyäthan unter Rückfluss gelöst, und das Gemisch wird zur Entfernung von Ammoniumchlorid filtriert. Das Lösungsmittel wird verdampft und die Lösung zur Kristallisation stehen gelassen.
Nach Umkrisiallisation aus Isopropanol erhält man praktisch reines 1-Methyl-2-(4'-carboxamidophenyl)-5-nitroimidazol vom F. = 232-235 C.
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einer Mischung von etwa 50 ml Chloroform und 50 ml 4n-Ammoniumhydroxyd gelöst. Man extrahiert die Chloroformphase zweimal mit 2n-Ammoniumhydroxyd und trocknet über Natriumsulfat. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man einen schwarzen Sirup, der durch 30 g basisches Aluminiumexyd in 1,2-Dichlormethan/Äther filtriert wird. Die sehr blassgelbe Bande, die ziemlich rasch durch die Säule kommt, wird gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wird, das nach Beimpfen kristallisiert.
Das Rohprodukt wird aus Äther-Hexan umkristallisiert, wobei blassbraune Kristalle von 1-(2'-Äthoxyäthyl) 2-(4'-fluorphenyl)-5-nitroimidazol erhalten werden.
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erhitzt. Das Gemisch wird mit 1, 5 ml Wasser verdünnt und eine weitere Stunde erhitzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, mit 1 m1 Wasser verdünnt und tropfenweise mit 0,7 ml 11,7n-Natriumhydroxyd unter Kühlung in einem Eisbad behandelt. Der gebildete kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Dieses Material wird aus Benzol und dann unter Behandlung mit Aktivkohle aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält so 1- (2'-Hydroxyäthyl) -2- (4'- fluorphenyl)-5-nitroimidazol vom F. = 165-1670 C.
Der Tosylatester wird hergestellt, indem 36,0 g (0,40 Mol) ss-Äthoxyäthanol zu einer Lösung von 76, 2 g (0, 40 Mol) Tosylchlorid in 150 ml Pyridin zugegeben werden. Das Gemisch wird zeitweilig in einem Eisbad gekühlt, um die Temperatur unterhalb 30 C zu halten. Nach etwa 2 h bei Zimmertemperatur wird das Gemisch in überschüssige verdünnte In-Salzsäure gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther im Vakuum entfernt, wobei das Produkt zurückbleibt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Verwendet man Di-(äthoxyäthyl)-sulfat oder Methoxydiazo- äthan an Stelle des Ätboxyätllyltosylats bei der obigen Arbeitsweise, so erhält man ebenfalls 1-(2'-Hydroxy- äthyl)-2- (4'-fluorphenyl)-5-nitroimidazol.
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Ein Gemisch von 2, 74 g (10 mMol) 1-Methyl-2-(4'-äthoxyiminocarbonylphenyl)-5-nitroimidazol und 0, 54 g (lO mMol) Ammoniumchlorid in 25 ml Methanol wird 6 hunter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Alkohol kristallisiert.
Man erhält so praktisch reines 1-Methyl-2-(4'-amidinophenyl)-5-nitroimidazol-hydrochlorid.
Beispiel 43 : 2- (4'-Hydroxymethylphenyl)-4-nitroimidazol.
1, 5 g 2-(4'-Hydroxymethylphenyl)-imidazol werden zu einer Lösung von 0, 6 ml konzentrierter Salpetersäure in 5, 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad etwa 10 min erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zu 25 ml 4n-Schwefelsäure zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, und Natriumbicarbonat wird zugegeben, bis ein pH-Wert von 3 erreicht ist. Man erhält so 2-(4'-Hydroxymethylphenyl)-4-nitroimidazol.