AT272338B

AT272338B - Verfahren zur Herstellung von neuen Nitroimidazolderivaten

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Publication number: AT272338B
Application number: AT1171666A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1965-02-04
Filing date: 1965-03-15
Publication date: 1969-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Nitroimidazolderivaten
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In dieser Formel bedeutet R einen niedrig-Alkylrest, vorzegsweise Methyl, oder einen Oxyalkylrest -(CH2)nOY, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis einschliesslich 4 und Y ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellen. Falls Y ein Acylrest ist, so ist dieser vorzugsweise ein niedrigAlkanoyl-, Benzoyl-oder p-Toluolsulfonylrest. Ri in der allgemeinen Formel I bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkyl- oder Arylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Phenyl. In den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Ri ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest.

Q bedeutet in der allgemeinen Formel I-OR2,
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ein Wasserstoffatom,mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
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in der R, R Rg und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
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ppe-NRsR4Benzoylreste und Heteroaroylreste, wie beispielsweise Furoyl, Thenoyl, Pyrazinoyl, Thiazolcarbonyl, Imidazolcarbonyl u. dgl.
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carbazone sind im allgemeinen in dem Reaktionsmedium recht unlöslich und werden EO leicht in praktisch reiner Form gewonnen.

In einer so erhaltenen Verbindung (I) mit Re = H kann Rg durch Acylierung
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(2-Hydroxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimidazolsemicarbazon, 1-Methyl-2-methylen)-carbazat.

Die erfindungsgemässe erhältlichen neuen l-R-2-Formyl-5-nitroimidazole und 1-R-2-niedrig-Alkanoyl- und -2-benzoyl-5-nitroimidazole, für welche R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Form ihrer hier beschriebenen Derivate sind bei der Kontrolle von Erkrankungen bei Menschen und Tieren wertvoll. Sie sind gegen die Protozoenerkrankung Trichomoniasis, Enterohepatitis und Amöbiasis und auch gegen die PPLO-Organismen und gewisse Bakterien wirksam. Es ist natürlich ersichtlich, dass die er- findungsgemäss erhältlichen Verbindungen in ihrem Wirksamkeitsgrad gegen die verschiedenen Erkrankungen verschieden sind.

Enterohepatitis, die auch als Histomoniasis und Truthahnschwarzkopf (turkey blackhead) bekannt ist, wird durch den Protozoenparasiten Histomonas meleagridis verursacht, und das Auftreten dieser Erkrankung ist ein ernstes Problem in der truthahnzüchtenden Industrie. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bei der Verhütung und Behandlung von Enterohepatitis wirksam und sie werden bei der Verwendung für diesen Zweck Truthühnern bzw. Truthähnen, die für die Erkrankung gefährdet sind, mit einem Bestandteil von deren Nahrung, d. h. dem Futter oder dem Trinkwasser der Vögel, verabreicht. Die optimale Dosierung schwankt je nach der verwendeten besonderen Verbindung, der Schwere der Infektion und dem Alter der zu behandelnden Vögel.

Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird eine gute Kontrolle der Infektion durch Zugabe der Wirksubstanz zu dem Futter in Gehalten von etwa 0, 0075 bis etwa 0, 075 Gew.-% erzielt. Es können etwas höhere Gehalte verwendet werden, wenn die Wirksubstanz über das Trinkwasser verabreicht wird, d. h. bis zu etwa
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2 Gew.-%carbazone und 3-[(1-Methyl-5-nitro-2-imidazolylmethylen)-amino]-2-oxazolidinon.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Imidazole sind auch gegen Trichomoniasis, eine durch Species des Genus Trichomonas verursachte Protozoenerkrankung, wirksam. Eine besonders störende Form von Trichomoniasis, gegen die die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirksam sind, wird durch Infektion der Vagina mit T. vaginalis verursacht, und ist als T. vaginalis vaginitis bekannt. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können oral oder örtlich als Mittel gegen Trichomoniasis verwendet werden. Zur oralen Verabreichung werden sie normalerweise in einer pharmazeutischen Einheitsdosis, wie beispielsweise in Form einer Tablette oder Kapsel, zubereitet.

Solche Dosierungseinheitsformen, die etwa 50 bis etwa 500 mg gegen Trichomoniasis wirksamen Bestandteil enthalten, sind recht zufriedenstellend und werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen auf dem pharmazeutischen Gebiet hergestellt. Diese Dosierungseinheitsformen enthalten die normalen Verdünnungsmittel, Excipientien, Gleitmittel und Streckmittel, die üblicherweise bei der Zubereitung solcher Formen verwendet werden.

Bei Verwendung als orale Mittel gegen Trichomoniasis ist es im allgemeinen bevorzugt, diese Imidazole in täglichen Dosen von etwa 50 bis 750 mg zu verabreichen.

Alternativ können die Wirksubstanzen in flüssigen Trägem, die für orale Verabreichung bestimmt sind, suspendiert oder gelöst werden. Das Endpräparat kann in Form einer Lösung, Emulsion, Suspension, eines Sirups od. dgl. vorliegen und für den Endgebrauch nach bekannten Methoden mit üblichen Excipientien, Verdünnungsmitteln, Netzmitteln oder andern Zusätzen geeignet zubereitet sein. Für örtliche Anwendung werden normalerweise topische Gelees, Cremes, Salben oder Suppositorien verwendet.
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und-4'-Methyl-thiosemi-methylen)-amino]-2-oxazolidinon und 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol-N-acetylhydrazon.

Die hier beschriebenen 5-Nitroimidazole besitzen auch Wirksamkeit gegen Bakterien und insbesondere gegen Species von Salmonella und Streptokokken und sind ausserdem gegen die sogenannten PPLO (pleuro-pneumonia-ähnliche Organismen) wirksam.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 : 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazoloxim.

100 mg (0, 645 mMo1) 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol und 50 mg (0, 72 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid werden zusammen auf einem Dampfbad 3 min in 1, 5 m1 Äthanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, erhitzt. Etwa 0, 3 ml Wasser werden zu dem überschüssigen Hydroxylamin-hydrochlorid in Lösung zugegeben. Es bilden sich Kristalle, und die Suspension wird abgekühlt und filtriert. Das feste Produkt wird mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 94 mg 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimi- dazoloxim. Das Produkt wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei reines Produkt vom F = 255 bis 2600 C (Zers. ) erhalten wird.

Beispiel 2 : 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazolmethoxim.

0, 645 mMol 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol werden in 0, 7 ml warmem Äthanol gelöst, und 0,71 Mol Methoxyamin-hydrochlorid in 0, 2 ml Wasser werden zu dieser Lösung unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird gründlich gerührt und dann 10 min stehen gelassen. Anschliessend wird es auf Zimmertemperatur abgekühlt, und das unlösliche 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazolmethoxim wird abfiltriert. Es wird aus Aceton-Wasser umkristallisiert, wobei man praktisch reines Material in Form von blassgelben Kristallen vom F = 98 bis 100 C erhält.

Beispiel 3 :
A. 1, 54 g 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol werden in 8 ml heissem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird gerührt, während eine Lösung von 1, 6 g 1-Amino-4- (2-hydroxyäthyl) -piperazin in einem minimalen Volumen 50%igem wässerigem Äthanol zugegeben wird. 0, 5 m12, 5n-Salzsäure werden dann zugegeben, und die Lösung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird schliesslich in einem Eisbad abgekühlt. l-Methyl-2-ibrmyl-5-nitroimidazol-l-amino-4- (ss-hydroxyäthyl)-piperazin- hydrazon kristallisiert aus. Es wird abfiltriert, mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 2, 26g 1-Methyl-2-formyl-5-nitreimidazol-1-amino-4-(ss-hydroxyäthyl)piperazinhydrazon vom F = 153 bis 155 C.

B. Wiederholt man die Arbeitsweise von Teil A unter Verwendung von 0, 81 g N-Acetylhydrazin an Stelle des Piperazins, so erhält man 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol-N-acetylhydrazon vom F = 220 bis 221 C.

C. Führt man die Arbeitsweise von Teil A mit 1, 12 g N-Amino-morpholin an Stelle des substituierten Piperazins und in Methylendichloridlösungsmittel an Stelle von Äthanol durch, so erhält man das Hydrazon von 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol und N-Aminomorpholin ; F= 163 bis 165 C.

Beispiel 4 : 1-Methyl-2- (3-hydroxy-l-piperidyliminomethyl)-5-nitroimidazol
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Zu einem heissen Gemisch von 310 mg (2 mMol) 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol und 250 mg (2, 16 mMol) l-Amino-3-hydroxypiperidin in 4 ml Äthanol wird eine katalytische Menge (etwa 1 Tropfen) 2, 5n-Salzsäure zugegeben, und die Lösung wird zwei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Während dieser Zeit bildet sich ein kristalliner oranger Niederschlag. Er wird abfiltriert, mit etwa 2 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 301 mg 1-Methy-2-(3-hydroxy-1-piperidyliminomethyl)- 5-nitroimidazol vom F = 130 bis 135 C. Es tritt eine zweite kristalline Form beim Schmelzpunkt auf, die bei etwa 150 C (Zers. ) schmilzt.

Beispiel5 :1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazolphenylhydrazon.

775 mg 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol werden zu 10 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch wird erwärmt, um Lösung zu erzielen. 750 mg (0, 7 ml) Phenylhydrazin und 4 Tropfen Eisessig werden zu der Alkobollösung zugesetzt. Das Gemisch wird 2-3 min stehen gelassen, während welcher Zeit das Phenylhydrazon auskristallisiert. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das feste Produkt abfiltriert

und mit kaltem Äthanol gewaschen. Es wird aus etwa 150 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält so l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazolphenylhydrazon vom F= 225 C.

Beispiel 6 :
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zugegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur 30 min stehen gelassen, während welcher Zeit Stickstoff langsam durch die Lösung geleitet wird. Das Gemisch wird dann zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert und zu dem Hydrazinoacetamid enthaltenden Filtrat wird eine warme Lösung von 700 mg I-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol in 10ml Äthanol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von etwa 2 ml Eisessig auf PH 5 eingestellt. Die Lösung wird dann abgekühlt und es wird gekratzt, um ein festes kristallines Produkt zu erzeugen. Dieses Produkt wird abfiltriert, mit Äthanol-Wasser (l : l) gewaschen und getrocknet.

Man erhält so 2- (I-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl- methylen)-hydrazinoacetamid der Formel
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vom F = 193 bis 1980 C. Durch weitere Umkristallisation aus etwa 45 ml Nitromethan erhöht sich der Schmelzpunkt auf 215 C.
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ist, werden zu 2 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 15 min unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Beim Kratzen der Lösung kristallisiert 2-[1-Acetyl-2-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolylmethylen)-hydrazino]-acetamid der folgenden Formel aus :
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Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 90 min stehen gelassen, und das feste Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet ; F=222-224 C.

Nach Umkristallisieren aus 4ml
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C auf.159 mg (1,025 mMol) 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol werden in 4 ml heissem Äthanol gelöst Diese Lösung wird zu 113 mg (1,11 mMol) 3-Amino-2-oxazolidinon in 1 ml heissem Äthanol zugegeben. 3 Tropfen 2, 5n-Salzsäure werden zugesetzt. Es bildet sich sofort ein kristalliner Niederschlag. Die Festsubstanz wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 190 mg 3- [ (l-Methyl-5nitro-2-imidazolylmethylen)-amino]-2-oxazolidinon. Das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei praktisch reines Produkt vom F= 247 bis 252 C (Zers. ) erhalten wird.

Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 0, 168g 1-Methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol in einer minimalen Menge heissem Methanol wird unter Rühren eine Lösung von 0, 11 g 3-Amino-2-oxazolidinon in einer minimalen Menge heissem Methanol und l ml 2, 5n-Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
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(Methyl-5-kristallisiert aus und wird abfiltriert. Es wird aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert, wobei man Produkte vom F = 183 bis 185'C erhält.

Beispiel 9 : 3- [ ('l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyImethylen)-amino]-2-imidazolidinon.
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Zu. einem kalten Gemisch von 86 mg 2-Imidazolidon in 3 ml2n-SchwefeIsäure werden langsam unter Rühren 69 mg Natriumnitrit in einer minimalen Menge Wasser zugegeben. Das Gemisch wird etwa 30 min in einem Eisbad gerührt. Dann werden 140 mg Zinkstaub in Anteilen innerhalb von etwa 10 min zugegeben. Nach beendeter Zugabe des Zinks wird die Reaktionsmasse 10 min in einem Eisbad und 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das nichtumgesetzte Zink wird durch Filtrieren entfernt und zu dem 3-Amino-2-imidazoIidinon enthaltenden Filtrat werden 140 mg I-Methyl-2-formyl-5-nitro- imidazol und 3 ml warmes Äthanol zugegeben. Es bildet sich ein gelber Niederschlag. Das Gemisch wird abgekühlt und die Festsubstanz wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet.

Man erhält so 3-[ (I-Methyl-5-nitro-2-imidazolyJmethylen) -amino]-2-imidazoIidinon vom F = 3030 C (Zers.).

Beispiel 10 : 3- [ (l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyhnethylen)-amino]-2, 5-imidazolidindion.
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150 mg Äthylhydrazinoacetat-hydrochlorid und 100 mg Kaliumcyanat werden zu 1 ml Wasser zugegeben und die Lösung wird etwa 10 min bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dieser Zeitspanne werden 2 ml 6n-Salzsäure zugegeben und die Lösung wird auf einem Dampfbad 30 min erhitzt.

Dann wird sie auf etwa Zimmertemperatur abgekühlt.
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5-imidazolidindion3- [ (l-Methyl-5-nitro-2-imidazoly. ! methylen)-amino]-2, 5-imidazolidindion zu kristallisieren. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet ; F = 250-254'C (Zers.).

Beis pie ! 11 : I-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazolsemicarbazon.

78 mg (0, 50 mMol) I-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol werden in etwa 1, 5 ml heissem Äthanol gelöst und die Lösung wird mit 0, 7 ml heissem Äthanol-Wasser (l : l) mit einem Gehalt von 58 mg (0,53 Mol) Semicarbazid-hydrochlorid behandelt. Es bildet sich fast sofort ein kristalliner gelber Niederschlag. Nach 20 min wird die Festsubstanz abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 107 mg 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazolsemicarbazon vom F = 250 bis 255 C (Zers. ).

Beispiel 12 :
A. 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol-4'-methylthiosemicarbazon.

Zu einer Lösung von 1g 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol in etwa 45 ml Äthanol werden 0, 7 g 4-Methylthiosemicarbazid, gelöst in einer minimalen Menge Äthanol, zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird fast zum Rückfluss erwärmt und etwa 5 Tropfen 2, 5n-Salzsäure werden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 5 min gerührt und dann abkühlen gelassen, während welcher Zeit l-Methyl-2- formyl-5-nitroimidazol-4'-methylthiosemicarbazon auskristallisiert. Das Gemisch wird in einem Eis-
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in einer minimalen Menge heissem Methanol zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann in einem Eisbad gekühlt. l-Methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol- semicarbazon kristallisiert aus.

Das Produkt wird abnltrisrt, mit 10 ml Wasser gewaschen und aus Di- methylformamid-Äthano1 umkristallisiert. Man erhält so 0, 187 g I-Methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol- semicarbazon vom F = 253 bis 2540 C.

Die im Rahmen der vorstehenden Beispiele als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Methyl-2-formy1- bzw. -2-acetyl-5-nitroimidazole können wie folgt erhalten werden :
A. a) 5 g (0, 035 Mol) 1, 2-Dimethyl-5-nitroimidazol und 18 m1 (0, 18 Mol) Benzaldehyd werden zu einem Gemisch von 90 ml absolutem Äthanol und 6 g (0, 054 Mol) Kalium-tert.-butylat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird in einem Wasserbad 20 min bei 70-75 C erhitzt. Dann wird es in einem Eisbad abgekühlt und der feste Niederschlag von l-Methyl-2- (ss-phenylvinyl)-5-nitroimidazol wird durch Filtrieren entfernt. Die Festsubstanz wird zuerst mit Äthanol und dann mit Wasser gewaschen.

Das zurückbleibende kristalline Produkt ist l-Methyl-2- (ss-phenylvinyl)-5-nitroimidazol vom F = 198 bis 199 C nach Trocknen an der Luft. b) 40 g I-Methyl-2- (ss-phenylvinyl) -5-nitroimidazo1 und 80 g Natriumperjodat werden zu einem Gemisch von 800 ml 1, 2-Dimethoxyäthan und 200 ml Wasser bei Zimmertemperatur zugegeben. 1 g Osmiumtetroxyd wird dann zugegeben und das Gemisch wird 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das blassgelbs Reaktionsgemisch, das einen dicken, weissen Niederschlag enthält, wird in 61 Wasser gegossen und das ganze Gemisch wird dreimal mit je 1300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextr9kte werden vereinigt, über Natriums ulfät getrocknet und im Vakuum zur Trockne zu einem braunen Öl eingeengt.

Dieses Öl kristallisiert beim Abkühlen. Der erhaltene kristalline Rückstand wird viermal mit je 200 ml heissem Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 350 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd, in Äther-Hexan (1 : 1) zubereitet, chromatographiert. Die Säule wird mit Äther-Hexan (l : l) eluiert, um eine farblose Fraktion zu entfernen, die 8, 2 g eines Öls mit dem Geruch von Benzaldehyd enthält.

Die Säule wird dann mit etwa 1, 51 Äther eluiert und diese Lösung wird auf ein Volumen von etwa 350 ml eingeengt. Man lässt bei Zimmertemperatur etwa 12 h stehen, während welcher Zeit etwa 4, 1 g 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol auskristallisieren. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet ; F = 95-98 C.

B. 100 g (0, 64 Mol) l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in 3500 ml Benzol bei 70 C gelöst. Dann werden innerhalb von 20 min 460 g Bleitetraacetat (zuvor mit Eisessig gewaschen und im Dunkeln an der Luft getrocknet) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei 78 C gerührt, während welcher Zeit weisses kristallines Bleidiacetat aus der Lösung ausfällt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und das Bleidiacetat wird dann durch Filtrieren entfernt und zweimal mit je 100 ml Benzol gewaschen. Das Benzolfiltrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und dann zweimal mit je 11 wässeriger gesättigter Kaliumcarbonatlösung und dann mit 1500 ml Wasser extrahiert. Die wässerigen Extrakte werden vereinigt und dreimal mit je 2500 ml Chloroform extrahiert.

Die Chloroformextrakte werden einzeln mit 500 ml Wasser zurückgewaschen, dann mit der Benzollösung vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10% iger Schwefelsäure gelöst und auf einem Dampfkonus 35 min bei 75-90 C erwärmt.

Die saure Lösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Diese wässerige Lösung wird dann viermal mit je 2500 ml Chloroform extrahiert und jeder Extrakt wird seinerseits mit 500 ml Wasser zurückgewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird in einer minimalen Menge Chloroform gelöst und über etwa 250 g Silicagel filtriert. Das Silicagel wird mit 7500 ml Methylendichlorid eluiert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand von praktisch reinem 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazo1 erhalten wird. Duich Umkristallisieren des Produktes aus 500ml siedendem Hexan erhält man 79 g 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol vom F = 90 bis 94 C.

C. 157 mg (I mMol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und 348 mg aktiviertes Mangandioxyd werden zusammen 2 h in 5 ml Benzol unter Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Zentrifugieren entfernt und dreimal mit 5 ml siedendem Benzol gewaschen. Die überstehende Benzolphase und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, in Äther gelöst und durch 1, 0 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd filtriert. Das Athereluat wird im Vakuum eingedampft. Man erhält so 41 mg kristallsiertes 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol.

D. l g (6, 45 mMol) l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol wird in 50 m1 Äther gelöst und die Lösung wird auf 0 0 C abgekühlt. Zu dieser kalten Lösung werden tropfenweise unter Rühren 410 mg (9,6 Mol) Diazomethan in 30 ml Äther zugegeben. Die Zugabe des Diazomethan erfordert etwa 15 min. Nach dieser Zeitspanne wird das Gemisch 90 min gerührt und dann filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Äther gelöst und die Lösung durch 8 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird gesammelt und das Lösungsmittel durch Einengen im Vakuum entfernt.

Der Rückstand von so erhaltenem 1-Methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol wird aus Hexan umkristallisiert, wobei man praktisch reines Material vom F = 105 bis 1070 Cerhält.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 gebenenfalls durch z. B. Hydroxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-oder Oxoreste substituierten heterocyclischen Ring aus der Klasse Oxazolidin, Imidazolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiamorpholin darstellen, Rg für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest steht, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und Z eine Alkoxy-, Amino-, nieder-Alkylamino-oder Arylaminogruppe symbolisiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.6 mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel EMI8.7 umsetzt, worin R, Ri und Q die oben angegebene Bedeutung haben, worauf man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit Rs = H zu einer solchen mit Rg = Acyl acyliert.

2. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazolmethoxim, EMI8.8 allgemeinen Formel (III) eine solche einsetzt, in der Q einen Oxazolidinon- oder Imidazolidinonrest bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-[ (I-Methyl-5-nitro-2-imidazolylmethylen) - amino]-2-oxazolidinon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminoverbindung der allgemeinen Formel (III) 3-Amino-2-oxazolidinon und als Verbindung der allgemeinen Formel (II) l-Methyl-2- formyl-5-nitroimidazol einsetzt. EMI8.9 sieren.

6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von I-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol-4'-methyl- thiosemicarbazon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminoverbindung der allgemeinen Formel (III) 4-Methylthiosemicarbazid einsetzt.