DE2544702C3

DE2544702C3 - Nitroimidazolylvinylthiadiazole

Info

Publication number: DE2544702C3
Application number: DE2544702A
Authority: DE
Inventors: Toni Dipl.-Chem. Dr. 6701 Meckenheim Dockner; Helmut Dipl.-Chem. Dr. Fleig; Helmut Dipl.-Ing. Dr. Hagen; Friedrich-Wilhelm Dr. 2082 Moorrege Kohlmann
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1975-10-07
Filing date: 1975-10-07
Publication date: 1980-09-11
Also published as: ZA765981B; SE420607B; SE7611036L; CS201541B2; DE2544702B2; BE847030A; DE2544702A1; IN143954B

Description

in der R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder eine Pyridylgruppe bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-substituiertes 1,3,4-Thiadiazol der allgemeinen Formel II

N-

R³

N
Il R²

CH,

(ID

in der R² und R³ die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem 5-Nitroimidazol-2-carboxaldehyd der allgemeinen Formel III

rr N

O₂N

N ί

CHO

(III)

Es ist bekannt, daß Nitroheterocyclen, wie Nitrofurane, Nitrothiazole oder Nitroimidazole, als Mittel gegen Bakterien, Pilze und Protozoen wirksam sind. Die minimalen Hemmkonzentrationen bekannter Präparate, beispielsweise Metronidazol oder Tinidazol, liegen in der Größenordnung zwischen 0,1 und 2μg/mL Ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit befriedigt jedoch nicht immer. Es besteht daher der Wunsch, neue Substanzen mit erhöhter Wirksamkeit zu synthetisieren.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I

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20 in der R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten,

wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Für den Rest R¹ kommen beispielsweise im einzelnen

in Betracht: Methyl, Äthyl, Isopropyl.
So'-» Für den Rext R³ kommen als Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen beispielsweise in Betracht: Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, sek.-Butyl, iso-Butyl, Amyl,

n-Hexyl.

Für die genannten Reste sind als bevorzugt zu J5 nennen: für R¹ Methyl und Äthyl, für R² Wasserstoff und für R³ Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen und Phenyl sowie der Pyridinrest, der in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft

sein kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können her-4n gestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise 2-substituierte 1,3,4-Thiadiazole mit der allgemeinen Formel II

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oder dessen Acetal oder Acylal, in der R¹ die oben genannten Bedeutungen hat, bei höheren Temperaturen gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensationskatalysators und gegebenenfalls eines Lösungsmittels umsetzt.

3. Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln und üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen.

N-

R¹

-N
Il R²

CH,

in der R² und R³ die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem 5-Nitro-imidazol-2-carboxaldehyd der allgemeinen Formel III

faO O₂N N CHO

R¹

(III)

Gegenstand der Erfindung sind Nitroimidazolylvinylthiadiazole, ihre Herstellung und dies:: enthaltende Zubereitungen zur Verwendung als Chem «therapeutica zur Behandlung von Infektionen.

in der R¹ die oben genannte Bedeutung hat, bei erhöhten Temperaturen und ggf. in Gegenwart eines sauren Kondensationskatalysators und gegebenenfalls eines

Lösungsmittels umsetzt. Die Aldehyde der allgemeinen Formel III können auch als Acetale oder Acylale verwendet werden, wobei insbesondere die durch Umsetzung mit Methanol und Äthanol entstehenden Acetale und das durch Umsetzung mit Essigsäure entstehende Acylal zu nennen sind.

Die Reaktion kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden:

O₂N

N
R¹

CHO

-H₂O

CH = CH-

-N

-R³

N
R¹

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Thiadiazole der allgemeinen Formel II sind zum Teil bekannte Verbindungen oder sie können ohne weiteres beispielsweise nach dem R. Stolle, Ben dtsch. ehem. GeS₂₀ 32, 797 1899) beschriebenen Verfahren erhalten werden. Hierbei setzt man N.N'-Diacylhydrazine mit P2S5 in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Xylol, bei erhöhter Temperatur um.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemä-₂₅ Ben Verbindungen kann in zweckmäßiger Weise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder deren Acetal oder Acylal bei Temperaturen zwischen 50 und 220° C zweckmäßig in Gegenwart eines sauren Kondensationskatalysators und ggf. ion Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.

Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei Verwendung eines Lösungsmittels zwischen 90 und 150° C, bei Abwesenheit eines Lösungsmittels bei 150 bis 200° C.

Als Katalysatoren kommen die an sich für Aldehydkondensationen bekannten sauren Kondensationskatalysatoren in Betracht, die in Mengen von 0,005 bis 1 Mol, bevorzugt 0,05 bis 0,2 Mol Katalysator pro Mol Ausgangsstoff II zum Einsatz kommen. Saure Kondensationskatalysatoren sind beispielsweise Polyphosphorsäure, Borfluorid oder Zinkchlorid. Der bevorzugte Katalysator ist das Zinkchlorid.

Die Ausgangsstoffe werden im allgemeinen im stöchiometrischen Verhältnis eingesetzt, es kann aber auch eine der Verbindungen im Überschuß verwendet werden. Die Reaktion findet im allgemeinen bei Normaldruck statt, Über- oder Unterdruck kann jedoch in speziellen Fällen von Vorteil sein. Die Umsetzung kann mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel haben sich vor allem niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, deren Anhydride und Gemische aus einer niederen Carbonsäure und dem jeweiligen Anhydrid, bewährt

Im allgemeinen ist die Reaktion innerhalb weniger Stunden beendet. Die Aufarbeitung bereitet keine Schwierigkeiten; sie kann beispielsweise durch Versetzen des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel, insbesondere Wasser odei Aceton, Ausfällen des Reaktionsproduktes, Absaugen, Waschen mit Wasser und Alkohol und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen, wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, eine gute Wirksamkeit gegen Mikroorganismen, insbesondere gegen Trichomonaden, auf.

Sie können auch recht gut antibakteriell wirken in Grenzkonzentrationen von <10~⁵, beispielsweise die Verbindungen des Ausführungsbeispiels 6 und 7.

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Tabelle 1	vaginalis )	(MHK) gegen
	MHK
Minimale Hemmkonzentration		Relative Wirksamkeit
Trichomonas	[lig/mlj	Metronidazol = 1,0
Substanz	0,02
	0,01	5,0
	0,01	10,0
Beispiel 1	<0,01	10,0
Beispiel 2	<0,01	>10,0
Beispie! 3	<0,01	>10,0
Beispiel 7	0,1	>10,0
Beispiel 4	0,1	1,0
Beispiel S		1,0
Metronidazol
Tinidazol

') Die Versuche wurden im Röhrchen-Reihenverdünnungstest in vitro durchgerührt nach P. Klein, Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumpraxis, Springer-Verlag Berlin - Göttingen - Heidelberg 1957.

Es war überraschend, daß durch die Einführung eines

über eine Äthylenbrücke gebundenen Thiadiazolrestes

₍₅die Wirksamkeit bekannter Handelsprodukte, z.B.

Metronidazol und Tinidazol, maximal um mehr als das 1Ofache übertroffen werden konnte.

Bezüglich ihrer Wirksamkeit seien insbesondere hervorgehoben die Verbindungen der Beispiele 4, 5 ₅und7.

Gegenstand der Erfindung sind demnach auch pharmazeutische Zubereitungen, die als chemotherapeutische Mittel zur Behandlung von mikrowellen Infektionen bei Mensch und Tier Anwendung finden. Besondes hervorzuheben ist ihre Anwendung bei Trichomonaden-Infektionen.

Derartige pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff kennen mit üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstofferi entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Die bevorzugten Zubereitungen sind orale Zubereitungen, wie Tabletten oder Dragees, S( ,ie insbesondere Zubereitungen, die für die Vagina bestimmt sind, beispielsweise Vaginaltabletten. Die

Dosierung wird zweckmäßig so gewählt, daß man mit einer oder zwei Gaben pro die auskommt

Beispiel 1

2-Methyl-5-[2-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-13,4-thiadiazol

In einer Rührapparatur werden 11,4g 2,5-Dimethyl-13,4-thiadiazol, 15,5 g l-Methyl-S-nitroimidazol^-carboxaldehyd mit 0,2 g Zinkchlorid in einem Gemisch aus 50 Eil Eisessig und 20 ml Essigsäureanhydrid 10 Stunden auf Rücklauftemperatur erhitzt Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff mit Eisessig gewaschen und aus Dimeihylformamid umkristallisiert Man erhält 15,6 g gefärbter Kristalle mit einem Schmelzpunkt Fp. = 248° C; das entspricht 62% d. Th.

Beispiel 2

2-PhenyI-5-[2-( 1 -methyl-S-nitrcimidazol^-yl)-vinyl]-13,4-thiadiazol

17,6 g 2-Methyl-5-phenyI-l,3,4-thiadiazol, 15,5 g 1 -Methyl-S-nitroimidazol^-carboxaldehyd und 0,5 g ZnCb werden in 100 ml Essigsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid 7 Stunden auf Rücklauftemperatur erhitzt Nach Versetzen des Reaktionsgemisches mit Wasser wird der ausgefallene Feststoff aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält 17,5 g eines Produktes, das bei 257° C schmilzt das entspricht 56% d. Th.

Beispiel 3

2-(4-Pyridyl)-5-[2-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-thiadiazol

8,8 g 2-Methy!-5-(4-pyridyl)-l,3,4-thiadiazol und 7,7 g l-Methyl-5-nitroimidazol-2-carboxaldehyd werden mit 0,2 g ZnCb in einem Gemisch aus 50 ml Eisessig und 25 ml Essigsäureanhydrid 6 Stunden auf Rücklauftemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit konzentriertem Ammoniak gewaschen und aus DMF umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 240 bis 241 ° C.

Beispiel 4

2-[2-( 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-thiadiazol

Zu 10 g 2-Methyl-l 3,4-thiadiazol, die in einem Gemisch aus 100 ml Essigsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst sind, tropft man nach Zugabe von 03 g Zinkchlorid 15,5 g l-Methyl-5-nitroimidazol-2-carboxaldehyd, der in 100 ml Essigsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst ist, während 5 Stunden bei Rücklauftemperatur zu. Das Reaktionsgemisch wird

nach 24 Stunden durch Einengen vom Lösungsmittel befreit und mit Äther versetzt Nach dem Waschen mit Wasser kristallisiert man das rohe Reaktionsprodukt aus Xylol aus. Man erhält 93 g, entsprechend 39% d. Th. Die Verbindung schmilzt bei 214° C.

Beispiel 5

2-Äthyl-5-[2-(l-methyl-5-n!:roimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-thiadiazol

Zu 12,8 g 5-Äthyl-2-methyl-l,3,4-thiadiazol und 0,5 g ZnCl₂, die in 100 ml Eisessig und 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst sind, gibt man bei Rücklauftemperatur während 10 Stunden eine Lösung von 15,5 g l-Methyl-5-nitroimidazol-2-carboxaldehyd in 50 ml Eisessig und 25 ml Essigsäureanhydrid zu. Man hält das Gemisch noch 20 Stunden auf Rücklauftemperatur und verdampft anschließend das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit Aceton ausgewaschen und über einer Kieselgelfertigsäule gereinigt; eluiert wird mit CHCI3/ CH₃OH = 98 :2. Man erhält 5,6 g o. a. Reaktionsproduktes mit einem Schmelzpunkt Fp. 165⁰C; das entspricht 21%d.Th.

Beispiel6

2-Methyl-5-[l-methyI-2-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-thiadiazol

Die Acetonlösung aus Beispiel 5 wird eingeengt, der Rückstand auf eine Kieselgelfertigsäule gegeben und mit CHC1₃/CH₃OH = 98:2 eluiert. Ausbeute 5,4 g, Schmelzpunkt 249° C. Außerdem erhält man 3,4 g der stereoisomeren Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 155⁰C.

J5 Die Gesamtausbeute aus den Beispielen 5 und 6 beträgt 54% d. Th.

Beispiel 7

2-Äthyl-5-[l-methyl-2-(l-methyl-5-nitroimid-

azol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-thiadiazol

Zu 17,1 g 2,5-Diäthyl-l,3,4-thiadiazol, die in einem Gemisch aus 60 ml Essigsäure, mit 25 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 g Zinkchlorid gelöst sind, läßt man 4,65 g

4) l-Methyl-S-nitroimidazol^-carboxaldehyd, der in 80 ml Eisessig und 35 ml Essigsäureanhydrid gelöst ist, bei Rückflußtemperatur während 5 Stunden zutropfen. Nach 24 Stunden Erhitzen auf Rückflußtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Entfernen des Lösungsmittels eingeengt und mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird anschließend einer Sublimation unterworfen und aus Propanol umkristallisiert. Man erhält 2,9 g, entsprechend 35% d. Th. Die Verbindung schmilzt bei 125° C.

Claims

Patentansprüche:

1. Nitroimidazolylvinylthiadiazole der allgemeinen Formel I

R²

CH=C

N-N

-R³

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