DE1947226C3 - 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung - Google Patents
1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser VerbindungInfo
- Publication number
- DE1947226C3 DE1947226C3 DE1947226A DE1947226A DE1947226C3 DE 1947226 C3 DE1947226 C3 DE 1947226C3 DE 1947226 A DE1947226 A DE 1947226A DE 1947226 A DE1947226 A DE 1947226A DE 1947226 C3 DE1947226 C3 DE 1947226C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- chloro
- benzodiazepine
- oxazino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Description
15
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-[l,4]benzodiazepin-2(lH)on
in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diketen umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Aceton
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diketen in situ durch
Umsetzung eines Acetylhalogenide, vorzugsweise Acetylchlorid oder Acetylbromid, in Gegenwart
eines Säureacceptors herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Acetylchlorid
und Triäthylamin in Äther durchführt.
Die Erfindung betrifft ly
dimethyl-12b-phenyl-4H[l,3]-oxazino[3,2-d][l,4]-benzodiazepin-4,7(6H)-dion, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man T-Chlor-l-methyl-S-phenyl-3H[l,4]benzodiazepin-2(l H)on in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diketen umsetzt.
dimethyl-12b-phenyl-4H[l,3]-oxazino[3,2-d][l,4]-benzodiazepin-4,7(6H)-dion, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man T-Chlor-l-methyl-S-phenyl-3H[l,4]benzodiazepin-2(l H)on in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diketen umsetzt.
Dieses Verfahren kann durch das folgende Schema erläutert werden:
(CH2CO)2
(M)
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H[l,4]benzodiazepin-2(l
H)-on der Formel I mit Diketen, das entweder direkt zugegeben oder in situ hergestellt wird,
nämlich durch Zugabe eines Acetylhalogenids, wie Acetylchlorid, Acetylbromid oder — weniger günstig —
Acetyljodid und einer starken Base, z. B. Triethylamin. Im allgemeinen erzielt man mit der Acetylhalogenid-Base-Methode
höhere Ausbeuten.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein Arzneimittel mit krampflösender, beruhigender und Angstzustände
bekämpfender Wirkung. Bei Mäusen lassen sich beispielsweise mit 2 mg/kg der erfindungsgemäßen
Verbindung Krämpfe verhindern, die durch Zugabe von 85 mg/kg Pentylentecrazol hervorgerufen werden können.
Affen weisen bei einer Dosis von 10 mg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht
eine stark verminderte Wachheit auf. Katzen zeigen bei einer Dosis von 1,6 mg II pro kg Körpergewicht
unkoordinierte Muskelbewegungen (Ataxie) und sind bei einer Dosis von 2 mg II pro kg vollkommen
entspannt Bei der klinischen Erprobung hat sich gezeigt, daß sich die erfindungsgemäße Verbindung
vom bekannten 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H[l,4]benzodiazepin-2(lH)on(Diazepam,
US-PS 33 71 085) durch deutlich geringere Nebenwirkungen unterscheidet.
Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt in Dosen von 0,5 bis 20 mg/kg als gutes Beruhigungsmittel und
krampflösendes Mittel und kann bei Vögeln und
45
b5
Säugetieren verwendet werden, z. B. bei kleineren veterinärmedizinischen Operationen und zur Beruhigung
auf dem Transport in Flugzeugen, Schiffen, Zügen oder Lastwagen. Rindern, Pferden, Hunden, Katzen
oder Zootieren verabreicht man auf langen Reisen zur Beruhigung Mengen von 0,5 bis 20 mg pro kg
Körpergewicht; mit dem Mittel lassen sich Verluste an wertvollen Tieren vermeiden, die durch Angst, Übererregung
oder Kämpfe der eingesperrten Tiere untereinander hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann Säugetieren und Vögeln oral oder parenteral verabreicht werden;
die pharmakologische Wirkung ist in beiden Fällen gleich. Für die orale Verabreichung eignen sich
Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Körnchen, Sirups oder Elixiere, die die für die
Behandlung notwendige Menge der aktiven Substanz enthalten. Bei Tabletten können übliche pharmazeutische
Streckmittel wie Stärke, Laktose, Kaolin oder Dicalciumphosphat, mitverwendet werden. Pulver können
in Gelatinekapseln mit oder ohne Trägermaterialien bzw. Streckmittel, wie Methylcellulose, Magnesiumstearat,
Calciumstearat oder Talkum, verabreicht werden. Für flüssige Präparate können die Verbindungen
in wäßrig-alkoholischen Vehikeln gelöst oder suspendiert werden, wobei man mit oder ohne
Puffermittel und Geschmacksstoffe arbeiten kann.
Die Ausgangsverbindung der Formel II und ihre Herstellung sind in den US-PS 33 71 085 und 32 96 249
sowie in der Arbeit von LH. Sternbach et al.,
»Drugs Affecting the Central Nervous System«, Medicinal Research Series, Bd. 2, Kapitel 6, S. 237—264,
1968, Dekker, beschrieben.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nach der Acetylhalogenidmethode wird die
Ausgangsverbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Acetylhalogenid
in Gegenwart einer Base, die zur Aufnahme von Chlorwasserstoff befähigt ist, behandelt Als inertes
organisches Lösungsmittel kann man z. B. Ether (vorzugsweise), Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder
Chloroform verwenden. Als Base eignen sich organische Basen, die in dem ausgewählten Lösungsmittel
löslich sind, z.B. Triethylamin, Tributylamin oder
1-Methylpiperidin. Man kann auch anorganische Basen
verwenden, z.B. Zinkoxid oder Bariumoxid. Die Reaktion wird im allgemeinen zwischen 0 und 35° C,
gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur (24 bis 260C) oder etwas darunter, bei 18 bis 20"C durchgeführt. Die
Zeit bis zur Beendigung der Umsetzung beträgt 10 bis
30 Stunden. Ais Acetylhalogenide kommen z. B. Acetylbromid und Acetylchlorid in Frage, die zur Bildung von
Diketen nach folgender Gleichung befähigt sind:
Il
2CH, — C—Halogen
CH2=Cy2
(MI)
= CZ2 + 2H-Halogen
CH7-C =
CH2=C-(IMa)
Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Molverhältnis von II zu Acetylhalogenid zu
organischer Base auf Werte von 1:10 :20 bis 1:30 :60
eingestellt, damit optimale Ausbeuten erzielt werden.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Oxazinobenzodiazepin isoliert und in üblicher Weise durch
Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographieren und/oder Kristallisieren gereinigt.
Arbeitet man nach der Diketen-Methode, so setzt man die Verbindung II bei Rückflußtemperatur mit
einem Überschuß an Diketen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Benzol oder
Chloroform um. Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Diketen in einem Überschuß von 5
bis 15 Moläquivalent je Moläquivalent Verbindung II verwendet. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei
Rückflußtemperatur in einer Zeitspanne von 1 bis 10 Stunden.
Eine Lösung von 78,5 g (1 MoIj Acetylchlorid in
400 ml Ether wurde im Verlauf von 45 Minuten zu einer Lösung von Verbindung II (28,4 g; 0,1 Mol) und 200 %
(2 Mol) Triethylamin in 21 Ether gegeben, wobei man die Temperatur bei 20° C hielt Die Mischung wurde
ίο dann bei Raumtemperatur (etwa 23 bis 25°C) 18 Stunden gerührt Danach wurde in Eis gekühlt und mit
800 ml Wasser und 800 ml Methylenchlorid versetzt Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die
wäßrige Schicht wurde einmal mit Ether extrahiert; die
Ether-Waschlösungen und die organische Schicht
wurden vereinigt Die gesamten organischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40° C
eingedampft. Die auf diese Weise gewonnene gelbe feste Substanz wurde mit Wasser gewaschen und dann
mit 50 ml eiskaltem Methanol verrieben, filtriert, zweimal mit je 20 ml eiskaltem Methanol und
anschließend mit 100 ml Ether gewaschen; auf diese
Weise erhielt man 333 g einer fast farblosen festen
Substanz. Eine 31-g-Probe dieser festen Substanz wurde
aus 180 ml Chloroform und 600 ml Ether umkristallisiert: Man erhielt so 22 g Verbindung I mit F. 182 bis
1833° C (Beginn des Sinterns bei 170° C).
U.V.: Amax.202(40600); sh 241 (18 400).
Ber.: C 65,13; H 4,65; Cl 9,61; N 7,60;
gef: C 64,85; H 4,62; Cl 9,61; N 7,58.
Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch 3,05 g Acetylbromid, 0,7 g Verbindung II und
0,5 g Triethylamin, so erhält man ebenfalls Verbindung I in einer Menge von 0,4 g.
0,70 g (0,0025 Mol) Verbindung II wurden zu 5 g einer
50gew.-%igen Lösung von Diketen in Aceton gegeben;
die Mischung wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wurde dann im Vakuum bei 450C eingedampft. Das so gewonnene Rohprodukt wurde mit
10 ml Ethylacetat verrieben und filtriert Auf diese Weise konnte Verbindung I in einer Menge von 0,58 g
j« gewonnen werden. Die Produkte von Beispiel 1 und
Beispiel 2 waren identisch.
Claims (1)
1. 1
phenyl - 4H[1,3] - oxazino[3,2 - d][l,4]benzodiazepin-4,7(6H)dion
der Formel I
(D
= O
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76096368A | 1968-09-19 | 1968-09-19 | |
| US81122469A | 1969-03-27 | 1969-03-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1947226A1 DE1947226A1 (de) | 1970-03-26 |
| DE1947226B2 DE1947226B2 (de) | 1978-09-14 |
| DE1947226C3 true DE1947226C3 (de) | 1979-05-10 |
Family
ID=27116902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1947226A Expired DE1947226C3 (de) | 1968-09-19 | 1969-09-18 | 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE739131A (de) |
| CH (1) | CH534176A (de) |
| DE (1) | DE1947226C3 (de) |
| DK (1) | DK140284B (de) |
| ES (1) | ES371392A1 (de) |
| FR (1) | FR2018432B1 (de) |
| GB (1) | GB1222294A (de) |
| IL (1) | IL32875A (de) |
| MY (1) | MY7400140A (de) |
| NL (1) | NL140734B (de) |
| PL (1) | PL80700B1 (de) |
| SE (1) | SE372016B (de) |
| SU (1) | SU419036A3 (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL33190A (en) * | 1968-10-24 | 1972-11-28 | Sankyo Co | Benzodiazepine compounds and their preparation |
| DE2141440A1 (de) * | 1970-09-25 | 1972-03-30 | F Hoffmann La Roche & Co AG, Basel (Schweiz) | Benzodiazepm Derivate |
| US5489586A (en) * | 1994-03-07 | 1996-02-06 | Warner-Lambert Company | Method for treating inflammatory disease in humans |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1450867A (fr) * | 1964-08-07 | 1966-06-24 | Sandoz Sa | Nouveaux dérivés de benzo-diazépine et leur préparation |
-
1969
- 1969-08-20 GB GB41548/69A patent/GB1222294A/en not_active Expired
- 1969-08-21 IL IL32875A patent/IL32875A/xx unknown
- 1969-09-10 NL NL696913760A patent/NL140734B/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-09-10 ES ES371392A patent/ES371392A1/es not_active Expired
- 1969-09-15 SU SU1365675A patent/SU419036A3/ru active
- 1969-09-18 PL PL1969135881A patent/PL80700B1/pl unknown
- 1969-09-18 DE DE1947226A patent/DE1947226C3/de not_active Expired
- 1969-09-18 SE SE6912857A patent/SE372016B/xx unknown
- 1969-09-18 FR FR696931844A patent/FR2018432B1/fr not_active Expired
- 1969-09-18 DK DK498669AA patent/DK140284B/da unknown
- 1969-09-19 CH CH1420569A patent/CH534176A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-09-19 BE BE739131D patent/BE739131A/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-12-30 MY MY140/74A patent/MY7400140A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL6913760A (de) | 1970-03-23 |
| DK140284C (de) | 1979-12-17 |
| GB1222294A (en) | 1971-02-10 |
| ES371392A1 (es) | 1971-10-16 |
| DK140284B (da) | 1979-07-23 |
| CH534176A (de) | 1973-02-28 |
| FR2018432B1 (de) | 1973-01-12 |
| PL80700B1 (de) | 1975-08-30 |
| NL140734B (nl) | 1974-01-15 |
| BE739131A (de) | 1970-03-19 |
| DE1947226A1 (de) | 1970-03-26 |
| IL32875A0 (en) | 1969-11-12 |
| FR2018432A1 (de) | 1970-05-29 |
| MY7400140A (en) | 1974-12-31 |
| SE372016B (de) | 1974-12-09 |
| IL32875A (en) | 1972-06-28 |
| DE1947226B2 (de) | 1978-09-14 |
| SU419036A3 (ru) | 1974-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2155558C2 (de) | Trifluormethyl-diphenyl-imidazole und deren Verwendung | |
| DE2636582C2 (de) | 2-Amino-3-(5- und 6-)benzoylphenylessigsäuren, deren Ester und Metallsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel diese enthaltend | |
| DE2257715C2 (de) | N-substituierte 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphinderivate | |
| DE2516554A1 (de) | Thienyl- und thiaethylverbindungen | |
| DE1947226C3 (de) | 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung | |
| EP0061056A1 (de) | 5,6-Dimethyl-pyrrolo(2,3-b)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE1931081A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| DE1965711C3 (de) | l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2229845B2 (de) | 6-o-Halogenphenyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3e] [1,4] diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen | |
| EP0313935B1 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| DE2427207A1 (de) | Verfahren zur herstellung von kondensierten pyrrolmercapto-verbindungen | |
| DE2513136C3 (de) | N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2334782A1 (de) | 12-acyl-5,6,11,12-tetrahydrodibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazocinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2441206A1 (de) | 1- oder 2-mono- und -dialkylsubstituierte thienobenzopyrane | |
| EP0049494B1 (de) | Ester von 7-Hydroxylalkyl-1,3-dimethylxanthinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als lipidsenkende Mittel | |
| DE2917890C2 (de) | ||
| DE1289053B (de) | ª‡-Hydroxy-2-thienylmethyl-penicilline und Verfahren zur ihrer Herstellung | |
| EP0095641A1 (de) | Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE3431195A1 (de) | Neue benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung | |
| DE3111522C2 (de) | ||
| CH533619A (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten | |
| DE3008852A1 (de) | Benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP0111205B1 (de) | Acridanon-Derivate | |
| DE1468681C3 (de) | 17beta-Tetrahydropyranyloxy verbindungen der Androstanreihe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel | |
| DE2221281A1 (de) | Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |