DE1947226B2 - ll-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung - Google Patents

ll-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung

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Jakob Kalamazoo Mich. Szmuszkovicz (V.St.A.)
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

15
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daC man 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-[l,4]benzo diazepin-2(lH)on in an sich bekannter Weise ir einem inerten organischen Lösungsmittel mi Diketen umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Acetor verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diketen in situ durch Umsetzung eines Acetylhalogenide, vorzugsweise Acetylchlorid oder Acetylbromid, in Gegenwart eines Säureacceptors herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Acetylchlorid und Triäthylamin in Äther durchführt
Die Erfindung betrifft ll-Chlor-8,12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H[l,3]-oxazino[3,2-d][l,4]-benzodiazepin-4,7(6H)-dion, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-
25 3H[l,4]benzodiazepin-2(lH)on in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diketen umsetzt.
Dieses Verfahren kann durch das folgende Schema erläutert werden:
(H)
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 7-Chlor-l-methyl-5~phenyl-3H[l,4]benzodiazepin-2(l H)-on der Formel I mit Diketen, das entweder direkt zugegeben oder in situ hergestellt wird, nämlich durch Zugabe eines Acetylhalogenide, wie Acetylchlorid, Acetylbromid oder — weniger günstig — Acetyljodid und einer starken Base, z. B. Triethylamin. Im allgemeinen erzielt man mit der Acetylhalogenid-Base-Methode höhere Ausbeuten.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein Arzneimittel mit krampflösender, beruhigender und Angstzustände bekämpfender Wirkung. Bei Mäusen lassen sich beispielsweise mit 2 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung Krämpfe verhindern, die durch Zugabe von 85 mg/kg Pentylentetrazol hervorgerufen werden können. Affen weisen bei einer Dosis von 10 mg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht eine stark verminderte Wachheit auf. Katzen zeigen bei einer Dosis von 1,6 mg II pro kg Körpergewicht unkoordinierte Muskelbewegungen (Ataxie) und sind bei einer Dosis von 2 mg II pro kg vollkommen entspannt. Bei der klinischen Erprobung hat sich gezeigt, daß sich die erfindungsgemäße Verbindung vom bekannten 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H[l,4]benzodiazepin-2(l H)on (Diazepam, US-PS 33 71 085) durch deutlich geringere Nebenwirkungen unterscheidet
Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt in Dosen von 0,5 bis 20 mg/kg als gutes Beruhigungsmittel und krampflösendes Mittel und kann bei Vögeln und Säugetieren verwendet werden, z. B. bei kleineren veterinärmedizinischen Operationen und zur Beruhigung auf dem Transport in Flugzeugen, Schiffen, Zügen oder Lastwagen. Rindern, Pferden, Hunden, Katzen oder Zootieren verabreicht man auf langen Reisen zur Beruhigung Mengen von 0,5 bis 20 mg pro kg Körpergewicht; mit dem Mittel lassen sich Verluste an wertvollen Tieren vermeiden, die durch Angst, Übererregung oder Kämpfe der eingesperrten Tiere untereinander hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann Säugetieren und Vögeln oral oder parenteral verabreicht werden; die pharmakologische Wirkung ist in beiden Fällen gleich. Für die orale Verabreichung eignen sich Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Körnchen, Sirups oder Elixiere, die die für die Behandlung notwendige Menge der aktiven Substanz enthalten. Bei Tabletten können übliche pharmazeutische Streckmittel wie Stärke, Laktose, Kaolin oder Dicalciumphosphat, mitverwendet werden. Pulver können in Gelatinekapseln mit oder ohne Trägermaterialien bzw. Streckmittel, wie Methylcellulose, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Talkum, verabreicht werden. Für flüssige Präparate können die Verbindungen in wäßrig-alkoholischen Vehikeln gelöst oder suspendiert werden, wobei man mit oder ohne Puffermittel und Geschmacksstoffe arbeiten kann.
Die Ausgangsverbindung der Formel II und ihre Herstellung sind in den US-PS 33 71 085 und 32 96 249
sowie in der Arbeit von LH. Sternbach et aL, »Drugs Affecting the Central Nervous System«, Medicinal Research Series, Bd. 2, Kapitel 6, S. 237—264, 1968, Dekker, beschrieben.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nach der Acetylhalogenidmethode wird die Ausgangsverbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Acetylhalogenid in Gegenwart einer Base, die zur Aufnahme von Chlorwasserstoff befähigt ist, behandelt Als inertes organisches Lösungsmittel kann man z. B. Ether (vorzugsweise), Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform verwenden. Als Base eignen sich organische Basen, die in dem ausgewählten Lösungsmittel löslich sind, z.B. Triethylamin, Tributylamin oder 1-Methylpiperidin. Man kann auch anorganische Basen verwenden, z.B. Zinkoxid oder Bariumoxid. Die Reaktion wird im allgemeinen zwischen 0 und 35° C, gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur (24 bis 26° C) oder etwas darunter, bei 18 bis 200C durchgeführt Die Zeit bis zur Beendigung der Umsetzung beträgt 10 bis 30 Stunden. Als Acetylhalogenide kommen z. B. Acetylbromid und Acetylchlorid in Frage, die zur Bildung von Diketen nach folgender Gleichung befähigt sind:
O\
2CH3-C—Halogen -> ^CH2=CJ2 + 2H-Halogen
CH2=C
(III)
CH2-C=O
CH2=C-(HIa)
Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Molverhältnis von II zu Acetylhalogenid zu organischer Base auf Werte von 1:10 :20 bis 1:30 :60 eingestellt, damit optimale Ausbeuten erzielt werden.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Oxazinobenzodiazepin isoliert und in üblicher Weise durch Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographieren und/oder Kristallisieren gereinigt
Arbeitet man nach der Diketen-Methode, so setzt man die Verbindung II bei Rückflußtemperatur mit einem Überschuß an Diketen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Benzol oder Chloroform um. Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Diketen in einem Überschuß von 5 bis 15 Moläquivalent je Moläquivalent Verbindung II so verwendet Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Rückflußtemperatur in einer Zeitspanne von 1 bis 10 Stunden.
Beispiel 1
s Eine Lösung von 78,5 g (1 Mol) Acetylchlorid in 400 ml Ether wurde im°Verlauf von 45 Minuten zu einer Lösung von Verbindung II (28,4 g; 0,1 Mol) und 200 g (2 Mol) Triethylamin in 21 Ether gegeben, wobei man die Temperatur bei 200C hielt Die Mischung wurde
ίο dann bei Raumtemperatur (etwa 23 bis 25°C) 18 Stunden gerührt Danach wurde in Eis gekühlt und mit 800 ml Wasser und 800 ml Methylenchlorid versetzt Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde einmal mit Ether extrahiert; die
is Ether-Waschlösungen und die organische Schicht wurden vereinigt Die gesamten organischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40° C eingedampft Die auf diese Weise gewonnene gelbe feste Substanz wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 50 ml eiskaltem Methanol verrieben, filtriert, zweimal mit je 20 ml eiskaltem Methanol und anschließend mit 100 ml Ether gewaschen; auf diese Weise erhielt man 33,3 g einer fast farblosen festen Substanz. Eine 31-g-Probe dieser festen Substanz wurde aus 180 ml Chloroform und 600 ml Ether umkristallisiert: Man erhielt so 22 g Verbindung I mit F. 182 bis 183,5° C (Beginn des Sinterns bei 170° C).
U.V.: Amax. 202 (40 600); sh 241 (18 400).
Analyse für C20Hi7ClN2O3:
Ben: C 65,13; H 4,65; Cl 9,61; N 7,60;
gef: C 64,85; H 4,62; Cl 9,61; N 7,58.
Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch 3,05 g Acetylbromid, 0,7 g Verbindung II und 0,5 g Triethylamin, so erhält man ebenfalls Verbindung I in einer Menge von 0,4 g.
Beispiel 2
0,70 g (0,0025 Mol) Verbindung II wurden zu 5 g einer 50gew.-°/oigen Lösung von Diketen in Aceton gegeben; die Mischung wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum bei 45° C eingedampft Das so gewonnene Rohprodukt wurde mit 10 ml Ethylacetat verrieben und filtriert Auf diese Weise konnte Verbindung I in einer Menge von 0,58 g gewonnen werden. Die Produkte von Beispiel 1 und Beispiel 2 waren identisch.
30
35

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. l
    phenyl - 4H[1,3] - oxazino[3,2 - d][l,4]benzodiazepin-4,7(6H)dion der Formel I
    (D
    IO
DE1947226A 1968-09-19 1969-09-18 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung Expired DE1947226C3 (de)

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