DE2427207A1 - Verfahren zur herstellung von kondensierten pyrrolmercapto-verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von kondensierten pyrrolmercapto-verbindungenInfo
- Publication number
- DE2427207A1 DE2427207A1 DE19742427207 DE2427207A DE2427207A1 DE 2427207 A1 DE2427207 A1 DE 2427207A1 DE 19742427207 DE19742427207 DE 19742427207 DE 2427207 A DE2427207 A DE 2427207A DE 2427207 A1 DE2427207 A1 DE 2427207A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- acid addition
- addition salts
- hydrogen
- indole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von kondensierten Pyrrolmercapto-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von kondensierten Pyrrolmercapto-Verbindungen der allgemeinen
Formel I
Ν—\
Il Alk
in welcher
Ar eine Atomgruppierung, die zusammen mit den anliegenden Kohlenstoffatomen einen o-Arylen-
oder einen o-Heteroarylenrest bildet,
R, und Κ.-, unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen
Rest aliphatischen Charakters,
R2 Wasserstoff, einen Rest aliphatischen Charakters
oder eine freie oder ein funktionelles
409882/1137
Derivat einer Carboxyleiutme, uitd
Alk einen zweiwertigen substituierten oder unsubstituierten Alkylen- bzw. Alkenylenrest, welcher 2 bis
5 Kohlenstoffatome im Ring enthält, bedeuten,
ihren tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalzen.
Der Rest Ar bildet mit den beiden anliegenden Kohlenstoffatomen des Pyrrolringes einen carbocyclischen oder monoheterocyclischen
Rest aromatischen Charakters. Der carbocyclische Rest aromatischen Charakters ist in erster Linie
ein o-Phenylenrest, der durch einen, zwei oder mehrere
gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein kann.
Ein mono-heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist
in erster Linie eine monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische
Gruppe aromatischen Charakters, die z.B. wie der oben genannte o-Phenylenrest ein- bzw. mehrfach substituiert sein
können.
Ein monoazacyclischer Rest aromatischen Charakters ist beispielsweise
eine o-Pyridylengruppe, während monooxacyclische und monothiacyclische Reste aromatischen Charakters beispielsweise
die o-Furylen- bzw. die o-Thienylengruppe darstellen.
409882/1137
Sutbstituenten der carbocyclischen rad mn-.lo-hefer«acyclischen
Reste aromatischen Charakters sind Kohlenwasserstoffreste wie z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische,
aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wobei aliphatische
oder cycloaliphatische Reste vorteilhafterweise gesättigt sind. In cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffresten ist
der cyclische Teil-vorzugsweise monocyclisch, kann aber auch bicyclisch oder polycyclisch sein.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, ist in erster Linie ein Alkyl-, sowie
ein Alkenyl- oder Alkinylrest, insbesondere ein geradkettiger oder verzweigter Niederalkyl-, sowie Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest.
Substituenten von aliphatischen Kohlenwasserstoffresten sind z.B. freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen,
wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxygruppen bzw. Halogene oder
funktionelle Derivate einer Carboxylgruppe wie z.B. Niederalkoxycarbonylgruppen.
- .
Der Ausdruck "nieder", der untenstehend im Zusammenhang mit der Definition von organischen Verbindungen, Gruppen und
Radikalen verwendet wird, bedeutet, dass solche Verbindungen, Gruppen und Radikale vorzugsweise bis und mit sieben Kohlenstoff
atome enthalten.
409882/1137
Niederalkylgruppen sind z.B. vorzugsweise'Methyl-, Aethyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-,
tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-,
Iso-hexyl- oder n-Heptylgruppen; Niederalkenyl- sind z.B.
die Allyl- oder die 2-Methylallylgruppe und Niederalkinylgruppe
vorzugsweise Propargylgruppen. Substituierte Niederalkylgruppen sind beispielweise die Trifluormethy!gruppe oder eine
gegebenenfalls veresterte Carboxymethylgruppe wie z.B. die Alkoxycarbonylmethylgruppe.
Weitere Substituenten der carbocyclischen oder mono-heterocyclischen
Reste aromatischen Charakters sind freie, veresterte oder verätherte Hydroxy- bzw. Mercapto- wie z.B. Alkoxygruppen,
insbesondere die Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-,
n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, tert. Butyloxy-, sek. Butyloxygruppen bzw. Alky!mercaptogruppen, wie z.B. Methylmercapto-
oder Aethy!mercaptogruppen. Ferner kommen die durch eine
freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, substituierte Niederalkoxygruppen mit 2-3 Kohlenstoffatome im Alkoxyrest,
wie z.B. als Hydroxy-niederalkoxyrest der 2-Hydroxyäthoxyj
als Niederalkoxy-alkoxyrest der 2-Methoxyäthoxyrest und als
Halogen-niederalkoxyrest z.B. der 2-Chloräthoxyrest und als
gegebenenfalls substituierter Ary!niederalkoxyrest, beispielsweise
ein Phenylniederalkoxyrest, inbesondere der Benzyloxy-und, als
gegebenenfalls substituierter Aryloxyrest, der Phenyloxyrest.
409882/1137
Halogena tome sind in erster L-.nxe Fluor-, Chlor- oder Bromatome,
können aber auch Jodatome sein.
Die in den letztgenannten Gruppen erwähnten aromatischen Reste können wiederum durch die weiter oben definierten
Substituenten und funktionellen Gruppen wie bei der Aufzählung der einzelnen Kohlenwasserstoffgruppen substituiert
sein. Ferner können die aromatischen Reste der Substituenten auch'durch eine Acyloxygruppe, beispielsweise
durch eine niedere Alkanoyloxygruppe, insbesondere durch die Acetyloxy- oder Propionyloxygruppe substituiert
sein.
Als Substituenten der carbocyclischen und heterocyclischen Reste aromatischen Charakters figurieren ferner
die Nitrogruppe, die freie oder substituierte Aminogruppe, wie z.B. eine niedere Alkylamino ,· insbesondere
die Methylamino- oder Aethylaminogruppe oder eine Acylaminogruppej
wie z.B. eine niedere Alkanoylaminogruppe, insbesondere die Acetylamino- oder die Propionylaminogruppe.
Als disubstituierte Aminogruppe seien die N,N-Diniederalkylaminogruppen,
wie z.B. die N,N~Dimethylamino- oder die N,N-Diäthylaminogruppen
genannt.
409882/1137
Weitere sekundäre und tertiäre Aminogruppen sind z.B. die
N-Aethyl-N-methyl-amino-, n-Propylamino-, Di-n-propylamino-,
Isopropylamino-, Diisopropylamino- oder Di-n-butylaminogruppe.1
Weitere Substituenten der carbo- beispielsweise heteroaromatischen
Reste sind Acylgruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, insbesondere veresterte Carboxylgruppen,
wie z.B. die Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe
oder niedere Alkanoy!gruppen, beispielsweise
die Acetyl- oder die Propionylgruppe.
Reste aliphatischen Charakters der Substituenten R,, R2 und
Ro sind Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. aliphatische, cycloaliphatische,
cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoff weist vorzugsweise bis
zu höchstens 7 Kohlenstoffatome auf und ist beispielsweise
eine Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe.
Niederalky!gruppen sind im einzelnen oben schon genannt.
Eine Niederälkeny!gruppe ist vorzugsweise die Allyl- oder
Methallylgruppe und eine Niederalkinylgruppe vorzugsweise
Propargyl.
409882/1137
Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest x^eist vorzugsweise
3-8 Ringkohlenstoffatome auf und bedeutet beispielsweise
eine Cycloalkylgruppe, wie z.B. eine Cyclopentyl- oder Cyelohexylgruppe. Ein cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoff
enthält vorzugsweise als cycloaliphatischen Rest einen der oben angegebenen Reste und bedeutet in erster Linie
eine Cycloalkyl-niederalkylgruppe, wie z.B. die Cyclopentylmethyl-,
Cyclohexylmethyl- oder die Cyclohexyläthylgruppe.
Die oben genannten Kohlenwasserstoffreste können mono-, dioder mehrfach substituiert sein.
Aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste können sowohl durch eine
freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe als auch eine freie oder substituierte Aminogruppe, Nitrogruppes eine niedere
Alkylendioxygruppe oder durch -bereits oben erwähnte
Substituenten definiert sein.
Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe können durch niedere
Alkylgruppen, insbesondere durch eine der bereits vorher'in Einzelheiten genannten niederen Alkylgruppen oder durch Substituenten,
die bereits bei der Aufzählung der aliphatischen Kohlenwasserstoffe genannt worden sind, substituiert sein.
409882/1137
Der aliphatische Rest einer cycloaliphatisch-aliphatischen
oder araliphatischen Gruppe kann vorwiegend durch eine der schon genannten Alkylreste substituiert sein. Der aromatische
Anteil einer araliphatischen Gruppe kann beispielsweise durch einen der für den o-Phenylenrest angegebenen Substituenten
substituiert sein.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste der Substituenten R.,,
R„ und R„ sind vorzugsweise Alkylreste, insbesondere Niederalkylreste.
Der bivalente Alkylen- bzw. Alkenylenrest "Alk" kann ein- bzw.
mehrfach substituiert sein, insbesondere durch freie oder substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, bsp. durch verätherte
Hydroxy- oder Mercaptogruppen wie z.B. niedere Alkoxy-, insbesondere Methoxy- und Aethoxygruppen oder wie z.B. durch niedere Alky!mercapto-,
insbesondere Methylmercapto- oder Aethy!mercaptogruppen
substituiert sein. Ferner kommen auch veresterte Hydroxygruppen, wie z.B. niedere Alkanoyloxygruppen, insbesondere die Acetyloxygruppe,
Halogenatome, insbesondere Fluor-, Chlor-, oder Bromatome, die Oxogruppe oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, wie z.B. der
Hydroxy imino -, Hydrazon-, oder Semicarbazones t in Betracht. Ein niederer Alkylenrest "Alk" kann z.B. der 1,2-Aethylen-,
1,2- oder 1,3-Propylen-, 2,3-, 2,4- oder 1,5-Pentylen.rest
und im Alkenylenrest z.B. der Vinylen- — —
409882/1137
oder 1,3-Propenylenrest sein. Der Substituent R2 bedeutet
neben einer Alkylgruppe innerster Linie eine Carboxylgruppe . . ka.nn jedoch auch ein funkt ioneil es Derivat einer Carboxylgruppe
bedeuten, wie z.B. eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, insbesondere die Methoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder n-Butoxycarbonylgruppe.
Es kommen auch stickstoffhaltige funktioneile Derivate der Carboxylgruppe
wie z.B. die Carbamoylgruppe in Frage, die am Stickstoffatom
gegebenenfalls substituiert sein können, beispielsweise eine N-Niederalkyl substituierte Carbamoylgruppe, insbesondere
die N-Methylcarbamoyl-, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl-, N-Aethylcarbamoyl
oder die N,N-Diäthylcarbamoy!gruppen,als weitere stickstoffhaltige
funktioneile D.erivate der'Carboxylgruppe seien noch die Nitrile
genannt.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf. Ausser ophthalmologischen und hypotensiven Wirksamkeiten zeigen sie in erster Linie vasokonstriktorische Eigenschaften.
Die neuen Verbindungen können deshalb als Verbindungen mit wertvollen
pharmakologischen Eigenschaften, in erster Linie als vasokonstriktorische, beispielsweise als gefässverengende, insbesondere
bei Erkältungen" als Nasenschleimhaut abschwellende Mittel
bei einer täglichen Dosis von 0.1 - 50 mg verwendet werden. Als antihypertensive Mittel können sie bei einer täglichen Dosis von
50-500 mg verwendet werden. Ferner lassen sie sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere
pharmakoiogisch aktiven Verbindungen verwenden.
409882/1137
Die Erfindung betrifft in erster Linie- Verbindungen der
Formel Ia
worin
X
X
R1 und R,
ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe und jeder der
Substituenten R und R, Wasserstoff oder einen der
a b
vorher für den carbocyclischen bzw. heterocyclischen Rest aromatischen Charakters aufgezählten Substituenten,
unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, wie z.B. eine Alkoxycarbonylgruppe
und
eine ganze Zahl von 2-5 bedeuten, ihre tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalze.
eine ganze Zahl von 2-5 bedeuten, ihre tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalze.
Von besonderem Interesse in dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel Ia, in der X die CH-Gruppe und jeder der Substituenten
409882/1137
R-. und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff oder eina niedere
Alkylgruppe, und R« Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine
freie Carboxylgruppe, die Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe
und jeder der Substituenten R und R, Wasserstoff, Nieder-
a D
alkyl, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe und η eine
ganze Zahl von 2-4 bedeuten, ihre tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalze.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel Ia, in der. X die CH-Gruppe, R. und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff
oder eine niedere Alkylgruppe und R~ Wasserstoff, Niederalkyl
oder eine freie Carboxylgruppe,.und jeder der Substituenten R und R, Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere
ab '
Alkoxygruppe und η eine ganze Zahl von 2-4 bedeuten, ihre tautomeren
Verbindungen und Säureadditionssalze.
Von ganz besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel Ia, in der X die CH-Gruppe, R, und R Wasserstoff oder die Methylgruppe,
R2 Wasserstoff, die Methylgruppe oder eine freie Carboxylgruppe
und jeder der Substituenten R und R Wasserstoff, ein
a b
Chlor- oder Bromatom, .die Methoxygruppe und η eine ganze Zahl
von 2-4 bedeuten, ihre tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalze.
409882/113
Von den Verbindungen der Formel Ia sei das 3-(2-Imidazolin-2-ylthio)-indol
als Hydrochlorid oder Hydrojodid besonders zu
nennen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise wird eine
Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R3 und "Alk"
N Alk ίϊ J
(II),
die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen
haben oder eine tautomere Verbindung davon,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
R, und
(III)
die unter Formel I angegebene Bedeuttxng haben, in
Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels umsetzt und. gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen
der allgemeinen Formel I in ein Sä'ureadditionssalz
überführt.
409882/1 137
Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit
Verbindungen der allgemeinen. Formel III finden wie bereits gesagt in Gegenwart eines Oxidationsmittels, insbesondere in Gegenwart",
eines Halogens, wie z.B. Iod oder Brom in einem geeigneten Lösungsmittel
und in Gegenwart anderer Zusätze, wie z.B. in Gegenwart von Alkali-metallsalzen von Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere in
Gegenwart von Kaliumiodid bzw. Kaliumchlorid statt.
Andere Oxidatioiismittel wie 2.B. Eisen-(III)-chlorid oder Salze
des Ferricyanids können ebenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels verwendet werden.
Nach einem zweiten Verfahren können Verbindungen der allgemeinen
Formel I hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV ·
Ar
R-,
(IV)
409882/1137
R, ,R~ und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R, eine freie oder ein funktionelles Derivat einer
Hydroxygruppe, eine freie Mercapto- oder'eine abgewandelte Mercaptogruppe oder Aminogruppe
Rc ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine Imino-
gruppe bedeutet, oder
R, und Rj- zusammen genommen ein dreibindiges Stickstoffatom
: (Kitrilorest) bedeuten, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel V, ■ ' - '
■ v'
">lk (V)
R6 ·
in welcher
R, und R7, abhängig je von der Bedeutung der Substituenten R,
und R1-, eine Amino-, Imino-, Hydroxy- oder funktionell
abgewandelte Hydroxygruppe bedeuten, wobei in R,-Ry
mindestens 2 Stickstoffatome vorhanden sein müssten, umsetzt, um den Ring der Formel VI,
409882/1137
(VI)
der Bestandteil der .Verbindungen der allgemeinen Formel I ist,
zu erhalten und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
Die vorher erwähnte Umsetzung erfolgt mit Verbindungen der allgemeinen
Formel IV, die je nach Bedeutung der Substituenten R, und R,, als Thiol^ohlen-, Dithiokohlen- oder Trithiokohlensäure
oder deren reaktionsfähigen Derivaten wie z.B. Amide, Imide, Nitrile,
Halogenide oder intramolekularen Anhydride vorliegen.
In den bei der Umsetzung beteiligten Verbindungen der allgemeinen
Formel V bedeuten die Substituenten R,- und R_ die Amino-, Imino- ,
Hydroxy- oder eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe.
Beispielsweise kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV der Substituent R, die Gruppe -NHR., und R_ eine unsubstituierte
403882/1137
-Ib-
Aminogruppe und in der Verbindung der. Formel V je der Substituent
R^ und Rj die Hydroxy- bzw. eine bereits oben beschriebene reaktionsfähige
veresterte Hydroxygruppe, insbesondere ein Halogenatom bedeuten.
Als ein weiteres Beispiel kann in einer Verbindung der Formel IV der Substituent R, die -NHR~-Gruppierung und Rj- eine Oxo- bzw.
Thioxogruppe und Rfi in der Verbindung der Formel V eine Hydroxy-
oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie bereits oben erwähnt und R7 eine Aminogruppe bedeuten.
Weiterhin kann in einer Verbindung der Formel IV R, eine Hydroxy-,
Mercapto- oder bereits die erwähnte reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe und R1- eine Iminogruppe und in der Verbindung der
Formel V der Substituent Rfi eine -NHR~-Gruppierung und R7 eine
Hydroxy- oder reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe bedeuten.
In einem weiteren Beispiel kann der Substituent R, der Verbindung der Formel IV eine Hydroxy-, reaktionsfähige veresterte Hydroxy-
oder Mercaptogruppe und R1- eine Oxo-, Thioxogruppe oder R, und
Rc zusammen im Rest -C' als Nitrilorest (3-wertiger Stick-
XR4
stoff) ein Nitril und in der Verbindung V Rfi die -NHRo-Gruppierung
und R7 die Aminogruppe bedeuten.
409882/1137
Vorzugsweise führt man das soeben beschriebene Verfahren so aus, indem man als Verbindung der Formel IV eine Isothioharnstoffverbindung,
in welchem der Substituent R, die -NHRo-Gruppierung und Rr die Aminogruppe bedeutet und als Verbindung der Formel V
einen reaktionsfähigen Diester verwendet, in welchem R,- und R7
je eine Hydroxygruppe bedeuten.
Die Umsetzung der Isothioharnstoffverbindung der Formel IV mit einem reaktionsfähigen Diester eines Alkandiols der Formel
V wird vorzugsweise so ausgeführt, dass man einen Diester mit einer oben beschriebenen starken Säure, insbesondere mit einer
Halogenwasserstoffsäure, verwendet. Die Umsetzung kann in einem
geeigneten Lösungsmittel, insbesondere in einem niederen Alkanol, wie z.B. Aethanol und gewünschtenfalls in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels wie z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxid- ,-Carbonat oder -Hydrogencarbonat erfolgen.
Nach einem dritten Verfahren können Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen
Formel VII
(VII)
409882/1137
in welcher"
R, , R~ und Ar die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
X ein Anion einer anorganischen Säure bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Alk
R3
worin R~ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt
Die Umsetzung erfolgt unter Verwendung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel VII, in welchem X das Anion einer anorganischen
Säure, beispielsweise der Salzsäure, Schwefelsäure, Fluorborsäure oder Phosphor satire mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel II, in welcher der Substituent Rg die oben angegebene
Bedeutung hat.
Bei der Einführung von Verbindungen der Formel II in Diazoniumsalzlösungen
der Formel VII in einer angesäuerten oder neutralen Lösung entstehen am Schwefelatom substituierte Isothiouroniumsalze.
Innerhalb des gegebenen Rahmens können in erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I Substituenten ineinander umgewandelt, eingeführt oder abgespalten werden in an sich bekannter Weise.
409882/1137
Substituenten des aromatischen Ringsystetns können in andere Substituenten umgewandelt werden, bzw. kann die Nitrogruppe in
die Aminogruppe durch Reduktion in an sich bekannter Weise^ z.B.
durch katalytisch aktivierten Was s er stoff, umgewandelt werden.
Die hier beschriebenen Verfahren können in gewohnter Weise bei Zimmertemperatur, unfer Kühlen oder Erwärmen bei Normaldruck
oder erhöhten Druck und, wenn notwendig in Gegenwart oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, Katalysators oder Kondensationsmittels
ausgeführt werden. Wenn notwendig, können die Umsetzungen auch in der Atmosphäre eines inerten Gases wie z.B.
Stickstoff erfolgen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, falls sie neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
.Beispielsweise lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel II
herstellen, indem man auf Alkylendiamine der Formel R^-NH-Alk-NFL
mit Schwefelkohlenstoff oder mit Thiophosgen einwirken lässt.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind wohl bekannt· in der Literatur und können neben anderen Methoden insbesondere
nach der Fischer-Indolcyclisierurigsmefhode aus geeigneten Hydra- ·
Zonverbindungen hergestellt werden.
409882/1137
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden beispielsweise hergestellt, indem man gegebenenfalls substituierte
Thioharnstoffe mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels analog
dem ersten beschriebenen Verfahren zur Herstellung einer Pseudothioharnstoffverbindung
reagieren lässt. Andere Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können erhalten werden,
indem man geeignete Thiocyanate, die Thiokohlensäure oder eines ihrer Derivate mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die .im dritten Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen der
allgemeinen Formel VII werden durch übliche Diazotierung eines 3-Aminoderivates einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in Gegenwart eines Nitrits, wie z.B. eines Alkalinitrits, wie
Natriumnitrit oder in Gegenwart eines organischen Nitrits 3
wie z.B. Amylnitrit in Gegenwart einer geeigneten anorganische
Säure, wie z.B. der Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Fluorborsäure
erhalten. Die Diazoniumsalze werden üblicherweise in Lösung hergestellt und.umgesetzt.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen
in freier Form oder in Form ihrer Salze, insbesondere Säureadditionssalze; Salze werden ebenfalls von der vorliegenden
Erfindung umfasst. Erhaltene Salze können in an sich be-·
409882/1137
kannter Weise in andere Salze oder in die entsprechenden freien Verbindungen, z.B. durch Behandeln mit Basen, wie Alkalihydroxyden,
oder geeigneten Ionenaustauschern, übergeführt werden. Säureadditionssalze, die auch als Zwischenprodukte, z.B. bei
der Reinigung der freien Verbindungen (z.B-. durch Ueberführen
einer freien Verbindung in ein Salz, Isolieren des Salzes und Freisetzen der freien Verbindung aus dem Salz), oder zu Identifikationszwecken
(z.B. die Pikrate) verwendet werden können, sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische
Säureadditionssalze, wie diejenigen mit anorganischen Säuren j z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefen-, Phosphor-,
Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, -Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-,
Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, . 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-,. 4-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulf
on-, Aethansulfon-j 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-,
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, SuIfanil-
oder N-Cyölohexylsulfarainsäurenο Salze mit Säuren, wie den
obigen, werden in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln der freien Verbindung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher,
hergestellt.
9 8 8 2/1137
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in andere
Salze oder in die freien Verbindungen, z.B. durch Umsetzung mit Basen, wie z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide
Ammoniak oder mit geeigneten Ionenaustauschern übergeführt werden . Ferner kann man auch Salze anorganischer"Säuren mit
Metallsalzen, wie z.B. Natrium, Bariumoder Silbersalzen einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel behandlen,. in welcher
die erhaltenen anorganische Verbindung unlöslich anfallen.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen,
indem man die Basen in Salze überfuhrt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen
Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien
Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden
Salze zu verstehen.
Isomer engend, s c he können in bekannter Weise getrennt werden, beispielsweise
können erhaltene Razemate in ihre optisch aktiven d- und 1-Formen durch Umkristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln oder
durch Behandlung des racemischen Gemisches mit einer optisch aktiven Säure, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels,
zerlegt werden.
9 8 8 2 / Π 3 7.
Beispiele geeigneter optisch aktiven Säure sind die d- und 1-Weinsäure,
optisch aktive Formen der Aepfelsäure, Mandelsäure und andere optisch aktive Säuren.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfuhrungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als
Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner
Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unten den Reaktipnsbedingungcn gebildet wird oder in Form eines Salzes verwendet
wird. -
-Für die erfindungsgemessen Umsetzungen werden vornehmlich solche
Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Medikamente,
z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sich zur enteralen, z.B. oralen, oder parenteralen,
rektalen oder töpischen Verabreichung eignen, und die Aktivstoffe
in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit .organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten.
Geeignete Doseneinheitsformen sind Dragees, Tabletten, Kapseln,
Suppositorien oder Ampullen. Diese pharmazeutischen Präparate
409882/1137
enthalten pro Einheit als Wirkstoff O5Ol-IOO ag, vorzugsweise
0,1-50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben. Im
weiteren kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, Lösungen, Suspensionen
und Emulsionen, wie Tropfen, Sirups und Elixiere, in Betracht.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweuse zwischen 10% und 90%. Zur
Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie
Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver
oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine,
gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder
Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten
oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen
Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gelösten Lack; Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener
Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine■sowie weiche, geschlossene
409882/1137
Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat
in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesium-
stearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, 'wie Natriummetabisulfit
(Na^SpD1-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln
ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert,
wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können»
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht3 welche aus einer Kombination eines
Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Trig^ceriden (z.B. Kakaobutter)
, Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen
bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln; welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösüngen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären
oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von
vorzugsweise 0,5-5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern
und/oder Emulgiermitteln, sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder vorzugsweise
eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Säureadditibnssalzes einer Verbindung der
allgemeinen Formel L ' ·
409882/11137
Für Flüssigkeiten zur oralen Einnahme, wie Sirups und Elixiere, wird die Konzentration des Wirkstoffes derart gewählt, dass
eine Einzeldosis leicht abgemessen werden kann, z.B. als Inhalt eines Teelöffels oder eines Messlöffels von z.B. 5 ml,
oder auch als Mehrfaches dieser Volumina. Als Sirups eignen sich beispielsweise Lösungen von wasserlöslichen oder Suspensionen
von unlöslichen, aber resorbierbaren Säureadditionssalzen in wässrigen Lösungen von Zuckern und/oder Alkanpolyolen,
wie Rohrzucker bzw. Sorbit oder Glycerin, Geschmacks- und Aromastoffen sowie gegebenenfalls Konservierungs- und Stabilisierungsmitteln.
Elixiere sind wassrig-alkoholische Lösungen
einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch annehmbarer Salze desselben, die ebenfalls die bei den Sirups
genannten Zusätze enthalten können. Als weitere orale Applikationsformen seien Tropflösungen genannts die meist einen
höhern Alkoholgehalt und zugleich einen höheren Wirkstoffgehalt
aufweisen, so dass eine Einzeldosis z.B. als 10 bis 50 Tropfen abgemessen werden kann.
Ferner können Verbindungen der Formel I, insbesondere jedoch pharmazeutisch annehmbare Salze therapeutisch in Form von
Tropfen einer Lösung verwendet werden.
409882/1137
Die nachfolgenden Beispiele a) bis g) sollen die Herstellung eini.ger typischer Applikationsformen erläutern, jedoch keineswegs
die einzigen Ausführungsforrnen von solchen darstellen.
Anstelle der darin enthaltenen Wirkstoffe^ können auch andere,
z.B. die nach der allgemeinen Formel I aufgeführten Säuread-· ditionssalze verwendet werden.
a) 250,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen
Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g
Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10,000 Tabletten von je
125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls
mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 100,0 g Wirkstoff, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt· man ein Granulat her,
das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat
mischt und zu 10,000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend
mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist.
409882/1137
Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff
überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.
c) 20,0 g Wirkstoff werden in 1500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit.ebensolchem Wasser
aus 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird abfiltriert, in 1000 Ampullen a 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine
Ampulle a 2 ml enthält 20 mg bzw. 1,0% Wirkstoff.
d) 25,0 g Wirkstoff und 1975 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse
(z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze
werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 25 mg Wirkstoff. .
e) Zur Bereitung eines Sirups mit 0,25% Wirkstoffgehalt
löst man in 3 Litern dest. Wasser 1,5 Liter Glycerin, 42 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester,
18 g p-Hydroxybenzoesäure-npropylester und unter leichtem Erwärmen 25,0 g Wirkstoff fügt
4 Liter 70%-ige Sorbitlösung, 1000 g krist. Saccharose, 350 g Glucose und einen Aromastoff, z.B. 250 g "Orange Peel Soluble
Fluid" von Eli Lilly and Co., Indianapolis, oder je 5 g natür-
409882/1137
liches Zitronenaroma und 5 g "HaLb und Halb"-Essenz, beide von
der Firma Haarmann und Reimer, Holzminden, Deutschland, zu, filtriert die erhaltene Lösung und ergänzt das Filtrat mit dest.
Wasser auf 10 Liter. *
f) , Zur Bereitung einer Tropflösung mit 1,5% Wirkstoffgehalt
löst man 150,0 g Wirkstoff und 30 g Nätriumcyclamat in einem Gemisch von 4 Liter Aethanol (96%) und 1 Liter Propylenglykol.
Anderseits mischt man 3,5 Liter 70%-ige Sorbitlösung mit 1 Liter
Wasser und fügt die Mischung zu obigen Wirkstofflösung. Hierauf
wird ein Aroma-stoff, z.B. 5 g Hustenbonbon-Aroma oder 30 g
Grapefruit-Essenz, beide von der Firma Haarmann und Reimer, Holzminden, Deutschland, zugegeben, das Ganze gut gemischt, filtriert
und mit dest. Wasser auf 10-Liter ergänzt.
g) Der Wirkstoff kann auch in Tropfenform, z.B. in einer Lösung folgender Zusammensetzung therapeutisch verwendet werden:
Wirksubstanz (Verbindung der Formel I) 1,0 g
p-Hydroxybenzoes'äurepropylester 0,8 g
p-HydroxybenzoesMuremethylester 0,4 g
Deionisiertes Wasser ad 1000 ml
409882/1137
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch
den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
409882/1137
Zu einer gut gerührten Lösung von 25,4 g Jod und 50 g Kaliumiodid in 100 ml Wasser wird: ein Lösungsgemisch aus
11,7 g Indol in 1.00 ml Methanol und 10,2 g Imidazolinthion
in 150 τηΐ Methanol zugegeben und das erhaltene Gemisch anschliessend
2 Stunden bei Zimmertemperatur.gerührt. Die klare Lösung wird im Vakuum auf ein Drittel des ursprünglichen
Volumens eingedämpft und abgekühlt.- Der ausgeschiedene Feststoff
wird abfiltriert, getrocknet und aus Alkohol/Aether umkristallisiert, wobei 3-(2-Imidazolin-2-ylthio)-indol-Hydrojodid
der Formel
J/
.HI
N-
mit einem Schmelzpunkt von 210-2110C erhalten wird.
Lässt man eine Lösung von 10 g des oben erhaltenen Hydrojodids in 50 ml Methanol durch eine Säule, welche 100 g des Harzes
Amberlite IRA-400 (Chloridform) in Methanol enthält, durchlaufen,
so erhält man das Hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Alkohol/Aether bei 240-24l°C schmilzt.
409882/1 137
Zu einer gut gerührten Lösung von 25,4 g Jod und 50 g Kaliumiodid in 100 ml Wasser wird ein Lösungsgemisch aus
11,7 g Indol in 50 ml Methanol und 11,6 g 1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidintliiol
in 100 ml Methanol zugegeben, und das erhaltene Gemisch anschliessend 12 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt und abgekühlt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein Drittel des ursprünglichen
Volumens eingedämpft und zwecks Gewinnung zusätzlichen Produktes abgekühlt. Das vereinigte Produkt' wird aus Alkohol umkristallisiert,
wobei 3-(l,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-Hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 251°C erhalten wird.
Lässt man eine Lösung von 7 g des oben erhaltenen Hydrojodids in 35 rnl Methanol durch eine Säule, welche 70 g des Harzes
Amberlite IRA-400 (Chloridform) in Methanol enthält, durchlaufen,
so erhält man das Hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Alkohol/Aether die Monohydratform mit
einem Schmelzpunkt von 125-126°C ergibt.
409882/1137
Zu einer gut gerührten' Lösung von 3 g Jod und 25 g Kaliumjodid in 50 ml Wasser wird ein Lösungsgemisch aus 3,2 g
Indol-2-carbonsäure in 50 ml Methanol und 2 g Imidazolinthion
in 100 ml Methanol zugegeben, und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerlihrt und abgekühlt. Das
kristallin erhaltene Produkt wird abfiltriert. Das Filtrat wird weiterhin eingedämpft und abgekühlt, um noch zusätzliches
Produkt zu erhalten. Das vereinigte Produkt wird aus Alkohol/ Aether umkristallisiert, wobei das 3-(2-Imidazolin-2-ylthio)-indol-2-carbonsäure-Hydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 310 0C anfällt.
Lässt man eine Lösung von 2 g des oben erhaltenen Hydrojodids
in 10 ml Methanol durch eine Säule, welche 20 g Amberlite IRA-400 (Chloridform) in Methanol enthält, durchlaufen, so
erhält man das Hydrochlorid,' welches nach Umkristallisieren aus Methanol/Aether die Monohydratforrn mit einem Schmelzpunkt
von 187-18S°C ergibt.
Die freie Base erhält man, indem man eine wässrige Suspension
des Hydrojodids mit Natriumbicarbonat behandelt. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Alkohol schmilzt die Base
bei'204-2060C0
1 137
Zu einer gut gerührten Lösung von 10,1 g Jod und 16,3 g
Kaliumiodid in 50 ml Wasser wird ein Lösungsgemisch aus 6,4 g Indol-2-carbonsäure in 25 ml Methanol und 4,6 g
l,4,6,8-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol in 50 ml Methanol zu-
gegeben und das erhaltene Gemisch 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt und. abgekühlt. Das kristallin erhaltene Produkt wird abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrats
auf ein kleineres Volumen und durch Abkühlen wird noch "ein zusätzliches kristallines Produkt erhalten. Das vereinigte
Produkt wird aus heissem Wasser umkristallisiert, wobei das
3-(l,4,5J6-Tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carbonsäure-Hydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 252°C anfällt.
Zu einer gut gerührten Lösung von 7,6g Jod und 15,0 g
Kaliumiodid in 50 ml Wasser wird ein Lösungsgemisch aus
2,8. g Azaindol in 25 ml Methanol und 3,5 g 1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol
in 50 ml Methanol zugegeben und das erhaltene Gemisch 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt
und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird mit Wasser und Aether gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser
409882/113
erhält man das 3-(l,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-7-aza-indol-Hydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 294-295°C.
Beispiel 6 . -
Zu einer gut gerührten Lösung von 25,4 g Jod und 50,0 g
Kaliumiodid in 150 ml Wasser wird eine Lösung aus 19,6 g' 5-Bromindol in 50 ml Methanol bei.Zimmertemperatur· zugegeben.
Zu diesem Lösungsgemisch wird eine Lösung von 11,6 g 1,4,5,6-Tetrahydro~pyrimidin.-2-thiol in 270,0 ml warmen
Methanol zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird
2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens
eingedampft und abgekühlt. Der sich bildende kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch
Methanol/Aethylacetat umkristallisiert, wobei das 5-Brom-3-(l,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-Hydrojodid
mit e,inem Schmelzpunkt von 241-242 C anfällt.
409882/1137
Zu einer Lösung von 50 g Kaliumjodid und 25,4 g Jod in 150 ml
Wasser wird bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lb'sung aus 11,7 g Indol in 100 ml Methanol in Portionen zugegeben.
Zu diesem Lösungsgemisch wird anschliessend eine Lösung von 13,0 g l-Methyl-2-mercapto-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin in
150 ml Methanol zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und das
Filtrat im Vakuum auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens eingeengt und abgekühlt. Der sich bildende kristalline
Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch Methanol/Aethylacetat/Aether umkristallisiert, wobei
das 3-(l-Methyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-Hydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 207 C anfällt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
In einer Lösung von 162,0 g 3-Methylaminopropylamin in.600 ml
50%-igem wässrigem Alkohol werden 121,0 ml Schwefelkohlenstoff
tropfenweise zugegeben, so dass die Temperatur 600C nicht
Übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden weiterhin auf eine Temperatur von 60°C erwärmt und nach Zugabe von
15 ml konzentrierter Salzsäure wird das Reaktionsgemisch
409882/1137
unter Rückfluss für 16 Stunden auf 10O0G erhitzt. Beim Abkühlen
des Reaktionsgemisches auf -5°C bildet sich ein
kristalliner Niederschlag, welcher abfiltriert und aus Isopropanol
umkristallisiert wird. Man erhält l-Methyl-1,4,5,6-.
tetrahydro-2-pyrimidinthiol mit einem Schmelzpunkt von
125°C.
Zu einer gut gerührten Lösung von 20,3 g Jod und 40,0 g Kaliumjodid
in 120 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 9,36 g Xndol in 60 ml Methanol tropfenweise zugefügt. Dieses
Lösungsgemisch lässt man anschliessend mit einer Lösung von 10,6 g 2-Mercapto-l,4,5,6-tetrahydro-5-pyrimidinol in
1800 ml 50%-igem wässrigem Methanol reagieren. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in
analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 3-(5-Hydroxy-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-Hydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 228-229° (Zersetzung) nach Umkristallisation aus einem Lösungsgemisch von
Methanol/Aethylacetat'und Aether.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch aus 42 g ls3-Diamino-3-hydroxypropan und 150 ml
einer 50%-igen äthanolischen Lösung werden tropfenweise mit 31 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch
409882/1137
wird 2 Stunden auf eine Temperatur von 60° erhitzt. Nach Zugabe von 4 ml konzentrierter Salzsäure wird das.erhaltene
Reaktionsgemisch für 10 Stunden auf 1000C erhitzt. Beim
Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 5°C bildet sich ein kristalliner Niederschlag, V7elcher abfiltriert und aus 50%-igem
wässrigem Aethanol umkristallisiert wird. Man erhält das 2-Mercapto-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin, welches bei 236°C
schmilzt.
Zu einer gut gerührten Lösung von 90 g Kaliumiodid und 45,6 g
Jod in 270 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur eine Lösung aus 28,98 g Indol-2-carbonsäure in 300 ml Methanol zugegeben.
Zu diesem Lösungsgemisch wird eine Lösung aus 23,4 g 1-Methyl~
1,4,5 j 6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol in 420 ml warmen Methanol
zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt und in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 3-(1-Methy1-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carbonsäure-Hydroj
odid mit einem Schmelzpunkt von 230-231 C nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol/Aethylacetat und Aether.
409882/1137
Zu einer Lösung aus 15,0 g Kaliumiodid und 7,6 g Jod in
45 ml Wasser wird eine Lösung aus 5,7 g 5-Methoxyindol-2-carbonsäure in 70 ml heissem Methanol portionenweise hinzugegeben.
Dieses Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einer Lösung aus 3,4 g 1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol
in 70 ml heissem Methanol versetzt, bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt tind filtriert. Das Filtrat wird in analoger
Weise wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält das 5-Methoxy-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carbonsäure-Hydrojodid,
welches nach Umkristallisation aus dem Lösungsmittelgemisch Methanol/Aethylacetat/
Aether bei 239-24O°C schmilzt.
Zu einer gut gerührten Lösung aus 75 g Kaliumiodid und 38.Og
Jod in 225 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur eine Lösung
aus 19,65 g 2-Methylindol in 250 ml Methanol zugegeben. Dieses
Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einer Lösung aus 17,4 g 1,4,5, 6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol in 350 ml warmem Methanol
versetzt, 2 Stunden gerührt und in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält das 2-Methyl-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-Hydrojodid,
welches nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch Methanol/Aethylacetat bei 242°C schmilzt.
409882/1V37
Beispiel 12 ...
Unter gutem Umrühren wird zu einer Lösung aus 25 g Kaliumiodid
und 12,2 g Jod in 75 ml Wasser eine Lösung aus 8,6 g 1-Methylindol-2-carbonsäure
in 250 ml warmem Methanol zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einer Lösung aus 5,8 g
l,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol versetzt. Die Reaktion und die Aufarbeitung erfolgen wie im Beispiel 1 beschrieben. Man
erhält das 1-Methy1-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carbonsäure-Hydrojodid,
welches unter Zersetzung nach Umkristallisation aus dem Gemisch Methanol/Aethylacetat bei
einer Temperatur von 227 C schmilzt.
Unter gutem Umrühren wird zu einer Lösung aus 50 g Kaliumiodid
und 25,4 g Jod in 150 ml Wasser eine Lösung von 13,1 g 2-Methylindol
in 175 ml warmem Methanol zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einer Lösung aus 10,2 g 2-Imidazolidin-thion
in 150 ml warmem Methanol versetzt. Die Reaktion und die Aufarbeitung erfolgen in analoger Weise wie im Beispiel 1
beschrieben. Man erhält 2-Methyl-3-(2-imidazolin-2-ylthio)-indol-Hydrojodid,
welches nach Umkristallisation aus dem Lösungsmittelgemisch Methanol/Aethylacetat/Aether unter Zersetzung bei 227-228°C
schmilzt.
409882/1137
Zu einer Lösung aus 4,57 g Jod und 9,0 g Kaliumiodid in 27 ml
Wasser wird eine Lösung aus 3,45 g 5-Methoxyindol-2-carbonsäure
in 50 ml Methanol hinzugefügt. Dieses Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einer Lösung aus 2,34 g 1-Methy1-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol
in 30 ml Wasser versetzt. Die Reaktion und die nachfolgende Aufarbeitung erfolgen wie im Beispiel 1
beschrieben. Man erhält das 5-Methoxy-3-(1-methy1-1,4,5,6-tetrahydro- 2-pyrimidinylthio)-indol-2-carbonsäure-Hydrojodid, welches
nach Umkristallisation aus einem Gemisch Methanol/Aethylacetat
unter Zersetzung bei 256 C schmilzt. .
Ein Gemisch von 5,85 g Indol in 50 ml Methanol und 5,8 g 1-Methyl-2-imidazolidinthion
in 100 ml Methanol wird mit einer Lösung aus 12,7 g Jod und 25 g Kaliumiodid in 100 ml Wasser behandelt. Das
Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die erhaltene klare Lösung im Vakuum bis auf ein Drittel des Originalvolumens
eingeengt und gekühlt. Der sich bildende feste Rückstand wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und
Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält das 3-(l-Methyl-2-imidazolin-2-ylthio)-indol-Hydrojodid,
welches bei einer Temperatur von 215-216°C schmilzt.
Eine Lösung von 12,7 g Jod und 25 g Kaliumiodid in 100 ml Wasser
wird tropfenweise einer Lösung aus 7,25 g 1,2-Dimethylindol in
60 ml Methanol und 5,8 g l-Methyl-2-imidazolidinthion in 100 ml
Methanol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt bei Raumtemperatur. Der erhaltene kristalline Niederschlag
wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol/Aethylacetat/ Aether umkristallisiert. Man erhält das l,2-Dimethyl-3-(1-methyl-2-imidazolin-2-ylthio)-indol-Hydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 25O-251°C unter Zersetzung.
In analoger Weise wie im Beispiel 16 erhält man unter Verwendung von 7,25 g 1,2-Dimethylindol in 30 ml Methanol und 6,5 g
1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol in 120 ml Methanol
einen kristallinen Niederschlag, der aus einem Gemisch von Methanol, Aethylacetat umkristallisiert wird. Das erhaltene
l,2-Dimethyl-3-(1-methy1-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyIthio)-indol-Hydrojodid
schmilzt unter Zersetzung bei 239-24O°C.
In analoger Weise wie im Beispiel 16 erhält man unter Verwendung von 7,25 g 1,2-Dimethylindol in 30 ml Methanol und 5,8 g
1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol in 120 ml Methanol einen
kristallinen Niederschlag, der aus einem Lösungsmittelgemisch
409882/1137
von Methanol/Aethylacetat umkristallisiert wird. Man erhält·
das l,2-Dimethyl-3-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-Hydrojodid, welches unter Zersetzung bei einer Temperatur von 246°C schmilzt.
das l,2-Dimethyl-3-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-Hydrojodid, welches unter Zersetzung bei einer Temperatur von 246°C schmilzt.
In analoger Weise wie im Beispiel 16 erhält man unter Verwendung
von 7,25 g 1,2-Dimethylindol in 30 ml Methanol und 6,5 g
4,5,6,7-Tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-thiol in 100 ml Methanol einen kristallinen Niederschlag, der aus einem Lösungsmittelgemisch
von Methanol/Aethylacetat umkristallisiert wird. Das
erhaltene l,2-Dimethyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-IH-1,3-diazepin-2-ylthio)-indol-Hydrojodid der Formel
erhaltene l,2-Dimethyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-IH-1,3-diazepin-2-ylthio)-indol-Hydrojodid der Formel
.HI H
schmilzt unter Zersetzung bei 245-246°C,
In analoger Weise wie im Beispiel 16 erhält man unter Verwendung
von 5,85 g Indol in 20 ml Methanol und 6,5 g 4,5,6,7-Tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-thiol
in 100 ml Methanol einen kristallinen Niederschlag, der aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol/
409882/113?
Aethylacetat/Aether umkristallisiert wird. Das erhaltene 3-(4,5,6,7-Tetrahydro-IH-I,3-diazepin-2-ylthio)-indol-Hydro-
jodid schmilzt unter Zersetzung bei 236°C.
Zu einer gut gerührten Lösung von 3,6 g 1,2-Dimethylindol und
2,55 g 2-Imidazolidinthion in 80 ml Methanol wird eine Lösung
von 6,35 g Jod und 13 g Kaliumiodid in 50 ml Wasser hinzugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt.. D*er sich bildende kristalline Niederschlag wird abfiltriert,
mit Wasser und Aether gewaschen und anschliessend aus Alkohol umkristallisiert. Das erhaltene l,2-Dimethyl-3-(2-imidazolin-2-ylthio)-indol-Hydrojodid
schmilzt unter Zersetzung bei 2O3-2O5°C.
Zu einer gut gerührten Lösung von 1,76 g Indol und 1,5 g Imidazol-2-thiol
in 50 ml Methanol wird eine Lösung von 3,81 g Jod und 8,0 g Kaliumiodid in 30 ml Wasser hinzugegeben. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Das sich abscheidende OeI
kristallisiert nach Zusatz von Aether. Der kristalline Rückstand wird mit Aethylacetat gewaschen und anschliessend aus einem
409882/1137
Lösungsmittelgemisch von Alkohol/Aethylacetat umkristallisiert.
Das erhaltene 3-(2-Imidazol-2-ylthio)-indol-Hydrojodid schmilzt
bei 199-2010C.
Eine Lösung von 6,35 g Jod und 11 g Kaliumiodid in 50 ml Wasser
wird tropfenweise einem Lösungsgemisch von 4,9 g 5-Bromindol
in 35 ml Methanol und" 3,25 g 4,5,6,7-Tetrahydro-lH-l,3-diazepin.-2-thion
in 50 ml Methanol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene kristalline
Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol/Aethylacetat umkristallisiert. Das
erhaltene 5-Brom-3-(4,5,6,7-Tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-ylthio)-indol-Hydrojodid
schmilzt bei einer Temperatur von 243-246°C unter Zersetzung.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen kondensierten Pyrrolmercapto-Verbindungen der allgemeinen Formel I
J (D,
in welcher
Ar eine Atomgruppierung, die zusammen mit den anliegenden Kohlenstoffatomen einen o-Arylen- oder einen o-Heteroarylenrest
bildet,
R, und R~ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest
aliphatischen Charakters,
R2 Wasserstoff, einen Rest aliphatischen Charakters oder
eine freie oder ein funktionelles Derivat einer Carboxy lgr up ρ e, und
Alk einen zweiwertigen substituierten oder unsubstituierten Alkylen- bzw. Alkenylenrest, welcher 2 bis 5 Kohlenstoff
atome im Ring enthält, bedeuten,
ihren tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
(ID
HS ,
worin "
Ro und "Alk" die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben
oder eine tautomere Verbindung davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IH5
(III)
Ar, R, und R„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in
Gegenwart eines geeigneten Oxydationsmittels umsetzt und gewünschtenfalls
eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen
Säure bzw. ein erhaltenes S'äureadditionssalz in eine freie Verbindung
der Formel I überführt.
409882/113
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines
Oxydationsmittels und eines Alkalimetallsalzes einer Halogenwassers
to ff säure umsetzt.
3. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart von
Jod bzw. Brom und Kaliumiodid bzw. Kaliumchlorid umsetzt.
4. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
•Ar Il Il 'S"C\ (IV)
R4
Ar, R, und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R, eine freie oder ein funktionelles Derivat einer Hydroxygruppe, eine freie Mercapto- oder e\ne abgewandelte
409882/1137
Mercaptogruppe oder Aminogruppe bedeutet, und
R1- ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine Iminogruppe
bedeutet oder
R, und Rr zusammengenommen ein dreibindiges Stickstoffatom (Nitrilorest) bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
R, und Rr zusammengenommen ein dreibindiges Stickstoffatom (Nitrilorest) bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
(V)
in welcher
Rg und R7 abhängig je von der Bedeutung der Substituenten R, und
Rc eine Amino-, Imino-, freie Hydroxy- oder funktionell
abwandelbare Hydroxygruppe bedeuten, wobei in R,-R7 mindestens 2 Stickstoffatome vorhanden sein müssen,
umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz mit
einer anorganischen oder organischen Säure bzw. ein erhaltenes Säureadditionssalz in eine freie Verbindung
der Formel I überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV, worin die Substituenten R, und
R1. vorzugsweise Amide, Imide, Nitrile, Halogenide oder intra-
409882/1137
molekulare Anhydride der Thio-, Dithio- oder Trithiokohlensäure
und die Substituenten R^- und R^ der Verbindungen der Formel V
eine Amino-, Imino-, Hydroxy- oder reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe bedeuten, verwendet.
eine Amino-, Imino-, Hydroxy- oder reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe bedeuten, verwendet.
6. Verfahren nach Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel IV einen Isothioharnstoff,
in dem R, eine NHRq-Gruppe und R1- eine Aminogruppe bedeuten und
als Verbindung der Formel V einen reaktionsfähigen Diester eines
Alkandiols, worin Rfi und R7 je eine reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe bedeuten, verwendet.
Hydroxygruppe bedeuten, verwendet.
7. Verfahren nach Ansprüchen 4, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel und gewünschtenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel und gewünschtenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
8. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
(VII)
409882/1137
in welcher
R,, R.2 und Ar die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
X ein Anion einer anorganischen Säure bedeutet, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
HS
worin R- die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
und gewUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure bzw. ein erhaltenes Säureadditionssalz in eine freie Verbindung überführt.
oder organischen Säure bzw. ein erhaltenes Säureadditionssalz in eine freie Verbindung überführt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Diazoniumsalze der allgemeinen Formel VII, in welcher
X^ das Anion der Salzsäure ist bzw. Schwefelsäure, zur Umsetzung
verwendet.
10. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Diazoniumsalze der allgemeinen Formel VII, in welcher
X® das Anion der Fluorborsäure bzw. Phosphorsäure ist, zur
Umsetzung verwendet.
Umsetzung verwendet.
409882/1137
11. Verfahren nach Patentansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine kondensierte Pyrrolmercapto-Verbindung der allgemeinen Formel I
Il Alk J
in welcher
Ar eine Atomgruppierung, die zusammen mit den anliegenden Kohlenstoffatomen einen o-Arylen- oder einen
o-Heteroarylenrest bildet,
R^, und R~ unabhängig voneinander Wasserstoff· oder einen Rest
aliphatischen Charakters,
R2 Wasserstoff, einen Rest aliphatischen Charakters
oder eine freie oder ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe, und
Alk einen zweiwertigen substituierten oder unsubstituierten
Alkylen- bzw. Alkenylenrest, welcher 2 bis 5 Kohlenstoffatome
im Ring enthält, bedeuten,
ihre tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalze herstellt.
409882/1137
12. Verfahren nach Patentansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine kondensierte Pyrrolmercaptoverbindung
der Formel Ia
(Ia),
X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe und jeder der
Substituenten R und R, Wasserstoff, ein aliphatischer, cycloaliphatischer, eyeloaliphatisch-aliphatischer,
araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff rest, eine freie, verätherte Hydroxy- bzw.
Mercaptogruppe, die Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminogruppe oder eine freie bzw. funktionell
abgewandelte Carboxylgruppe,
R.J und R~ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere
R.J und R~ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere
Alkylgruppe,
Rp Wasserstoff,, eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, oder eine niedere Alkylgruppe und
Rp Wasserstoff,, eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, oder eine niedere Alkylgruppe und
η eine ganze Zahl von 2-5 bedeuten, ihre tautomeren Verbindungen
und Säureadditionssalze herstellt.
409882/1137
13. Verfahren nach Patentansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia, in welcher X die
CH-Gruppe und jeder der Substituenten R-, und R~ unabhängig voneinander
Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R^ Wasserstoff,
eine niedere Alkylgruppe, eine freie Carboxylgruppe, die Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe und jeder der
Substituenten R und R, Wasserstoff, Niederalkyl, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe und η eine ganze Zahl von
2-4 bedeuten, ihre tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalze,
herstellt.
14. Verfahren nach, Patentansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet,
dass man Verbindungen der Formel Ia, in der X die CH-Gruppe, R und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff oder
eine niedere Alkylgruppe und R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder eine freie Carboxylgruppe, und jeder der Substituenten R und
R, Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe und η eine ganze Zahl von 2-4 bedeuten, ihre tautomeren Verbindungen
und Säureadditionssalze herstellt.
15. Verfahren nach Patentansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia, in der X die
CH-Gruppe, R-, und R~ Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2
Wasserstoff, die Methylgruppe oder eine freie Carboxylgruppe
409882/1137
und jeder der Substituenten R und R, Wasserstoff, Chlor, Brom
oder die Methoxygruppe und η eine ganze Zahl von 2-4 bedeuten,
ihre tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalze herstellt.
16. Verfahren nach Patentansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(2-Imidazolin-2-ylthio)-indol und seine
Säureadditionssalze herstellt.
17. Verfahren nach Patentansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(l,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol
und seine Säureadditionssalze herstellt.
18. Verfahren nach Patentansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(l,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-7-aza-indol
und seine Säureadditionssalze herstellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Alk
(D
«09882/1137
in welcher
Ar eine Atomgruppierung, die zusammen mit den anliegenden Kohlenstoffatomen einen o-Arylen- oder einen o-Heteroarylenrest
bildet,
R1 und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest
aliphatischen Charakters,
R~ Wasserstoff, einen Rest aliphatischen Charakters oder
eine freie oder ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe, und '
Alk einen zweiwertigen substituierten oder unsubstituierten
Alkylen- bzw. Alkenylenrest, welcher 2 bis 5 Kohlenstoffatome
im Ring enthält, bedeuten,
ihre tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalze.
Verbindungen der Formel Ia
ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe und jeder der Substituenten R und R, Wasserstoff, ein aliphatischer,
409882/1137
eyeloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischen
araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-
bzw. Mercaptogruppe, die Nitro-, Amino-, Alky!amino-,
Dialkylaminogruppe oder eine freie bzw. funktionell abgewandelte Carboxylgruppe,
R, und R~ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere
Alkylgruppe,
R„ Wasserstoff, eine freie oder veresterte Carboxylgruppe
oder eine niedere Alkylgruppe und
η eine ganze Zahl von 2-5 bedeuten, ihre tautomeren Verbindungen und S'äureadditionssalze.
21. Verbindungen der Formel Ia, in der X die CH-Gruppe, und jeder der Substituenten R-, und R~ unabhängig voneinander
Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 Wasserstoff,
eine niedere Alkylgruppe, eine freie Carboxylgruppe, die Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe und jeder der Substituenten
R und R, Wasserstoff, Niederalkyl, ein Halogenatom oder eine
niedere Alkoxygruppe und η eine ganze Zahl von 2-4 bedeuten, ihre tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalze.
22. Verbindungen der Formel Ia, in der X die CH-Gruppe, R, und R., unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere
Alkylgruppe und R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder eine freie
Carboxylgruppe, und jeder der Substituenten R und R, Wasser-
el D
409882/1137
stoff, ein Halogenatom oder eine niedere Aikoiiygruppe und η eine
ganze Zahl von 2-4 bedeuten, ihre tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalze.
23. Verbindungen der Formel Ia, in der X die CH-Gruppe, R, und R« Wasserstoff oder die Methylgruppe, R? Wasserstoff,
die Methylgruppe oder eine freie Carboxylgruppe und jeder der Substituenten R und R, Wasserstoff, Chlor, Brom oder die
Methoxygruppe und η eine ganze Zahl von 2-4 bedeuten, ihre tautomeren Verbindungen und Säureadditionssalze.
24. 3-(2-Imidazolin-2-ylthio)-indol und seine Säureadditionssalze.
25. 3-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol und
seine Säureadditionssalze.
26. 3-(2-Imidazolin-2-ylthio)-indol-2-carbonsäure und seine Säureadditionssalze.
27. 3-(l,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carbonsäure und seine Säureadditionssalze.
28. 3-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-7-aza-indol
und seine Säureadditionssalze.
409882/1137
• - 59 -
29. 5-Brom-3- (l,4,5,6-tetrabydro-2-pyriwidiviylthio)~indol
und seine Säureadditionssalze.
30. 3-(l-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol
und seine Säureadditionssalze.
31. 3-(5-Hydroxy-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol
und seine Säureadditionssalze.
32. 3-(l-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carbonsäure
und seine Säureadditionssalze.
33. 5-Methoxy-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carbonsäure
und seine Säureadditionssalze.
34. 2-Methyl-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol
und seine Säureadditionssalze.
35. l-Methyl-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carbonsäure
und seine Säureadditionssalze.
36. 2-Methyl-3-(2-imidazolin-2-ylthio)-indol und seine Säureadditionssalze.
37. 5-Methoxy-3-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carbonsäure
und seine Säureadditionssalze.
409882/1137
38. 3-(l-Methyl-2-imidazolin-2-yltt.io)-mdoi und seine
Säureadditionssalze.
39. l,2-Dimethyl-3- (l-methyl-2-imidazolin-2-ylthio)-indol
und seine Säureadditionssalze.
40. l,2-Dimethyl-3-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol
und seine Säureadditionssalze.
41. lJ2-Dimethyl-3-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol
und seine Säureadditionssalze.
42. 1,2-Dimethyl-3- (4,5,6,7-tetrahydro-IH-1,3-diazepin-2-ylthio)-indol
und seine Säureadditionssalze.
43. l,2-Dimethyl-3-(2-imidazolin-2-ylthio)-indol und
seine Säureadditionssalze.
44. 3- (2-Imidazol-2-ylthio)-indolund seine Säureadditionssalze.
45. 3-(4,5,6,7-Tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-ylthio)-indol
und seine Säureadditionssalze.
409882/1137
46. 5-Brom-3-(4,5,6,7-tetrahydro-lR-l,3-diazepin-2-ylthio)-indol
und seine Säureadditionssalze.
47. Die in den Ansprüchen 19-46 genannten Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze.
48. Pharmazeutische Präparate mit vasokonstriktorisehen
Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer in den Ansprüchen 19-46 genannten Verbindungen in Kombination mit
geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.
Behai kai tungepr^dur ch
wirksamen Menge bindungen.
mg von NasenscJiiel3ihl^tschwellungejaH5ei Er·
exnejc^therapeutisch
rifier in den Anspr^liön 19-46 genannten Ver-
Pharmazeutische Präparate mit hypotensxven Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer in den Ansprüchen
19^-46 genannten Verbindungen in Kombination mit geeigneten
Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.
BehändIu
durch orale
peutis
peutis
Verbindu
ese
!her therasprüchen 19-46 genann-
409882/1137
ORIGINAL INSPECTED
Pharmazeutische Präparate mit ophthalmologischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer in
den Ansprüchen 19-46 genannten Verbindungen in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.
FO 3.34/(HFO)/HFO/hl
9. Mai 1974
9. Mai 1974
409882/1137
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH860973A CH574441A5 (de) | 1973-06-14 | 1973-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2427207A1 true DE2427207A1 (de) | 1975-01-09 |
Family
ID=4342576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742427207 Withdrawn DE2427207A1 (de) | 1973-06-14 | 1974-06-05 | Verfahren zur herstellung von kondensierten pyrrolmercapto-verbindungen |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3954757A (de) |
| JP (1) | JPS5849557B2 (de) |
| AT (1) | AT333267B (de) |
| BE (1) | BE816262A (de) |
| CH (1) | CH574441A5 (de) |
| DD (1) | DD112132A5 (de) |
| DE (1) | DE2427207A1 (de) |
| DK (1) | DK142701B (de) |
| ES (1) | ES427269A1 (de) |
| FR (1) | FR2233047B1 (de) |
| IE (1) | IE39495B1 (de) |
| IL (1) | IL44876A (de) |
| LU (1) | LU70309A1 (de) |
| MC (1) | MC1036A1 (de) |
| NL (1) | NL7407614A (de) |
| SE (1) | SE408709B (de) |
| YU (1) | YU164774A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995016687A1 (en) * | 1993-12-16 | 1995-06-22 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5038759B2 (de) * | 1971-12-20 | 1975-12-11 | ||
| US4055647A (en) * | 1973-06-14 | 1977-10-25 | Ciba-Geigy Corporation | Condensed pyrrole mercapto compounds having hypotensive and decongestant properties |
| BE503170A (de) * | 1975-09-02 | |||
| US3996218A (en) * | 1975-09-08 | 1976-12-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Oxopyridazinylthiomethyl derivatives of ureidocephalosporins |
| US4171367A (en) * | 1977-02-18 | 1979-10-16 | Abbott Laboratories | Pyrazolyl amino imidazolines |
| WO2004007495A1 (ja) * | 2002-07-11 | 2004-01-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | ピロロピリジン誘導体およびその用途 |
| US20130059850A1 (en) * | 2010-05-06 | 2013-03-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aza-indole derivatives useful as modulators of faah |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1141949A (en) * | 1966-02-23 | 1969-02-05 | Sterling Drug Inc | 7-azaindole derivatives |
| US3377247A (en) * | 1967-04-28 | 1968-04-09 | Dow Chemical Co | Antidepressant method |
| US3586695A (en) * | 1968-01-26 | 1971-06-22 | Dow Chemical Co | Substituted imidazolinyl indoles |
-
1973
- 1973-06-14 CH CH860973A patent/CH574441A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-05-21 IL IL44876A patent/IL44876A/xx unknown
- 1974-05-30 SE SE7407175A patent/SE408709B/xx unknown
- 1974-06-05 DE DE19742427207 patent/DE2427207A1/de not_active Withdrawn
- 1974-06-06 NL NL7407614A patent/NL7407614A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-06-11 FR FR7420128A patent/FR2233047B1/fr not_active Expired
- 1974-06-11 US US05/478,197 patent/US3954757A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-06-12 YU YU01647/74A patent/YU164774A/xx unknown
- 1974-06-12 IE IE1233/74A patent/IE39495B1/xx unknown
- 1974-06-12 AT AT484774A patent/AT333267B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-12 DD DD179115A patent/DD112132A5/xx unknown
- 1974-06-12 LU LU70309A patent/LU70309A1/xx unknown
- 1974-06-13 DK DK316674AA patent/DK142701B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-13 BE BE145358A patent/BE816262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 MC MC1117A patent/MC1036A1/xx unknown
- 1974-06-14 JP JP49067285A patent/JPS5849557B2/ja not_active Expired
- 1974-06-14 ES ES427269A patent/ES427269A1/es not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995016687A1 (en) * | 1993-12-16 | 1995-06-22 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
| US5486525A (en) * | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7407614A (de) | 1974-12-17 |
| CH574441A5 (de) | 1976-04-15 |
| FR2233047A1 (de) | 1975-01-10 |
| IL44876A0 (en) | 1974-07-31 |
| DD112132A5 (de) | 1975-03-20 |
| BE816262A (fr) | 1974-12-13 |
| US3954757A (en) | 1976-05-04 |
| FR2233047B1 (de) | 1977-11-04 |
| DK142701C (de) | 1981-09-21 |
| AT333267B (de) | 1976-11-10 |
| YU164774A (en) | 1982-08-31 |
| DK142701B (da) | 1980-12-22 |
| IE39495B1 (en) | 1978-10-25 |
| JPS5849557B2 (ja) | 1983-11-05 |
| DK316674A (de) | 1975-02-17 |
| SE408709B (sv) | 1979-07-02 |
| ATA484774A (de) | 1976-03-15 |
| IL44876A (en) | 1978-01-31 |
| JPS5035160A (de) | 1975-04-03 |
| MC1036A1 (fr) | 1975-05-30 |
| ES427269A1 (es) | 1976-07-01 |
| IE39495L (en) | 1974-12-14 |
| LU70309A1 (de) | 1976-04-13 |
| SE7407175L (de) | 1974-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH641799A5 (de) | Tetrazolylalkoxycarbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. | |
| EP0077372A1 (de) | NEUE PYRAZOLO(3,4-d)PYRIMIDINE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL | |
| DE2722162A1 (de) | Verfahren zur herstellung von phosphonigen saeuren | |
| EP0001115A2 (de) | 2-Bromergosin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Heilmittel | |
| EP0038343B1 (de) | Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2427207A1 (de) | Verfahren zur herstellung von kondensierten pyrrolmercapto-verbindungen | |
| DE2446758C3 (de) | 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie | |
| DE3717080A1 (de) | 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0132811A1 (de) | In 1-Stellung substituierte 4-Hydroxymethyl-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte | |
| EP0155903A1 (de) | Indolophenanthridine, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2348577C2 (de) | 1-Amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, deren pharmakologisch verträglichen Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0045911B1 (de) | Neue Aminopropanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD154487A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-benzoxepin-5(2h)-on-derivaten | |
| DE1947226C3 (de) | 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung | |
| EP0066774A1 (de) | Neue 1,4,9,10-Tetrahydro-pyrazolo(4,3-e)pyrido(3,2-b)(1,4)-diazepin-10-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH482697A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen | |
| DE2233114A1 (de) | Verfahren zur herstellung von isothiazolyl-verbindungen | |
| DE2460304C2 (de) | 1-n-Propyl-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2201212A1 (de) | Exo-bicycloalkancarboxamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT276368B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen | |
| EP0039809A2 (de) | Substituierte 2-Amino-5-halogen-benzothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2256538C2 (de) | Probenecidsalz des Pivaloyloxymethylesters von D-(-)-α-Aminobenzylpenicillin, seine Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| AT253504B (de) | Verfahren zur Herstellung der neuen α-Amino-3-hydroxy-5-isoxazolessigsäure | |
| CH651567A5 (de) | Indolo(2',3',3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin-5-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE1951258A1 (de) | Beta-Naphthylacetamidin und dessen Salze |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8130 | Withdrawal |