DE1951258A1 - Beta-Naphthylacetamidin und dessen Salze - Google Patents

Beta-Naphthylacetamidin und dessen Salze

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DE1951258A1
DE1951258A1 DE19691951258 DE1951258A DE1951258A1 DE 1951258 A1 DE1951258 A1 DE 1951258A1 DE 19691951258 DE19691951258 DE 19691951258 DE 1951258 A DE1951258 A DE 1951258A DE 1951258 A1 DE1951258 A1 DE 1951258A1
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acid addition
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naphthylacetamidine
pharmaceutically acceptable
hydrochloride
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DE19691951258
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Charles Matsumoto
Jack Mills
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

PATENTANWÄLTE
D R. I. M A A S
DR. WPFEJFFER .
DR. KVOITHENLEITN ER
8 MÜNCHEN 2 3
UKGERERSTR. 25 - TEL. 39 02 36
81135
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
ß-Napbtbylacetamidin und dessen Salze
Die Erfindung "bezieht sich auf ß-Naphtbylacetamidin und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Gegenstand der Erfindung sind ß-Napbthylacetamidin und Säureadditionssalze davon. Diese Verbindungen können erfindungsgemäß durch Umsetzung von ß-Napbthylacetonitril mit einem Alkohol in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs und Umsetzung des so erhaltenen ß-Hapbthyliminoacetats mit Ammoniak hergestellt werden.
ß-Naphthylacetimidln ist eine bypotensiv wirksame Verbindung, die eine gleichmäßige hypotensive Wirkung hat und bei der der Blutdruck vor dem Einsetzen der Wirkung nicht vorübergehend ansteigt. ß-Naphthylacetimidln oder ein Säureadditionssalz davon kann daher an Personen verabreicht werden, die an Hypertenaion leiden. Die angewandte
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-i 2 -
Dosierung ändert sieb entsprechend den Bedürfnissen des Patienten und hängt von der Art und Stärke der Hypertension ab. In den meisten Fällen dient eine tägliche Verabreichung von 10 bis 500 mg der Verbindung, gewöhnlich in Form eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, dazu, den Blutdruck auf einen sicheren Wert zu vermindern und bei diesem Wert zu halten. Eine geeignete Menge des Wirkstoffs kann als Einzeldosis einmal täglich verabreicht werden,oder die erforderliche Dosis kann unterteilt und in Teildosen mehrmals am Tag gegeben werden, z.B. in Verbindung mit den Mahlzeiten. Die Verbindung' ist parenteral oder oral wirksam und kantL in dieser Weise verabreicht werden. Der orale Verabreichungsweg wird jedoch wegen seiner größeren Einfachheit bevor*- zugt. „ "■'■"-
ß-Naphthylacetamidin verursacht nicht zunächst eine vorübergehende Hypertension, wie sie bei ähnlichen Verbindungen, z.B. oc-Uaphthylacetamidin, und den substituierten Phenylaeetamidinen beobachtet wird. Die Verbindung zeiGhnet sich ferner durch ein höheres Aktivitäts-Toxizitäts-Verhältnis ausV als die bekannten Verbindungen.
Zur oralen Verabreichung kann ß-lTaphthylaeetamidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Lösungen oder Pastillen zubereitet werden. Diese pharmazeutischen Formen enthalten den Wirkstoff mit den übli-, chen allgemein bekannten Füllmitteln und Trägern. In einem typischen Fall werden 10 mg des Hydroohloridsalzes der hierin beschriebenen Verbindung mit einem geeigneten Träger, z.B. Stärke oder Milchzucker, venischt, in eine harte Gelatinekapsel gefüllt und täglich 1 bis 5 mal, je nach der Stärke des Überdruokzustandea, oral verabreicht. Das Hydrochloridsalz ist wasserlöslich und kann in flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden., die geeignete
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Geschmacksstoffe zur Maskierung des unerwünschten Geschmacks der Verbindung enthalten. Alternativ kann ein wasserunlösliches Salz, z.B. das Napbthalinsulfonatsalz, als Suspension in einem wässrigen Medium verabreicht werden, das geeignete Färbemittel und Geschmacksmittel enthält.
Im folgenden werden Beispiele für einzelne Zusammensetzun-, gen angegeben, die zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft sind.
Kapseln, die ß-Haphthylacetamidinhydrochlorid enthalten, werden durch gründliches Vermischen von 2,50 g des Salzes mit 52,50 g Stärke und Einfüllen der Mischung in Hartgelatinesteckkapseln hergestellt, wobei in jeder Kapsel 0,22 g Gemisch gegeben werden, so daß sich eine Dosis von 10 mg ß-UaphthylacetamidinhydrοChlorid pro Eapsel ergibt.
ß-Napbthylacetamidinhydrochlorid wird in Tablettenform durch Vermischen von 232 g des Wirkstoffs, 1 624 g Milchzucker, 452 g Stärke und 12 g Magnesiumstearat, Granulieren der Mischung und Verpressen der granulierten Mischung zu eingekerbten Tabletten solcher Größe, daß jede Tablette etwa 10 mg des Wirkstoffs enthält, zubereitet.
Kapseln, die ß-ÜTaphthylaeetamidinhydroChlorid enthalten, werden durch gründliches Vermischen von 14,25 g des Wirkstoffs mit 168,15 g Stärke und anschließendes Pullen von 550 Kapseln mit jeweils etwa 0,3 g der Mischung zubereitet, so daß jede Kapsel das Byärochloridsalz in einer Dosis von 25 mg enthält.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird in dem folgenden Beispiel beschrieben.
B-e i s ρ i e 1
Eine Mischung von 300 g (2,12 Mal) 2-Methylnaphthalin, 380 g (2,3 Mol) N-Bromsuccinimid und 4 g Azo-bis-isobutyronitril in 3 1 Chloroform wird allmählich auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach 10 Minuten setzt eine heftige exotherme Reaktion ein. Das Erwärmen auf Rückflußtemperatur wird 15 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und filtriert, der Rückstand wird verworfen und das 3?iltrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der waohsartige feste Rückstand wird in einer gleichen Volumenmenge Äthanol gelöst und langsam unter Rühren zu einer Lösung von 173 g (2,5 Mol) Kaliumcyanid und 500 ml Wasser in 5 1 Äthanol gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt und 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die erhaltene Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der. nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird in einer 1. χ1-Äther-Benzol-LÖsungsmittelmischunggelöst, getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Das erhaltene ß-Naphthylaoetonitril wird destilliert. Siedepunkt 120 - 140°.0/0,1 mm Hg, Schmelzpunkt 8$0O.
79,5 g (0,475 Mol) des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Nitrile werden in 2 1 Äther und 24f1 g (0,52 Mol) Äthanol gelöst. In die Lösung wird langsam gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die Lösung gesättigt ist. Die Aufschlämmung wird 15 Stunden
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lang gerührt und dann filtriert. Das feste Produkt wird mit trockenem Äther gewaschen. Das feste Iminoätherhydrochlorid wird in 1 1 absolutem Äthanol suspendiert, und die Aufschlämmung wird langsam unter, intensivem Rühren zu 1,5 1 flüssigem Ammoniak gegeben. Das überschüssige Ammoniak und das Äthanol werden bis zu einem Gesamtvolumen von 300 ml verdampft. ß-Naphtbylacetamidinhydrochlorid kristallisiert langsam aus dieser lösung aus. Nach vollständiger Kristallisation werden die ..Kristalle abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Schmelzpunkt 204-205°0 (unter Zers.).
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Claims (11)

fat 8 nt a η β pr.tio h e
1. ß-Napbthylacetamidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
2. ß.-Napbtbylacetamidinbydrochlorid.
3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es
. als Wirkstoff ß-Uapbtbylacetamidin oder ein pharmazeu-
" tisch annehmbares Säureadditionssalz davon und einen
. Träger enthält.
4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ß-Naphthylaoetamidinhydrochlorid enthält.
5. Verfahren zur Herstellung von ß-lTaphthylacetamidin und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Naphthylaoetonitril in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs mit einem Alkohol und das erhaltene ß-Napbthyliminoaoetat mit Ammoniak umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das ß-Naphthyliminoaoetat in einem Alkohol aufsohlämmt und die Aufsoblämmung m±% flüasigem Ammoniak versetzt.
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7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol Äthanol verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 5» 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenwasserstoff Chlorwasserstoff verwendet«
9. Verfahren mach einem der Ansprüche 5 "bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Alkohol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9t dadurch gekennzeichnet, daß man als Verdünnungsmittel Äther verwendet.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 his 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Naphthylacetamidin durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
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DE19691951258 1968-10-17 1969-10-10 Beta-Naphthylacetamidin und dessen Salze Pending DE1951258A1 (de)

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US76853668A 1968-10-17 1968-10-17

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NL (1) NL6915560A (de)
ZA (1) ZA696719B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2926828A1 (de) * 1978-07-03 1980-01-17 Dow Chemical Co Verfahren zur herstellung von n,n'- disubstituierten 2-naphthalinaethanimidamiden und ihren salzen und 2-nphthylimidoessigsaeureestersalze
US6162239A (en) * 1996-07-11 2000-12-19 Karl Storz Gmbh & Co. Kg Instrument with independent pliers

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US6162239A (en) * 1996-07-11 2000-12-19 Karl Storz Gmbh & Co. Kg Instrument with independent pliers

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ZA696719B (en) 1971-04-28
NL6915560A (de) 1970-04-21
BE740159A (de) 1970-04-13
IL33133A0 (en) 1969-12-31
AT289773B (de) 1971-05-10
FR2022281A1 (fr) 1970-07-31
ES372453A1 (es) 1971-10-16

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