DE69807745T2 - Monoargininylsalz der (e)-3-[1-n-butyl-5-[(2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1h-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-en carbonsäure - Google Patents

Monoargininylsalz der (e)-3-[1-n-butyl-5-[(2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1h-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-en carbonsäure

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft eine neue Monoargininylsalzform des Endothelinrezeptor- Antagonisten (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H- pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-en-säure.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die Verbindung (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H- pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-en-säure gehört zu der großen generischen Klasse von Verbindungen, die in der ebenfalls anhängigen PCT- Anmeldung PCT/US 96/12581 offenbart und beansprucht werden. Es wird beschrieben, dass die Verbindungen entweder in der Form der freien Säure oder als "pharmazeutisch verträgliche Salze" vorliegen. Beispiel 2 aus PCT/US 96/12581 gibt das Verfahren zur Herstellung der Disäure, (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]- 1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-en-säure an. Die Aktivität der Verbindung als Endothelinrezeptor-Antagonist ist in PCT/US 96/12581 beschrieben.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung umfasst das Monoargininylsalz der (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2- carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3- dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-en-säure, von welchem überraschenderweise gefunden wurde, dass es im Vergleich zu dem Dinatriumsalz oder die Auflösung verbessernde Formulierungen der Disäure, d. h. wo das Tensid Tween 80 entweder allein oder in Verbindung mit der Pufferagens N-Methylglucamin eingebaut wurde, eine erhöhte biologische Verfügbarkeit besitzt.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel des Monoargininylsalzes der (E)-3-[1-n- Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy- 2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-en-säure und deren Verwendung als Endothelinrezeptor-Antagonisten, welche nützlich sind zur Verhinderung oder Behandlung einer Vielzahl von kardiovasculären und Nieren-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt: Bluthochdruck, akutes und chronisches Nierenversagen, Cyclosporin induzierte Nephrotoxizität, gutartige Prostatavergrößerung, pulmonarer Hochdruck, Migräne, Schlaganfall, subarachnoidale Blutung, cerebrovaskulärer Vasopasmus, myokardiale Ischämie, Angina. Stauungsherzinsuffizienz, instabile Angina, koronarer Vasopasmus und myokardiale Wiederherstellung, die Folgeerscheinungen von Diabetes, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt: Artherosklerose, diabetisches Nierenleiden, diabetische Netzhauterkrankung, Netzhauterkrankung, diabetische Gefäßkrankheit: und als Zusatz bei Gefäßplastik zur Verhinderung von Restenose.
  • Diese Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren, um Endothelinrezeptoren in einem Tier, einschließlich Menschen, zu antagonisieren, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein Tier, welches dessen bedarf.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindung dieser Erfindung wird durch die Strukturformel (I) dargestellt: Formel (I)
  • Unter sauren Bedingungen ist die Löslichkeit der Disäure der Verbindung der Formel (I) in Wasser sehr beschränkt. Die Löslichkeit beträgt weniger als 0,1 ug/ml bei pH < 5,34.
  • Es ist für Verbindungen, welche ein pH-abhängiges Löslichkeitsprofil dieser Art besitzen, nicht unüblich einen Auflösungsgeschwindigkeits-limitierenden Anteil der oralen biologischen Verfügbarkeit zu entdecken. Dies wird für die Disäure der Formel (I) dadurch gestützt, dass die orale biologische Verfügbarkeit in Hunden, als Folge der intraduodenalen Dosierung einer nicht-wässrigen Lösung der Disäureverbindung der Formel (I), ungefähr 15% war, welches nahe dem theoretischen Maximalwert von 18% (das enterohepatische Extraktionsverhältnis ist 0,82) ist. Im Gegensatz dazu betrug die orale biologische Verfügbarkeit in Hunden, als Folge der oralen Dosierung einer einfachen Kapselformulierung der Disäure der Formel (I), nur 3,9%. In dem Bestreben, die Auflösungsgeschwindigkeitslimitierung zu überwinden und so die orale biologische Verfügbarkeit zu erhöhen, wurden verschiedene Salzformen untersucht.
  • Unerwarteterweise wurde jetzt gefunden, dass das neu hergestellte Monoargininylsalz der Formel (I) im Vergleich zu dem Dinatriumsalz oder die Auflösung verbessernde Formulierungen der Disäure, d. h. wo das Tensid Tween 80 entweder allein oder in Verbindung mit dem Pufferagens N-Methylglucamin enthalten ist, erhöhte biologische Verfügbarkeit besitzt. Der mittlere Prozentsatz der oralen biologischen Verfügbarkeit betrug 13,3%, welches der intraduodenalen Dosierung einer nicht-wässrigen Lösung der Dinatriumform vergleichbar ist. Vergleichende Daten der biologischen Verfügbarkeitsstudien finden sich in Tabelle 1. Tabelle 1: Studien der biologischen Verfügbarkeit, durchgeführt in Hunden unter Verwendung von Formulierungsversuchen und Salzformen der Formel (I):
  • a Lösung beinhaltete 99% PEG 400 und 1% DMSO und wurde intraduodenal dosiert.
  • b Dosiert in nur 2 Tieren.
  • c Formulierungen beinhalten ebenfalls mikrokristalline Cellulose als ein Streckmittel.
  • d Formulierungen beinhalteten ebenfalls etwas mikrokristalline Cellulose, Laktose und Stärke.
  • Wie in Tabelle 2 gezeigt, war das Monoargininsalz geringfügig hygroskopisch, wobei nur 2,3% Feuchtigkeit über einen relativen Feuchtigkeitsbereich von 0 bis 90% absorbiert wurden. Es war etwas hygroskopischer als die Disäureform und erheblich weniger hygroskopisch als die amorphe Dinatriumsalzform. Beschleunigte Stabilitätsstudien, die für das Monoargininsalz durchgeführt wurden, zeigen, dass es, wenn es bei 50ºC aufbewahrt wird, für mindestens 3 Wochen chemisch stabil ist. Tabelle 2: Hygroskopizitätsstudien für die Disäure und die Dinatrium- und Monoargininylsalzformen der Formel (I)
  • a Gemessen mit einer dynamischen Dampfsorptionsanalysevorrichtung als prozentuale Gewichtszunahme in der Probe.
  • Arzneimittel mit Aktivität als Endothelinrezeptor-Antagonisten, umfassend einen pharmazeutischen Träger, enthaltend eine aktive aber nicht toxische Menge des Monoargininylsalzes der Verbindung der Formel (I), sind ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.
  • Um das Monoargininylsalz der Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von Menschen und anderen Säugern zu verwenden, wird es normalerweise gemäß der gängigen pharmazeutischen Praxis als ein Arzneimittel formuliert.
  • Das Monoargininylsalz der Formel (I) kann in einer üblichen Art und Weise zur Behandlung der angegebenen Krankheiten, beispielsweise oral, parenteral, sublingual, transdermal, rektal, durch Inhalation, durch okulare Verabreichung oder durch bukkale Verabreichung, verabreicht werden.
  • Wenn das Monoargininylsalz der Formel (I) oral verabreicht wird, kann dies als Sirup, Tablette, Kapsel und Pastille erfolgen. Eine Sirupformulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung in einem flüssigen Träger, beispielsweise Ethanol, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin oder Wasser mit einem Geschmackstoff oder Färbemittel, bestehen. Wenn die Zusammensetzung in der Form einer Tablette ist, können alle pharmazeutischen Träger, die herkömmlicherweise zur Herstellung von festen Formulierungen verwendet werden, zur Anwendung kommen. Beispiele solcher Träger schließen Magnesiumstearat, Terra Alba, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Cellulose, Mannit, Stearinsäure, Stärke, Lactose und Saccharose ein. Wenn die Zusammensetzung in der Form einer Kapsel ist, eignet sich jede herkömmliche Verkapselung, beispielsweise die Verwendung der zuvor genannten Träger in einer Hartgelatinekapselhülle. Wenn die Zusammensetzung in der Form einer Weichgelatinekapsel ist, kann jeder für die Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen herkömmlich verwendete pharmazeutische Träger in Betracht kommen, beispielsweise wässrige Gummistoffe, Cellulosen, Silikate oder Öle, und in eine Weichgelatinekapselhülle eingemischt werden.
  • Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem sterilen wässrigen oder nicht-wässrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl, beispielsweise Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnußöl oder Sesamöl, enthält.
  • Typische Zusammensetzungen zur Inhalation sind in der Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion, welche als trockenes Pulver oder in Form eines Aerosols unter Verwendung eines herkömmlichen Treibmittels wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan verabreicht werden kann.
  • Eine typische Formulierung für ein Zäpfchen umfasst das Monoargininylsalz der Formel (I) mit einem Binde- und/oder Schmiermittel, beispielsweise polymere Glykole, Gelatinen, Kakaobutter, oder andere niedrigschmelzende Pflanzenwachse oder -fette oder deren synthetische Analoga.
  • Typische transdermale Formulierungen umfassen ein herkömmliches wässriges oder nicht- wässriges Vehikel, beispielsweise eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste oder sind in der Form eines/einer imprägnierten Verbands, Pflasters oder Membran.
  • Typische Formulierungen für eine Augenbehandlung sind isotonische Lösungen, welche in einem neutralen pH-Bereich von 6,5 bis 7,8 gepuffert sind, beispielsweise ein Citratpuffer, der mit Natriumchlorid isotonisch gemacht ist.
  • Die Zusammensetzung ist vorzugsweise in einheitlicher Dosierungsform, beispielsweise einer Tablette, Kapsel oder einem Aerosoldosimeter, so dass der Patient sich selbst eine Einzeldosis verabreichen kann.
  • Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält geeigneterweise von 0,1 mg bis 500 mg/kg und bevorzugt von 1 mg bis 100 mg/kg, und jede Dosierungseinheit für parenterale Verabreichung enthält geeigneterweise von 0,1 mg bis 100 mg des Monoargininylsalzes der Formel (I) oder eines pharmazeutische verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Säure. Jede Dosierungseinheit für intranasale Verabreichung enthält geeigneterweise 1-400 mg und bevorzugt 10 bis 200 mg pro Person. Eine topische Formulierung enthält geeigneterweise 0,01 bis 1,0% des Monoargininylsalzes der Verbindung der Formel (I).
  • Das tägliche Dosierungsschema für orale Verabreichung ist geeigneterweise ungefähr 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg des Monoargininylsalzes der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Säure. Das tägliche Dosierungsschema für parenterale Verabreichung ist geeigneterweise ungefähr 0,001 mg/kg bis 40 mg/kg des Monoargininylsalzes der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Säure. Das tägliche Dosierungsschema für intranasale Verabreichung und orale Inhalation ist geeigneterweise ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg/Person. Der Wirkstoff kann von 1 bis 6 mal am Tag verabreicht werden, ausreichend um die gewünschte Aktivität zu zeigen.
  • Es werden keine nicht annehmbaren toxikologischen Effekte erwartet, wenn die erfindungsgemäße Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht wird.
  • Die biologische Aktivität des Monoargininylsalzes der Formel (I) wird durch den folgenden Test veranschaulicht:
    • Studie der biologischen Verfügbarkeit
  • Vier männliche Beagle-Hunde (ungefähres Gewicht; 10-15 kg) wurden verwendet. Die Studie wurde als Crossoverdesign an drei getrennten Studientagen durchgeführt, und die Tiere durften sich zwischen jedem Abschnitt des Experiments eine Woche lang regenerieren. Vor jedem Studientag wurde ein CBC Screen mit den Tieren durchgeführt, um Grundlinienwerte zu erhalten und hämatologische Wiederherstellung sicherzustellen. An jedem Studientag wurde ein Katheter zur Blutprobennahme in eine Kopfvene platziert. Am dritten Studientag wurde ebenfalls ein Katheter in eine Wadenvene zur i.v. Verabreichung plaziert. Man ließ die Tiere vor der Behandlung über Nacht fasten, und nach der Entnahme der 240 min Blutproben und wurde Futter vorbereitet. An den Studientagen 1 und 2 (orale Dosierung) wurden die Hunde für ungefähr eine Stunde mit Schlingen ruhiggestellt und dann in Metabolismuskäfige transferiert. An Studientag 3 wurden die Hunde während der Studie für ungefähr 2 Stunden in Schlingen ruhig gehalten und dann in Metabolismuskäfige transferiert. Die Tiere wurden in getrennte Käfige in Räumen mit nur in einer Richtung fließender Luft mit kontrollierter Temperatur (22 ± 2ºC) und relativer Feuchtigkeit (50 ± 10%) und 12 Stunden Hell/Dunkelzyklen (0600-1800), untergebracht.
  • Die Hunde wurden vor dem Experiment mindestens 5 Tage lang akklimatisiert und mit Futter versorgt, ausgenommen für die Dauer der Nacht vor der Dosierung. Gefiltertes Leitungswasser wurde ad libitum zur Verfügung gestellt.
  • Vor der Verabreichung der Verbindung ließ man die Tiere über Nacht fasten. Nach der Entnahme der 240 min Blutproben wurde Futter bereitgestellt.
    • Herstellung der Dosierungslösungen und Dosierungsverfahren
  • Für die erste orale Verabreichung wurde festes Monoargininylsalz der Formel (I) mit einem Glasmörser und Pistill zerkleinert, um eine einheitliche Partikelgröße zu erhalten. Die Verbindung und Avicel PH 102 wurden in einem 50 : 50 Verhältnis gemischt und in eine weiße, opake Gelatinekapsel (Größe 00) gepackt.
  • Für die zweite orale Verabreichung wurde feste Disäure der Formel (I) mit einem Glasmörser und Pistill zerkleinert, um eine einheitliche Partikelgröße zu erhalten. Die Verbindung und Avicel PH 102 wurden in einem 50 : 50 Verhältnis gemischt und in eine weiße, opake Gelatinekapsel (Größe 00) gepackt.
  • Die Dosierungslösung für i.v. Verabreichung wird in injizierbarer Kochsalzlösung, welche weniger als 3% Ethanol enthält, hergestellt.
  • An Studientag 1 erhielten 2 Tiere das Monoargininylsalz der Formel (I) (16,2 umol [10 mg]/kg Zieldosierung) in einer Gelatinekapsel und die anderen beiden Tiere erhielten die Disäure der Formel (I) (16,2 umol [10 mg]/kg Zieldosierung) in einer Gelatinekapsel.
  • An Studientag 2 wurden die gleichen Formulierungen verwendet, aber die Versuchstiere wurden über Kreuz behandelt, um die Formulierung zu erhalten, die der an Tag 1 verabreichten entgegengesetzt ist.
  • An Studientag 3 erhielten die Hunde eine Verbindung der Formel (I) (0,5 mg/ml in injizierbarer Kochsalzlösung) als eine 90-minütige intravenöse Infusion (2,43 umol [1,5 mg]/kg Zieldosierung, 2 ml/kg/h, 3 ml/kg Gesamtvolumen).
    • Blutprobensammlung
  • Die Blutproben (ungefähr 0,25 ml) wurde von dem Wadenvenenkatether zu den ungefähren Zeiten und Volumina wie in den unten angegebenen Tabellen in 1 ml Spritzen gesammelt und in heparanisierte 1,5 ml Eppendorf transferiert. Plasma (50 ul) wurde von den Blutproben durch Zentrifugieren isoliert, in neue Eppendorfröhren transferiert und mit Trockeneis schockgefroren. Zusätzliches Plasma wurde ebenfalls gefroren und aufbewahrt. Alle Proben wurden bei ungefähr -70ºC aufbewahrt bis sie analysiert wurden. Ungefähre Probenentnahmezeiten nach oraler Verabreichung Fortsetzung der oralen Probenentnahmezeiten
  • Gesamtmenge entnommenes Blut: Ungefähr 11,5 ml (beinhaltet Vorentnahme) Ungefähre Probenentnahmezeiten nach Initiierung der intravenösen Infusion Fortsetzung der i.v. Probenentnahmezeiten
  • Gesamtmenge entnommenes Blut: Ungefähr 13,5 ml (beinhaltet Vorentnahme)
  • Die Konzentrationen der Verbindung der Formel (I) in den Plasmaproben wurde mit einem HPLC/MS/MS Verfahren quantifiziert.
    • BEISPIEL 1 Herstellung des Monoargininylsalzes der (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)- methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6- yl)methyl]-prop-2-en-säure
  • Zu einem Gemisch von Methanol (4 l) und Wasser (40 ml), welches auf ungefähr 40ºC erwärmt wurde, wurde L-Arginin (152,25 g, 0,87 mol) unter Rühren gegeben. Die Temperatur wurde dann auf 50ºC erhöht, und die Suspension wurde 15 Minuten lang gerührt. SB 247083 (525 g, 0,85 mol) wurde dann zugegeben, und die Suspension wurde auf etwa 55ºC erwärmt. Nachdem alle Feststoffe aufgelöst waren, wurde die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde gerührt und langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Erreichen von Raumtemperatur wurde das Filtrat etwa eine Stunde lang gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit ungefähr 200 ml Methanol gewaschen. Dann wurden die Kristalle an Luft getrocknet und ungefähr 30 Minuten lang bei 50 bis 60ºC vakuumgetrocknet.
  • Scharfe endotherme Ausbrüche bei 214,4ºC (Delta H = 85 J/g) aus DSC.
    • BEISPIEL 2 Herstellung eines Arzneimittels des Monoargininylsalzes der (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2- carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3- dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-en-säure
  • Formulierungen für pharmazeutische Verwendung, welche die Verbindung der vorliegenden Erfindung einschließen, können in verschiedenen Ausgestaltungen und mit zahlreichen Exzipienten hergestellt werden. Beispiele solcher Formulierungen sind nachstehend angegeben.
    • Inhalationsmittelformulierung
  • Eine Verbindung der Formel (I) (1 mg bis 100 mg) wird mit einem Inhalationsdosimeter aerosolisiert, um die gewünschte Wirkstoffmenge pro Verwendung zur Verfügung zu stellen.
  • Bestandteile Menge pro Tablette
  • 1. Wirkstoff (Verb. der Form. 1) 40,0 mg
  • 2. Lactose 40,0 mg
  • 3. Mikrokristalline Cellulose 16,0 mg
  • 4. Natriumstärkeglykolat 4,0 mg
  • 5. Povidon 5,3 mg
  • 6. Mikrokristalline Cellulose 89,2 mg
  • 7. Natriumstärkeglykolat 4,0 mg
  • 8. Me-Stearat 1,5 mg
  • Total 200,0 mg
    • Verfahren für Tabletten:
  • Schritt 1: Vermischen der Bestandteile Nr. 1, 2, 3, 4 und 5 in einem geeigneten Mixer/Mischer.
  • Schritt 2: Zugabe von Wasser zu der Mischung während des Mischens, um eine nasse Masse herzustellen, dann Fortfahren zu granulieren bis eine geeignete nasse Granulierung erhalten wird.
  • Schritt 3: Durchführen der nassen Masse durch eine Mühle ausgestattet mit einem geeigneten Filtersieb.
  • Schritt 4: Trocknen des Granulats in einer Wirbelschichtrockenvorrichtung bei einer geeigneten Eintrittstemperatur.
  • Schritt 5: Sieben des Granulats durch eine Mühle ausgestattet mit einem geeigneten Filtersieb.
  • Schritt 6: Vermischen des Granulats mit den Bestandteilen Nr. 6, 7 und 8.
  • Schritt 7: Zusammenpressen der Formulierung auf einer geeigneten Tablettenpresse.
    • Parenterale Formulierung
  • Ein Arzneimittel für parenterale Verabreichung wird durch Auflösen einer geeigneten Menge der Verbindung der Formel (I) in Polyethylenglykol unter Erwärmen hergestellt. Diese Lösung wird dann mit Wasser zur Injektion PH Eur. (bis 100 ml) verdünnt. Die erhaltene Lösung wird dann durch Filtration durch ein 0.22 um Membranfilter sterilisiert und in sterilen Behältern versiegelt.

Claims (7)

1. Monoargininylsalz der (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4- chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-tnethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop- 2-en-säure.
2. Arzneimittel, umfassend die Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
3. Mittel gemäß Anspruch 2 zur oralen Verabreichung.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Endothelinrezeptor- Antagonisten.
5. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit hervorgerufen durch einen Überschuß an Endothelin.
6. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck, Nierenversagen oder Gehirngefäßerkrankungen.
7. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischem Nierenversagen, gutartiger Prostatavergrößerung, Stauungsherzinsuffizienz, instabiler Angina, koronarem Vasospasmus, Rückverengung nach myokardialer Wiederherstellung, pulmonarem Hochdruck, Artherosklerose, Folgeerscheinungen von Diabetes, Schlaganfall oder subarachnoidaler Blutung.
8, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 umfassend die Zugabe von L-Arginin zu (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4- chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop- 2-en-säure.
DE69807745T 1997-12-08 1998-12-07 Monoargininylsalz der (e)-3-[1-n-butyl-5-[(2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1h-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-en carbonsäure Expired - Fee Related DE69807745T2 (de)

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