DE2428639A1

DE2428639A1 - Therapeutische mittel

Info

Publication number: DE2428639A1
Application number: DE2428639A
Authority: DE
Inventors: John Carl Dr Godfrey; John Edwin Dr Macnintch; Joseph Dr Rubinfeld
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1973-06-15
Filing date: 1974-06-14
Publication date: 1975-01-09
Also published as: IL45014A0; DK316374A; IE39276L; FR2233043B1; FR2233043A1; IL45014A; ZA743124B; JPS5031018A; IE39276B1; US3952096A; AU6992074A; NO742027L; FI178174A; PH13350A; BE815143A; SE7407561L; CH594588A5; GB1469457A; NL7407847A; CA1038402A

Description

PATENTANWÄLTE O / ^ O C O Q

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER ^

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-eOOO MÜNCHEN AO. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (OSO) 37 SB 83 · TEUBX B21B2O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-SOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7SO

München, den 14. Juni 1974 M/15 228

Bristol-Myers Company
345", Park Avenue,· New York, N.Y., U.S.A.

Therapeutische Mittel

Die vorliegende Erfindung schafft eine neue Verbindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, neue Mittel und ein Verfahren zur Senkung erhöhter Blutspiegel an Cholesterin, Triglyceriden und/oder Lipoproteinen und/oder zur Erhöhung der fibrinolytischen Wirkung und/oder zur Verringerung der Blutplättchenaggregierung.

Das Verfahren zur Reduzierung des Cholesteringehalts des Blutes, insbesondere beim Menschen, durch orale Verabreichung von p-Chlorphenoxyisobuttersäure (CPIB) und der Niedrigalkylester und Erdalkalimetallsalze, einschließlich des Calciumsalzes, ist in der britischen Patentschrift 860 303,

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der kanadischen Patentschrift 707 737 und der USA-Patentschrift 3 262 850 beschrieben. Darin heißt es:

"Die vorstehend beschriebenen Mittel können "darüber hinaus diätetische Zusätze, beispielsweise Vitamine, Salze von GIycerophosphorsäure, Cholin und Inosit enthalten, deren Kombination zur Senkung von Serumcholesterinspiegeln bekannt ι ist, sowie Aminosäuren, beispielsweise Methionin, das eine lipotrope Wirkung, ähnlich der von Cholin hat.»

Der Äthylester hat in der Medizin unter der Bezeichnung Clofibrat weitverbreitete Anwendung gefunden, sowie in Kombination mit Androsteron. Verschiedene Aminsalze sind ebenfalls verwendet worden, beispielsweise durch Spreafico, Arzneim.-Forsch. 23(2), 236-239 (1973) und auch Amide, vgl. US-Patentschrift 3 629 453. Das Aluminiumsalz ist in den schweizer Patentschriften 423 748 und 452 459 beschrieben. Kombinationen mit Androsteronderivaten sind in der britischen Patentschrift 898 596 beschrieben. Kombinationen mit Heparinoid sind in der belgischen Patentschrift 669 veröffentlicht.

Die orale Anwendung von Clofibrat für die Behandlung vom Fredrickson Typ III und Typ IV Hyperlipämie bei Menschen ist gut dokumentiert [vgl. JAMA 219(7); 845-851 (1972), und Brit. Med.J. (J£l: 767-784 (1971)].

Es ist bekannt, daß Calciumcarbonat nach oraler Verabreichung hypocholesterämische Wirkungen beim Menschen bei Typ II und Typ IV Hypercholestinämie der gleichen Größenordnung ergibt, wie man sie mit Clofibrat bei Typen III und IV erhält, [vgl. LIPIDS 7(3): 202-206 (1972)]. Soweit Mechanismen für eine

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hypocholesterinämische Wirkung bekannt sind, scheint es, daß Clofibrat und Calciumcarbonat voneinander verschieden |

wirken, und daß nach Erreichen einer wirksamen Dosis der !

Grad der Jeweils induzierten Hypocholesterinämie nicht ''■ dosisabhängig ist und auf einen Durchschnitt von etwa 25 %

beschränkt zu sein scheint (obgleich der Grad der Hypo- ;

cholesterinämie beim Menschen höchst verschieden ist). i

ί Kombinationen hypocholesterinämischer Mittel wurden vorge- ^!

schlagen als potentiell wertvoll bei der Bekämpfung und Ver- ■ hütung kardiovaskulärer Krankheit, vgl. Clin. Med.: 15-20, ^: November 1971· Jedoch wurde bis jetzt keine Kombination eines Calciumsalzes einer pharmazeutisch verträglichen Säure und oc-p-Chlorphenoxyisobuttersäure oder einem Niedrigalkyl-(C-,-C₇)-ester oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon- hergestellt und noch weniger eine Kombination von Calcium-oc-p-chlorphenoxyisobutyrat und Calciumcarbonat. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein Mittel, das eine wirksame Dosis von Jedem enthält,eine durchschnittliche Senkung des Serumcholesterins um ötwa 50 % bewirkt und nicht eine durchschnittliche Senkung des Serumcholesterins um 25 %, die man für eine solche Kombination hätte annehmen können. Darüber hinaus wurde auch gefunden, daß Calciumcarbonat die minimale inhibierende Wirkung beim Typ II der Hypercholesterinämie beim Menschen verbessert.

Der Wunsch, die Adhäsion und die Aggregierung. von Blutplätten zu verringern, um die Bildung von Thromben oder Embolien bei Säugetieren zu verhüten, ist bekannt und wurde beispielsweise in der USA-Patentschrift 3 646 195 diskutiert.

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4 ■·■ ■ I

In den letzten Jahren wurden beträchtliche Bemühungen unter- !

nommen, um Substanzen zu erhalten, die bei der Behandlung i

von Hyperlipidämie brauchbar sind, einem Zustand, der i mit erhöhten Cholesterin-, Phospholipid- und/oder Triglycerid-

Blutspiegeln verbunden ist. Dieser Zustand hängt mit einer J

Reihe von Krankheiten zusammen, von denen eine der ι

ernstesten Atherosklerose ist. Medikamente, die zur i Senkung der Blutcholestering Phospholipid- und/oder Tri-

glyceridblutspiegel verwendet werden, nennt man hypolipi- ι

damische Medikamente. Augenblicklich sind vier hauptsächliche . den Lipidblutspiegel senkende Mittel verfügbar, nämlich Clofibrat, Nicotinsäure und Cholestyramin [vgl. Postgraduate Medicine, Vol. 47, S. 130-136 (1969)] und D-Thyroxin.

Es besteht ein großer Bedarf an wirksamen antihyperlipämischen Mitteln, die eine geringe Toxizität aufweisen und relativ frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind. Man nimmt an, daß Koronararterien-Erkrankung und Atherosklerose beim Menschen mi.t einer abnorm hohen Konzentration an Cholesterin und anderen Lipiden im Blutstrom einhergehen. Von besonderer Bedeutung ist die Konzentration der ß-Lipoproteinfraktion im Blut. Die Reduzierung der Menge dieser Lipide einschließlich nicht nur freien und veresterten Cholesterins sondern auch von Phospholipiden und Triglyceriden ist von größter Bedeutung bei der Verhütung und Behandlung von Koronararterien-Erkrankungen, Atherosklerose, anderen vaskulären und Herzbeschwerden und Störungen des Lipidstoffwechseis.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Reduzierung der Lipidspiegel, insbesondere Cholesterin·* Triglycerid-und/oder Phospholipidspiegel im Plasma. Ein weiteres Ziel ist die Schaffung eines pharmazeutischen Mittels, mit dem man die Lipidspiegel im Plasma senken kann, insbesondere die ß-Lipoproteinfraktion von Serumlipiden, wenn man es intern verabreicht. Solche

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Senkungen erfolgen ohne unangenehme Nebenwirkungen durch orale Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel.

Die vorliegende Erfindung schafft kristallines Calcium-a-pchlorphenoxyisobutyratmonohydrat mit der empirischen Formel ^C10^H10^C103^Cal/2*^H2⁰·

Die vorliegende Erfindung schafft weiter ein Verfahren zur Senkung einer erhöhten Konzentration an Cholesterin, Triglyceriden und/oder "low-density"-Lipoproteinen (LDL) im Blut eines Säugetiers und/oder zur Erhöhung der fibrinolytischen Aktivität dieses Blutes und/oder der Reduzierung der Blutplättchenaggregierung in diesem Blut durch orale Verabreichung einer wirksamen Dosis einer Mischung bestehond aus ein Gew.-Teil α-p-Chlorphenoxyisobuttersäure, einem Niedrigalkyl-(C₁-Cy)-OStCr von a-p-Chlorphenoxyisobuttersäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz von a-p-Chlorphenoxyisobuttersäure, bevorzugt ein Erdalkalimetallsalz, bevorzugter Calcium-a-p-chlörphenoxyisobutyrat, noch bevorzugter kristallinem Calcium-a-p-chlorphenoxy-isobutyratmonohydrat und ca. 0,5 bis 4 Gew.-Teile eines Calciumsalzes einer pharmazeutisch verträglichen Säure, bevorzugt Calciumcarbonat, und am bevorzugtesten, wenn 1 bis 2 Gew.-Teile Calcium-oc-p-chlofphenoxyisobutyrat verwendet werden und besonders wenn die tägliche Dosis Calcium-a-p-Chlorphenoxyisobutyrat etwa 1 bis 2 g und die von Calciumcarbonat 1 bis 4 g beträgt.

Die vorliegende Erfindung schafft weiterhin ein Mittel in Dosiseinheitsform, das bei oraler Verabreichung zur. Senkung einer erhöhten Konzentration an Cholesterin·, Triglyceriden und/oder Lipoproteinen mit geringer Dichte im Blut eines Säugetiers oder zur Erhöhung der fibrinolytischen Wirkung dieses Bluts oder zur Verminderung der Blutplättchen-

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aggregierung wirksam ist, wobei dieses Mittel aus einer Mischung eines Gew.-Teils α-p-Chlorphenoxyisobuttersäure, eines Niedrigalkyl-(C₁-Cy)-Esters von α-p-Chlorphenoxyisobuttersäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von α-p-Chlorphenoxyisobuttersäure, bevorzugt einem Erdalkali- ; metallsalz, bevorzugter Calcium-oc-p-chlorphenoxyisobutyrat, ^! noch bevorzugter Calcium-a-p-chlorphenoxyisobutyratmonohydrat, und etwa 0,5 bis 4 Gew.-Teilen eines Calciumsalzes , einer pharmazeutisch verträglichen Säure, bevorzugt Calcium- ■ carbonat, und am bevorzugtesten wenn 1 bis 2 Gew.-Teile ■ Calciumcarbonat pro Gew.-Teil Calcium-ct-p-chlorphenoxyisobutyrat verwendet werden, und insbesondere wenn das Gewicht von Calcium-a-p-chlorphenoxyisobutyrat etwa 250 mg bis 500 mg und das von Calciumcarbonat etwa 500 mg beträgt, besteht.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung dieses Mittels in Dosiseinheitsform, bei dem ein* Gew.-Teil α-p-Chlorphenoxyisobuttersäure, eines Niedrigalkyl-(C-.-C₇)-esters von a-p-Chlorphenoxyisobuttersäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von α-p-Chlorphenoxyisobuttersäure mit etwa 0,5 bis 4 Gew.-Teilen eines Calciumsalzes einer pharmazeutisch verträglichen Säure gemischt werden und dann die sich ergebende Mischung in eine pharmazeutisch verträgliche, zur oralen Verabreichung geeignete Dosiseinheitsform gebracht

Die vorliegende Erfindung schafft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung neuen kristallinen Calcium-a-pchlorphcnoxyisobutyratmonohydrats durch Umsetzung von 1 Mol a-p-Chlorphenoxyisobuttersäure mit 1/2 Mol Calciumcarbonat und Gewinnung des kristallinen Produkts.

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Die oben beschriebenen physiologischen Ergebnisse treten gewöhnlich gleichzeitig ein und werden im Laboratorium gemessen, indem man die Konzentrationen an Cholesterin und Triglyceriden im Blut bestimmt. Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Konzentrationen bei durch überfette Diät hypercholesterinämischen Ratien durch das erfindungsgemäße Mittel stärker gesenkt wurden als durch irgendeinen seiner Bestandteile , der allein in einer praktischen Dosis verabreicht wurde.

Die zwei erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile werden in Dosiseinheitsform, wie dies in der pharmazeutischen Industrie üblich ist, formuliert, nämlich zu Kapseln, Tabletten, aufbereitbaren Pulvern, Suspensionen und dergleichen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind und gewünschtenfalls verschiedene pharmazeutische Träger, Zusätze, Verdünnungsmittel und dergleichen, einschließlich der in der USA-Patentschrift 3 262 850 aufgeführten, enthalten können. Beim Menschen ist die Tagesdosis, die gewöhnlich aufgeteilt wird, wie oben angegeben^ Sie kann Jedoch vom Arzt je nach dem Gewicht 'des Patienten, seinem Zustand und der Intensität der gewünschten Wirkung verändert werden.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

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Beispiel 1 ;

Herstellung von Calcium-a-p-chlorphenoxyisobutyratmonohydrat (CaCPIB)

40 g (0,1863 MoI) α-p-Chlorplienoxyisobuttersäure (CPIB) [vgl. Ann. Appl. Biol. 40, 231-243 (1953), J.Am.Chem. Soc. 77, 6644-6646 (1955)] löst man in 400 ml n-Butanol in einem . 2-Liter-Kolben, der mit einem' Rückflußkühler ausgestattet ^! ist. 80 ml Wasser und 9,326 g (0,0932 Mol) Calciumcarbonat gibt man in den Kolben zu und erhitzt die sich ergebende Mischung 24 Stunden am Rückfluß. Es bildet sich ein schwerer, weißer kristalliner Niederschlag. Man kühlt die Mischung auf etwa 20⁰C und filtriert. Der gesammelte Feststoff wird mit genügend Aceton gewaschen, um nahezu das gesamte n-Butanol zu entfernen, dann im Vakuum über Pp^c getrocknet, wobei man eine 95 %-ige Ausbeute an rohem Produkt erhält. Das so erhaltene rohe Produkt reinigt man durch Auflösen in 240 ml Dimethylformamid (DMF) bei etwa 50 C und anschließendos Filtrieren durch analysengeeignetes Filterpapier (S & S Nr.576). Nachdem man zu diesem Filtrat ein gleiches Volumen filtriertes, entionisiertes Wasser gegeben hat, fällt das gereinigte Produkt aus, wird durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit 500 ml Anteilen Aceton aufgeschj-ämmt und schließlich wie vorher durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Man erhält kristallines Produkt in einer Ausbeute von 93 %· IR-Spektrum (KBr-Pellets) und Elementaranalyse stehen in Einklang mit dem Monohydrat des erwarteten Produkts.

Analyse

C	,71	H	,81
47	,83	4	,95
47	4

Cl H₂O Ca

berechnet: . 47,71 4,81 14,09 7,16 7,96 % gefunden: 47,83 4,95 13,67 7,36 7,75 %

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; M/15 228

Beispiel 2

Herstellung von Calcium-a-p-Ciilorphenoxyi'sobutyratmonohydrat (CaCPIB)

-O-C-C-OH + 1/2CaCO // ι J

CH^

64,4 g α-p-Chlorphenoxyisobuttersäure löst man in einem 3-Liter-Becher in 650 ml Butanol. Man mischt 16 g Calciumcarbonat mit 140 ml entionisiertem Wasser und gibt die sich ergebende Aufschlämmung zu der CPIB-Butanol-Lösung. Die sich ergebende Mischung erhitzt.man auf 45 C während man 15 Minuten rührt. Die Aufschlämmung dickt ein und es bilden sich Blasen. Um gründlich rühren zu könnnen, kann man mehr Butanol zugeben. Man rührt 1 3/4 ,Stunden bei einer Temperatur von 35 bis 40⁰C weiter. Dann·kühlt man die Mischung auf 23⁰C, filtriert durch Filterpapier S. & S Nr. 604 und wäscht mit Aceton. Der sich ergebende Filterkuchen, der CaCPIB enthält, wird in 460 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst, wobei man mehr DMF zugibt, wenn dies notwendig ist, um das CaCPIB vollständig zu solubilisieren. Die sich ergebende DMF-Lösung wird durch S & S Nr. 604 Filterpapier in 1050 ml Wasser filtriert, über Nacht stehen gelassen und erneut filtriert. Auf dem Filterpapier sammelt man einen bräunlichen Feststoff. Das Filtrat bildet bei Kontakt mit Wasser einen weißen voluminösen Niederschlag. Den- Filterkuchen wäscht man mit DMF. Der weiße Niederschlag wird durch Filtrieren durch Filterpapier S & S Nr. 604 gewonnen und mit Aceton gewaschen. Den so erhaltenen

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Filterkuchen schlämmt man 15 Minuten in 800 ml Aceton auf, filtriert durch Filterpapier S & S Nr. 604, wäscht mit Aceton und trocknet über Nacht bei 45 C unter Vakuum. Man erhält 70 g Produkt, was einer Ausbeute von 93 % entspricht.

Beispiel 3 Herstellung von Calcium-a-p-chlorpheinoxyisobutyratmonohydrat

,=. '³^ NaOH /ϊγν ' V 1/2CaCO,

CI-4 /V-O-C-C-OCH₉CH, τΤρτ > Cl-<x,>0-C-C-0H i

\—f χ d. D nox — χ

CH₃ ■ CH₃

ci-^Vo-c -c-

150 g Clofibrat löst man in 750 ml Methanol in einem 3-Liter-Kolben. Man löst 49,5 g Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser und gibt die sich ergebende Lösung zu der Clofibrat-Lösung während diese warm ist (38⁰C). Man erhitzt die Reaktionsmischung auf 62°C und läßt dann langsam während 3 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen. Das Methanol wird dann im Vakuum bei 50⁰C abdestilliert, wobei sich an den Wänden des Kolbens einer weißer Rückstand bildet. Man gibt 350 ml Wasser

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zu dem Rückstand, um diesen zu lösen. Die sich ergebende Lösung filtriert man über Diatomeenerde (Dicalite) und wäscht gut mit zwei 75 ml Anteilen Wasser (pH = 10,1). Das Filtrat wird mit 6n HCl auf pH 1 angesäuert, wodurch ein weißer kristalliner Feststoff aus der Lösung ausfällt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, und mit Wasser gewaschen bis die Waschflüssigkeiten frei von Chloridionen sind. Dann wird der feuchte Filterkuchen in 1075 ml n-Butanol gelöst. Eine Aufschlämmung von 30,9 g Cacliumcarbonat in 270 ml Wasser gibt man zu der Butanollösung. Die sich ergebende Mischung erhitzt man 2 Stunden auf 50 bis 55 C, filtriert durch S & S Nr. 604 Filterpapier und wäscht dann den Filterkuchen mit Aceton. Der mit Aceton gewaschene Filterkuchen, der CaCPIB enthält, wird in 2900 ml DMF bei' 50⁰C gelöst. Die so gebildete DMF-Lösung wird durch S & S Nr. 604 Filterpapier in 3500-ml Wasser filtriert und über Nacht stehen gelassen. Der weiße Niederschlag, der sich bildet, wird durch Filtrieren durch S & S Nr. 604 Filterpapier gesammelt und mit 1 Liter Aceton gewaschen. Der Filterkuchen wird zu 1 Liter Aceton in einem Becher gegeben, die Klumpen werden aufgebrochen und die Mischung wird 10 weitere Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Filterkuchen wird über Nacht bei 50⁰C im Vakuum getrocknet. Man erhält 133 g sperriges, weißes, geruchloses, kristallines Calcium-oc-p-chlorphenoxyisobutyratmonohydrat, (Molekulargewicht 251,71) mit einer Schüttdichte des Feststoffs von 0,17 bis 0,19 g/ml.

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Beispiel 4

Calcium-a-p-chlorphenoxyisobutyratmonohydrat/Calciumcarbonat-Kapseln

0,52 mg Dioctylnatriumsulfosuccinat löst man in 10 ml Methylen chlorid und die sich ergebende Methylenchloridlösung verwendet man, um 26 g CaCPIB feucht zu granulieren. Zusätzliches , Methylenchlorid kann, falls notwendig, verwendet werden, ^; um eine zufriedenstellende Granulation zu erhalten. Das nasse Granulat wird im einem Vakuumofen bei einer Temperatur von 40°C getrocknet und dann durch ein"Metallsieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh) gegeben. 50 g Calciumcarbonat USP, 2,10 g kolloidales Magnesium-Aluminium-Silicat (Veegum F, Handelsbezeichnung der R.T. Vanderbilt Co., Inc.) und 0,4 g Magnesiumstearat werden gemischt und durch ein Metallsieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh) gegeben. Das getrocknete, gesiebte Granulat von CaCPIB wird mit der gesiebten Mischung von Calciumcarbonat, kolloidalem Magnesium-Aluminium-Silicat und Magnesiumstearat gemischt und auf einem Mischer(merry-go-round) gründlich gemischt, Die sich ergebende Pulvermischung wird auf einer Einzel-Stanzmaschine mit(3/4 inch) 1,9 cm Stanzdurchmesser bearbeitet. Die Stücke werden nacheinander durch ein Metallsieb mit 1,4 mm (14 Mesh) und 0,538 mm (30 mesh) Maschenweite gegeben und das sich ergebende gemischte Graunulat wird in 100 Kapseln Größe "0" gefüllt, wobei jede Kapsel 0,79 g Granulat enthält, davon 260 mg CaCPIB und 500 mg Galciumcarbonat. Die Auflcsungszeit der so hergestellten Kapseln in künstlichem Magensaft (AGJ) beträgt 5 bis 6 Minuten und in Wasser 11 bis 12 Minuten.

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Beispiel 5

Calcium-a-p-chlorphenoxyisobutyratmonohyürat/Calciumcarbonat-Tabletten

t"

Man stellt eine 5 ?6-ige Gelatinelösung her, indem man 3 g Gelatine in 60 ml kaltem Wasser suspendiert und dann die Suspension auf 55 C erhitzt, um die Gelatine zu lösen. 50 g CaCPIB und 50 g Calciumcarbonat gibt man durch ein Metallsieb mit 0,538 mm (30 mesh) Maschenweite, um Agglomerate auseinanderzubrechen. Die gesiebten Pulver werden gründlich in einem Mörser gemischt und dann mit der Gelatinelösung angefeuchtet, bis die gewünschte Konsistenz erreicht ist. Weitere 30 ml Wasser werden zu dem Granulat gegeben, um die gewünschte Feuchtigkeit zu erhalten. Das nasse Granulat wird 16 bis 18 Stunden in einem Vakuumofen unter 63,5 cm (25 inches) Vakuum bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet, wodurch man 97,85 g primäres Granulat erhält (theoretische Ausbeute 103 g). Die.97,85 g getrocknetes primäres Granulat gibt man durch ein Metallsieb mit 1,4 mm (14 mesh) Maschenweite. · 0,95 g Magnesiumstearat gibt man durch ein Nylonsieb mit 0,148 mm (100 mesh) Maschenweite. Das gesiebte primäre Granulat und das gesiebte Magnesiumstearat werden mit 19,95 g mikrokristalliner Cellulose und 1,9 g Cholestyraminharz (Mead Johnson) gemischt. Die Mischung der Bestandteile mit einem Gesamtgewicht von 120,65 g wird gründlich vermischt und dann komprimiert unter Verwendung einer Stokes Einzeltablettiermaschine mit einem 2,057 cm mal 0,919 cm (0,81 inch mal 0,362 inch) kapseiförmigen, doppelteingeschnittenen stempel. Man erhält 95 Tabletten. Das durchschnittliche Tablfettengewicht beträgt 1,26 g. Die Tablettenhärte reichte voll 21 bis 23 kg. Die Tablettendicke betrug 6,65 bis 6,70 mm und die Tablettehzerreibbarkeit betrug 0,1 %.

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Beispiel

Calcium-a-p-chlorphenoxyisobutyratmonohydrat und Calcium carbonat, Granulat für orale Suspension

25 g CaCPIB und 25 g Calciumcarbonat USP mischt man und granuliert sie naß mit einer Aufschlämmung von 5 g Stärke USP in 45 ml Wasser. Das sich ergebende nasse Granulat gibt man durch ein Metallsieb mit 1,40 mm (14 mesh) Maschenweite und trocknet in einem Vakuumofen. Das trockene Granulat gibt man nacheinander durch Siebe mit 0,84 mm (20 mesh) und 0,25 mm (60 mesh) Maschenweite. 4,50 g Natriumcarboxymethylcellulose, 100 g Saccharose USP, 2,25 g Aromatisierungsmittel und 1,5 g einer 1 %-igen Verreibung mit Farbstoff Yellow Nr. 5\werden dann zu dem gesiebten trockenen Granulat gegeben, gut gemischt und dann 30 Minuten"vermengt. Die sich ergebende Mischung wird durch ein Metallsieb Nr. 60 gegeben, damit jegliche Klümpchen zerkleinert werden. 16,325 g der Mischung werden mit ausreichend Wasser gemischt, damit sich 50 ml Suspension ergeben.

Beispiel 7

Calcium-a-p-chlorphenoxyisobutyratmonohydrat/Calciumcarbonat orale Suspension

10 g Stärke USP mischt man mit 35 ml Wasser und verwendet die sich ergebende Mischung, um 50 g CaCPIB (200 _mesh, 0,074 mm) naß zu granulieren. Man verwendet einen Mörser und Pistill um das nasse Granulat herzustellen. Man kann nötigenfalls mehr Wasser zugeben, bis man ein einheitliches nasses Granulat erhält. Das nasse Granulat wird in einem Vakuumofen

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HS

bei 42 C 16 Stunden getrocknet und dann nacheinander durch Metallsiebe mit einer Maschenweite von 1,40 mm, 0,6 mm und 0,25 mm (14,'30 und 60 mesh) gegeben-._f 9 g Natriumcarboxymethylcellulose löst man in 100 ml Wasser. Nötigenfalls kann -weiteres Wasser zugegeben werden, um völlige Auflösung der i Natriumcarboxymethylcellulo'se zu erhalten. Die Natriumcarboxy-j methylcellulose-Lösung gibt man zu dem gesiebten trockenen | Granulat in einem Mörser und vermischt gut, bis sich eine einheitliche Paste bildet. 1,50 g Ammoniumglycyrrhizinat ("Glycamil", Marcel Quarre & Company, Paris, Frankreich), '. 3,50 g Aromatisierungsmittel und 0,50 g Natriumbenzoat werden · vorgemischt, zu der Paste gegeben und gründlich damit ver- ; mischt. 25 bis 30 ml Wasser werden nötigenfalls zugegeben, · um alle Pulver anzufeuchten und zu mischen. 3 g einer 1 %-igen trockenen Verreibung von Yellow-Nr. 5-Farbstoff werden in 35 bis 40 ml Wasser gelöst und die sich ergebende Färbelösung wird zu der Paste gegeben. 20 g Atmos-300 (Handelsbezeichnung von Atlas Chemical Industries) ein flüssiges Nahrungsmittelemulgiermittel, gesprüht auf Saccharose, werden in 50 ml Wasser gelöst und mit der Paste gemischt, wobei sich eine einheitliche Suspension bildet. Dann werden 50 g Calciumcarbonat USP zugegeben und gut gemischt. Dann werden 200 g Saccharose USP zugegeben und gut gemischt, bis sich eine einheitliche Suspension ergibt. Dann gibt man genügend Wasser zu, um. die Suspension auf ein Endvolumen von 500 ml zu bringen und die Suspension wird gut gemischt. Die endgültige Suspension gibt man durch ein Nylonsieb mit 0,148 mm (100 mesh) Maschenweite und füllt sie in l-ounce(28,3g) Flintglasflaschen (wobei in jede Flasche 25 ml Suspension gefüllt werden). Die so hergestellte orale Suspension enthält 500 mg CaCPIB und 500 mg Calciumcarbonat pro 1 Teelöffel-Dosis (5 ml).

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Beispiel 8 !

Calcium-a-p-chloirphenoxyisobutyratmonohydrat/Calciumcarbonat- ;

t !

Kapseln

0,4 g Dioctylnatriumsulfosuccinat löst man in 20 ml Methylen- \ chlorid, wobei man rührt und die sich ergebende Methylen- \ Chloridlösung verwendet man, um 26 g CaCPIB naß zu granulieren.. Das nasse Granulat wird zuerst unter einer Haube, und dann \ in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet. Das trockene \ Granulat wird dann nacheinander durch Metallsiebe mit ι einer Maschenweite von 0,84 mm und 0,42 mm (20 und 40 mesh) ^: gegeben. 25 g Calciumcarbonat USP, 2,1 g kolloidales Magnesiumaluminiumsilicat ("Veegum F", Handelsbezeichnung von R.T. Vanderbilt Co., Inc.) und 0,5 g Magneslumstearat USP werden zu dem gesiebten trockenen Granulat gegeben und die sich ergebende Mischung wird auf einem Mischer 30 Minuten gründlich vermischt. Die sich ergebende M schung wird zu Stücken komprimiert. Die Stücke werden nacheinander durch Metallsiebe mit einer Maschenweite* von 0,84 mm und 0,6 mm (20 und 30 mesh) gegeben. Das sich ergebende Granulat wird erneut Stücken gepresst, um eine dichtere Graunulierung zu erhalten. Die so hergestellten stücke werden nacheinander durch Siebe mit Maschenweiten von 1,98 mm, 0,84 mm und 0,6 mm (10, 20 und 30 mesh) gegeben. Das .so hergestellte endgültige Granulat wird in 100 Kapseln Nr. 1 gefüllt, wobei jede Kapsel 260 mg CaCPIB und 250 mg Calciumcarbonat enthält. Die Auflösungszeit der so hergestellten Kapseln betrug in künstlichem Magensaft 5 Minuten und in Wasser 7 Minuten.

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Claims

Patentansprüche

1. Kristallines Calcium-a-chlorphenoxyisobutyratmonohydrat der Formel C₁QH₁₀CIO^Ca-, /p·HpO.

2. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Calcium-α-p-chlorphenoxyisobutyratmonohydrat der empirischen Formel C₁QH₁QClO^Ca₁ /2'HpO, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Moläquivalent α-p-Chlorphenoxyisobuttersäure mit 1/2 Moläquivalent Calciumcarbonat in Anwesenheit von Wasser umsetzt, wobei sich ein Reaktionsprodukt ergibt, das nach Auflösen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Kristallisation daraus das gewünschte kristalline Calciuma-p-chlorphenoxyisobutyratmonohydrat ergibt.

3· Mittel zur Senkung erhöhter Cholesterin-, Triglycerid- und/oder Niedriglipoproteinblutspiegel von Säugetieren, bestehend aus einer Mischung von l-Gew.-Teil a-p-Chlorphenoxyisobuttersäure, eines Niedrigalkyl-(C₁-Cy)-esters von a-p-Chlorphenoxyisobuttersäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von α-p-Chlorphenoxyisobuttersäure und etwa 0,5 bis 4 Gew.-Teilen eines pharmazeutisch verträglichen Calciumsalzes (pro Gew.-Teil a-p-Chlorphenoxyisobuttersäure bzw. -ester oder -salz).

4. Mittel gemäß Anspruch 3, worin die Mischung Calciuma-p-chlorphenoxyisobutyrat und Calciumcarbonat enthält.

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5. Mittel gemäß Anspruch 4, worin das Caclium-a-p-chlorphenoxyisobutyrat, kristallines Calcium-α-p-chlorphenoxyisobutyrat-monohydrat ist.

6. Mittel gemäß Anspruch 4, worin die Mischung etwa 1 bis 2 Gew.-Teile Calciumcarbonat pro Gewichtsteil Calciuma-p-chlorphenoxyisobutyrat enthält.

7. Mittel gemäß Anspruch 4, worin das Calcium-a-p-chlorphenoxyisobutyrat in einer Menge von etwa 250 mg bis 500 mg und das Calciumcarbonat in einer Menge von etwa 500 mg enthalten ist.

8. Mittel gemäß Anspruch 7, worin das Calcium-a-p-chlorphenoxy-

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isobutyrat kristallines Caleium-a-p-chlorphenoxyisobutyratmonohydrat i>s t.

9· Verfahren zur Herstellung eines Mittel gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gew.-Teil a-p-Chlorphenoxyisobuttersäure, eines Niedrigalkyl-(C₁-C₇)-esters von α-p-Chlorphenoxyisobutyrat oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von a-p-Chlorphenoxyisobuttersäure mit etwa O_f5 bis 4 Gew.-Teilen eines Calciumsalzes einer pharmazeutisch verträglichen Säure mischt und die sich dann ergebende Mischung in eine für orale Verabreichung geeignete pharmazeutisch verträgliche Dosierungseinheitsform bringt.

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