NO742027L - - Google Patents

Info

Publication number
NO742027L
NO742027L NO742027A NO742027A NO742027L NO 742027 L NO742027 L NO 742027L NO 742027 A NO742027 A NO 742027A NO 742027 A NO742027 A NO 742027A NO 742027 L NO742027 L NO 742027L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
calcium
calcium carbonate
chlorophenoxyisobutyrate
water
monohydrate
Prior art date
Application number
NO742027A
Other languages
English (en)
Inventor
J C Godfrey
J E Macnitch
J Rubinfeld
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NO742027L publication Critical patent/NO742027L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av
terapeutiske midler.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling
av nytt krystallinsk kalsium a-p-klorfenoksyisobutyratmonohydrat med den empiriske formel: (-'ioH10^"'"(~)3^al/2 ''^ 2®' ^en omhandlede forbindelse kan anvendes i preparater for senkning av forhøyet innholdet i blodet av cholesterol, triglycerider og/eller lipoproteiner og/eller til økelse av den fibrinolytisk aktivitet og/eller til nedsetning av blodplate-aggregering.
Fra britisk patent nr. 860.303, kanadisk patent nr.
707.737 og US-patent nr. 3.262.850 er det kjent å senke cholesterin-innholdet i blod, spesielt på mennesker, ved oral administrering av p-klorfenoksyisosmørsyre (CPIB) og de lavere alkylestere og jordalkali-metallsalter herav, herunder kalsiumsaltet. Det er om dette i de
nevnte patenter anført følgende:
"De ovenfor omtalte preparater kan dessuten inneholde dietetiske tilskudd, f.eks. vitaminer, salter av glycerofosforsyre, cholin og inositol, om hvilken kombinasjon man vet, at den er effektiv til-senkning av serumcholestrolinnhold og aminosyrer,
f.eks. metionin, som har en lipotrop virkning svarende til cholinets."
Etylesteren har funnet utbredt anvendelse i medisinen under det generiske navn klofibrat og i kombinasjon med androsteron. Forskjellige aminsalter har også vært anvendt, f.eks. som omtalt av Spreafico, i Arzneim. - Forsch. 23(2), 236-239 (1973), slik det er tilfelle med amider, se f.eks. US-patent nr. 3.629.453. Aluminium-salter er omhandlet i de sveitsiske patenter nr. 423.748 og 452.459. Kombinasjoner med androsteronderivater er omhandlet i britisk patent nr. 898.596. Kombinasjoner med heparinoid er omhandlet i belgisk patent nr. 669.411.
Anvendeligheten av oral klofibratterapi i behandlingen av Fredrickson type III og type IV hyperlipaemi hos mennesker er veldokumentert /~se JAMA 219(7): 845-851 (1972) og Brit. Med. J. (4): 767-784 (197117.
Det er videre kjent at kalsiumkarbonat ved oral administrering fremkaller hypocholesteremivirkninger ved human type II
og type IV, hypercholesteremi av samme størrelsesorden som oppnås med klofibrat i typer III og IV,- /~se LIPIDS 7(3): 202-206 (197227.
I det omfang man kjenner mekanismer av hypocholesteremivirkning
ser det ut til at klofibrat og kalsiumkarbonat virker forskjellig og at den av hver av disse stoffer induserte grad av hypocholesteremi, når en effektiv dose er nådd, ikke lenger er dosisavhengig og den synes å være begrenset til et gjennomsnitt på ca. 25$ (selv om graden av hypocholesteremi kan variere betydelig fra individ til individ).
Kombinasjoner av hypocholesteremimidler har vært fore-slått som virkningsfulle til behandling og forebyggelse av kardio-vaskulære sykdommer, se Clin. Med.: 15-20, november 1971. Det har nå overraskende vist seg at en ny kombinasjon av et kalsiumsalt av en farmasøytisk tålbar syre og a-p-klorfenoksyisosmørsyre eller en ( C-^- Cj) alkylester eller et farmasøytisk tålbart salt herav, herunder en kombinasjon av kalsium a-p-klorfenoksyisobutyrat og kalsiumkarbonat, inneholdende en effektiv dose av hver av bestand-delene, bevirker en gjennomsnittlig serum cholesterolsenkning på ca. 50% i motsetning til den gjennomsnittlige serumcholesterolsenk-ning på 25%, som man ville vente ville oppnås med en slik kombinasjon. Det har også vist seg at kalsiumkarbonat øker åen minimale inhiberende virkning av klofibratet på human type II hypercholesteremi.
Det er kjent og f.eks. omtalt i US-patent nr. 3.646.195 at det er ønskelig å senke adhesiviteten og aggregeringen av blod-plater for å forebygge dannelse av thrombi og emboli i pattedyr.
I de senere år har det vært utfoldet betydelige an-strengelser for å oppnå stoffer, som er nyttige'til behandling av hyperlipidemia, en tilstand som henger sammen med forhøyet innhold i blod av cholesterol, fosforlipid og/eller triglycerid. Denne tilstand henger sammen med en rekke sykdommer, hvorav en av de mest alvorlige er atherosclerosis. Legemidler som anvendes til senkning av innholdet i blod av blodcholesterol, fosfolipid og/eller triglycerid, betegnes hypolipidemiske midler. For tiden er det tilgjengelig fire viktigere hypolipidemiske midler, nemlig klofibrat, D-thyroksin, nikotinsyre og cholestyramin [_ se Postgraduate Medicine, bind 47,
side 130-136 (1969^7.
Det er et stort behov for et effektivt antihyperlipemisk middel, som har lav toksisitet og som ikke har nevneverdige bivirk-ninger. Det antas at koronararteriesykdommer og atherosclerosis hos mennesker henger sammen med en unormal høy konsentrasjon av cholesterol og andre lipider i blodbanene. Særlig betydning har konsentrasjonen av 3-lipoproteinfraksjonen i blodet. En senkning av mengden av disse lipider, herunder ikke bare fri og forestret cholesterol, men også fosforlipider og triglycerider er av stor betydning for forebyggelse og behandling av koronararteriesykdommer, atherosclerosis og andre vaskulære og koronare lidelser, samt uregelmessigheter i lipid-metabolismen.
Det har vist seg at man kan senke en forhøyet konsentrasjon av cholesterol, triglycerider og/eller lav-spesifikke vekt-lipoproteiner (LDL) i blodet hos pattedyr og mennesker og/eller øke den fibrinolytiske aktivitet av blodet og/eller minske blodplate-aggregeringen i blodet ved oralt å administrere en effektiv dose av en blanding omfattende en vektdel a-p-klorfenoksyisosmørsyre, en ( C-^- Cj) alkylester av a-p-klorfenoksyisosmørsyre eller et farmasøy-tisk tålbart salt av a-p-klorfenoksyisosmørsyre fortrinnsvis et jordalkalimetallsalt, mere. foretrukket kalsium a-p-klorfenoksyisobutyrat og ennu mere foretrukket krystallinsk kalsium a-p-klorfenoksyisobutyratmonohydrat med ca. 0,5 til 4 vektdeler av et kalsium salt av en farmasøytisk tålbar syre, fortrinnsvis kalsiumkarbonat og mest foretrukket, hvor det anvendes ca. 1 til 2 vektdeler d-p-klorfenoksyisobutyrat, og spesielt for den daglige dose av a-p-klorfenoksyisobutyrat er ca. 1 til 2 g og den daglige dose av kalsiumkarbonat er ca. 1 til 4 g.
Den oralt administrerbare blanding kan hensiktsmessig være utformet som en enhetsdose og et spesielt foretrukket preparat inneholder ca. 250 til ca. 500 mg kalsium a-p-klorfenoksyisobutyrat og ca. 500 mg kalsiumkarbonat.
Por fremstilling av nevnte preparat på enhetsdosisform blandes 1 vektdel a-p-klorfenoksyisosmørsyre, en (C-^-Cy)alkylester av a-p-klorfenoksyisosmørsyre eller et farmasøytisk tålbart salt av a-p-klorfenoksyisosmørsyre med ca. 0,5 til 4 vektdeler av et kalsiumsalt av en farmasøytisktålbar syre, hvoretter den resulterende blanding bringes til en farmasøytisk tålbar enhetsdosisform for oral administrering.
Oppfinnelsen er basert på den ovenfor anførte erkjennelse og vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av det krystallinske kalsium a-p-klorfenoksyisobutyratmonohydrat, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat man omsetter et mol a-p-klorfenoksyisosmørsyre med \ mol kalsiumkarbonat og utvinner det krystallinske produkt.
Det krystallinske kalsium a-p-klorfenoksyisobutyratmonohydrat har
den empiriske formel C-^qH-^qCIO^Ca1/,2 .H2° *
De ovenfor omtalte fysiologiske resultater skjer vanligvis samtidig og kan i laboratoriet måles ved bestemmelse av blod-konsentrasjonen av cholesterol og triglycerider. Ovenaskende viser det seg at disse konsentrasjoner hos.hypercholesterolemiske rotter som var foret med en høyt fettholdig kost, reduseres mere med over-nevnte preparat enn med hver av komponentene inngitt alene i en praktisk dose.
De to aktive bestanddeler i ovenfor nevnte preparat formuleres på enhetsdosisform, som er vanlige i den farmasøytiske industri, dvs. som kapsler, tabletter, rekonstituerbare pulvere, suspensjoner, emulsjoner og lignende, som er egnet til oral anvendelse og som, hvis ønsket, kan inneholde forskjellige farmasøytiske bærere, drøyemidler, fortynningsmidler og lignende, herunder de som er angitt i US-patent nr. 3.262.850. Til mennesker inngis den daglige dose vanligvis i delte porsjoner svarende til det ovenfor angitte. Det kan imidlertid varieres av legen, avhengig av individets vekt, typen av pasientens tilstand og intensiteten av den ønskede virkning.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1.
Fremstilling av kalsium q- p- klorfenoksyisobutyratmonohydrat ( CaCPIB) 40 g (0,l863 mol) a-p-klorfenoksyisosmørsyre (CPIB) /~se Ann. Appl. Biol. 40, 231-243 (1953); J. Am. Chem. Soc. 77, 6644-6646 (195507 ble oppløst i 400 ml n-butanol i en 2 liters kolbe, utstyrt méd tilbakeløpskjøler. 80 ml vann og 9,326 g (0,0932 mol) kalsiumkarbonat ble satt til kolben og den resterende blanding oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Det ble dannet et tungt, hvitt, krystallinsk bunnfall. Blandingen ble avkjølet til ca. 20°C og filtrert. Det oppsamlede faste stoff ble utvasket med en mengde aceton, som var tilstrekkelig til' å fjerne nesten all n-butanol, hvoretter det ble tørket i vakuum over PgO^for oppnåelse av et utbytte på 95% råprodukt. Det jsåledes oppnådde råprodukt ble renset ved oppløsning i 240 ml dimetylformamid (DMF) ved ca. 50°C og etterfølgende filtrering gjennom filterpapir av analyse-kvalitet (S & S nr. 576). Ved tilsetning til dette filtrat av et like så stort volum filtrert, avionisert vann ble det utfelt det rensede produkt som ble oppsamlet ved filtrering, oppslemmet to ganger med 500 ml porsjoner aceton og oppsamlet til slutt ved filtrering og tørket som nevnt ovenfor. Det ble oppnådd et krystallinsk produkt i et utbytte på 93$. Det infrarøde spektrum (KBr tabletter) og elementær-analysen var overensstemmende med monohydratet av det ventede produkt.
Analyse beregnet for C^H^QClO-^Ca-^ -H2o:
C 47,71, H 4,81, Cl 14,09, H20 7,16, Ca 7,96. Funnet: C 47,83, H 4,95, Cl 13,67, H20 7,36, Ca 7,75. Eksempel 2.
Fremstilling av kalsium q- p- klorfenoksyisobutyratmonohydrat ( CaCPIB)
64,4 g CPIB ble oppløst i 650 ml butanol i et 3 liters begerglass. 16 g kalsiumkarbonat ble blandet med 140 ml avionisert vann og den resulterende oppslemning ble satt til CPIB butanol-oppløsningen. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 45°C under omrøring i 15 minutter. Oppslemningen ble tykk og det dannes bobler. Por å muliggjøre god omrøring ble det tilsatt mere butanol. Omrøringen ble fortsatt i 1 3/4 time ved én temperatur på 35-40°C. Deretter ble blandingen avkjølt til 23°C og filtrert gjennom "S & S nr. 604" filtrerpapir og utvasket med aceton. Den resulterende filterkake inneholdende CaCPIB ble oppløst i 460 ml dimetylformamid (DMP) og det ble tilsatt etter behov mere DMF for fullstendig å oppløselig-gjøre det ønskede stoff. Den fremkomne DMF-oppløsning ble filtrert gjennom "S & S nr. 604" filtrerpapir i 1050 ml vann, henstår i 12-16 timer og filtrert igjen. Et brunaktig farget residu ble oppsamlet på filtrerpapiret . Filtratet danner ved kontakt med vann et hvitt, voluminøst bunnfall. Filterkaken ble utvasket med DMF.
Det bvite bunnfall ble utvunnet med filtrering gjennom "S & S nr.
604" filtrerpapir og utvasket med aceton. Den således oppnådde filterkake ble oppslemmet i 800 ml aceton i 15 minutter, filtrert gjennom "S & S nr. 604" filtrerpapir, utvasket med aceton og tørket i 12-16 timer ved 45°C under vakuum. Det ble oppnådd 70 g produkt svarende til et utbytte på 93$.
Eksempel 3.
Fremstilling av kalsium a-p-klorfenoksyisobutyratmonohydrat.
150 g klofibrat ble oppløst i 750 ml metanol i en 3 liters kolbe. 49,5 g natriumhydroksyd ble oppløst i 150 ml vann og den fremkomene oppløsning ble satt til klofibratoppløsningen, mens den er varm (38°C). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 62°C og av-kjøles deretter langsomt til værelsestemperatur over et tidsrom på 3 timer. Deretter avdestilleres metanol under vakuum ved 50°C, hvorved det blir et hvitt residu tilbake på kolbens vegger. 350 ml vann settes til residuet for å bringe dette i oppløsning. Den resulterende oppløsning ble filtrert over diatomenjord ("Dicalite") og utvasket grundig med to 75 ml porsjoner vann (pH-verdi er lik 10,1). Filtratet gjøres surt til pH-verdien 1 med 6 N HC1, hvorved det faller ut et hvitt, krystallinsk, fast stoff fra oppløsningen. Bunnfallet oppsamles ved filtrering og utvaskes med vann, inntil vaskevæsken ikke inneholder kloridioner. Den våte filterkake ble deretter oppløst i 1075 ml n-butanol. En oppslemming av 30,9 g kalsiumkarbonat i 270 ml vann ble satt til butanoloppløsningen. Den resulterende blanding ble oppvarmet i 2 timer ved 50-55°0, filtrert gjénnom "S & S nr. 604" filtrerpapir og filterkaken utvasket med aceton. Den med aceton utvaskede filterkake inneholdende CaCPIB ble oppløst i 2900 ml DMF ved 50°C. Den således dannede DMF-oppløsning ble filtrert gjennom "S & S nr. 604" filtrerpapir i 3500 ml vann og henstår i 12-16 timer. Det hvite bunnfall som ble dannet, oppsamles ved filtering gjennom "S & S nr. 604" filtrerpapir og utvaskes med 1 liter aceton. Filterkaken ble satt til 1 liter aceton i et begerglass, klumpene brytes opp og blandingen oppslemmet ytterligere i 10 minutter. Oppslemmingen ble filtrert og filterkaken tørket i 12-16 timer ved 50°C under vakuum. Det ble oppnådd 133 mg fyldig, hvitt, luktfritt, krystallinsk kalsium, a-p-klorfenoksyisobutyratmonohydrat (moMcylvekt 251,71) med en spesifikk vekt på 0,17-0,19 g/ml. Eksempel 4.
Kalsium q- p- klorfenoksyisobutyratmonohydrat/ kalsiumkarbonat- kapsler
0,52 g dioktylnatriumsulfosuccinat ble oppløst i 10 ml metylenklorid og den resulterende metylenkloridoppløsning anvendt til fuktning av 26 g granulert CaCPIB. Ytterligere metylenklorid kan, hvis nødvendig, anvendes for oppnåelse av en tilfredsstillende granulering. Det våte granulat ble tørket i en vakuumovn ved en temperatur på 40°C og deretter siktet gjennom en 60 mesh metallsikt.
50 g kalsiumkarbonat ,(USP), 2,10 g kolloid magnesiumaluminiumsilikat ("Veegum F") og 0,4 g magnesiumstearat ble blandet og siktet gjennom en 60 mesh metallsikt. Det tørkede, siktede granulat av CaCPIB ble blandet med den siktede blanding av kalsiumkarbonat, kolloid magnesiumaluminiumsilikat og magnesiumstearat og blandet ytterligere på en karusellblander. Den resulterende pulverblanding ble slått med en enkelt stempelmaskin med ca. 19 mm stempel. Det behandlede produkt føres suksessivt gjennom en 14 mesh og en 30 mesh metallsikt og det resulterende siktede granulat fylt på 100 størrelse "0" kapsler, hver inneholdende 0,79 g granulat inklusive 260 mg CaCPIB og 500 mg kalsiumkarbonat. Nedbrytningstiden for de således fremstilte kapsler var 5-6 minutter i kunstig mavesaft (AGJ) og 11-12 minutter i vann.
Eksempel 5'.
Kalsium a- p- klorfenoksyisobutyratmonohydrat/ kalsiumkarbonat- tabletter
En 5$ gelatinoppløsning ble fremstillet ved suspendering av 3 g gelatin i 60 ml kaldt vann og etterfølgende oppvarming av suspensjonen til 55°C for å oppløseliggjøre gelatinen. 50 g CaCPIB og 50 g kalsiumkarbonat ble ført gjennom en 30 mesh metallsikt til oppbrytning av agglomerater. De siktede pulvere ble blandet grundig i en morter og fuktet deretter med gelatinoppløsningen, inntil det ble nådd den ønskede konsistens. Ytterligere 30 ml vann ble satt til granulatet for oppnåelse av den ønskede fuktighet. Det fuktige granulat ble tørket i vakuumovn i l6-l8 timer under et vakuum på
63 mm ved en temperatur på 40°C for oppnåelse av et utbytte på
97,85 g primært granulat (teoretisk utbytte 103 g)• De 97,85 g tørkede, primære granulat ble siktet gjennom en 14 mesh metallsikt, 0,95 g magnesiumstearat ble siktet gjennom en 100 mesh nylonsikt. Det siktede primære granulat og det siktede magnesiumstearat ble blandet med 19,95 g mikrokrystallinsk cellulose og 1,9 g cholestyra-minharpiks (Mead Johnson). Blandingen av ingredienser som har en samlet vekt på 120'j65 g ble blandet grundig og presset dernest under anvendelse av en "Stokes" enkeltstempelmaskin med kapselformet, dobbelt tverrdelt stempel på 2,0574 cm x 0,91948.cm. DEt ble oppnådd 95 tabletter. Den gjennomsnittlige tablettvekt var 1,26 g.
Tabletthårdheten varierte fra 21^23 kg. Tablettykkelsen var 6,65 - 6,70 mm og tablettsmuldret var 0,1$.
Eksempel 6.
Kalsium a-p-klorfenoksyisobutyratmonohydrat og kalsiumkarbonat, granulat til oral suspensjon.. 25 g CaCPIB og 25 g kalsiumkarbonat (USP) ble blandet og granulert vått med en oppslemning av 5 g stivelse USP) i 45 ml vann. Det resulterende, våte granulat ble ført gjennom en 14 mesh metallsikt og tørket i en vakuumovn. Det tørre granulat ble suksessivt ledet gjennom 20 mesh og 60 mesh sikter. 4,50 g natriumkarboksy-metylcellulose, 100 g saccarose (USP), 2,25 g flavoriseringsmiddel og 1,5 g 1$ tørr triturering av gulfarve nr. 5 ble deretter satt til det siktede tørre granulat, blandet grundig og deretter blandet ytterligere i 30 minutter. Det fremkom en blanding og den ble siktet gjennom en metallsikt nr. 60 for nedbrytning av eventuelle klumper. 16,325 g av blandingen ble blandet med en tilstrekkelig mengde vann for oppnåelse av 50 ml suspensjon.
Eksempel 7.. Kalsium a-p-klorfenoksyisobutyratmonohydrat/kalsiumkarbonat oral suspensj on.
10 g stivelse (USP) ble blandet med 35 ml vann og den resulterende blanding anvendt til fuktning av 50 g granulat av CaCPIB (200 mesh). En morter og pastil ble anvendt for fremstilling av det våte granulat. Ytterligere vann, kan hvis nødvendig tilsettes, inntil det oppnås et ensartet , vått granulat. Det fuktede granulat ble tørket i vakuumovn ved 42°C i 16 timer og deretter ført suksessivt gjennom 14, 30 og 60 mesh metallsikter. 9 g natriumkarboksymetyl-cellulose ble oppløst i 100 ml vann. Ytterligere vann kan, hvis nødvendig tilsettes for oppnåelse av■fullstendig oppløsning av natriumkarboksymetylcellulosen. Natriumkarboksymetylcellulosé-oppløsningen ble satt til det siktede, tørre granulat i en morter og blandet hermed, inntil det ble oppnådd en ensartet pasta. 1,50
g ammoniumglycyrrhizinat ("Glycamil"), 3,50 g flavoriseringsmiddel og 0,50 g natriumbenzoat ble forblandet og satt til pastaen og blandet grundig med denne. 25-30 ml vann ble tilsatt om nødvendig for fuktning og blanding av alt pulver. 3 g 1% tørr triturering av gulfarve nr. 5 ble oppløst i 35-40.ml vann og den resulterende farve-oppløsning ble satt til pastaen. 20 g "Atmos-300", som er et flyt-ende, på saccarose sprøytet, spiselig emulgeirngsmiddel, ble oppløst i 50 ml vann og blandet med pastaen for dannelse av en ensartet suspensjon. Deretter ble det tilsatt 50 g kalsiumkarbonat (USP) og det ble blandet grundig. Deretter ble det tilsatt 200 g saccarose (JSP) og det ble blandet grundig, inntil det ble oppnådd en ensartet suspensjon. Deretter ble det tilsatt en tilstrekkelig vannmengde til at suspensjonen oppnår et sluttvolum på 500 ml, og suspensjonen ble blandet grundig. Den endelige suspensjon ble ført gjennom en 100 mesh nylonsikt og fylt på 1 ounce flintkolber (idet det på hver kolbe ble fylt 25 ml suspensjon). Der derved fremstilte, orale suspensjon inneholder 500 mg CaCPIB og 500 mg kalsiumkarbonat pr. teskje dose (5 ml).
Eksempel 8.
Kalsium a- p- klorfenoksyisobutyratmonohydrat/ kalsiumkarbonat kapsler
0,4 g. dioktylnatriumsulfosuccinat ble oppløs.t .i.~20~"ml" metylenklorid under omrøring og den resulterende metvlenklorido<pp>løs-
ning anvendt til fuktning av 26 g granulat av CaCPIB. Det våte granulat ble tørket primært under en trakt, og deretter tørket i en vakuumovn ved 40°C. Det tørre granulat ble deretter suksessivt ført gjennom 20 og 40 mesh metallsikter. 25 g kalsiumkarbonat (USP), 2,1 g kolloidalt magnesiumaluminiumsildkat ("Veegum F") og 0,5 g magnesiumstearat (US?) ble satt til det siktede tørre granulat og den resulterende blanding blandes grundig på en karusellblander i 30 minutter. Den resulterende blanding ble presset til kuler. Kulene føres suksessivt gjennom 20 og 30 mesh metallsikter. Det resulterende granulat slås ennu en gang til oppnåelse av et tettere granulat. De således fremstilte kuler føres suksessivt gjennom 10, 20 og 30.mesh sikter. Det således, fremstilte ferdige granulat
fylles på 100 nr. 1 kapsler, idet hver kapsel inneholder 260 mg CaCPIB og 250 mg kalsiumkarbonat. Nedbrytningstiden for de således fremstilte kapsler var 5 minutter i kunstig mavesaft og 7 minutter i vann.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av krystallinsk kalsium a-p-klorfenoksyisobutyratmonohydrat med den empiriske formel:
    ^10H10^1^>3(^al/2 ,H2^' karakterisert ved at man omsetter et molekvivalent a-p-klorfenoksyisosmørsyre med 1/2 molekvivalent kalsiumkarbonat for fremstilling av et reaksjonsprodukt, som ved oppløsning i et passende organisk oppløsningsmiddel og utkrystallisering herifra gir det krystallinske kalsium a-p-klorfenoksyisobutyratmonohydrat.
NO742027A 1973-06-15 1974-06-05 NO742027L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/370,506 US3952096A (en) 1973-06-15 1973-06-15 Mixture of calcium carbonate and calcium-α-p-chlorophenoxyisobutyrate as an antihyperlipemic agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO742027L true NO742027L (no) 1975-01-13

Family

ID=23459961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO742027A NO742027L (no) 1973-06-15 1974-06-05

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3952096A (no)
JP (1) JPS5031018A (no)
BE (1) BE815143A (no)
CA (1) CA1038402A (no)
CH (1) CH594588A5 (no)
DE (1) DE2428639A1 (no)
DK (1) DK316374A (no)
FI (1) FI178174A (no)
FR (1) FR2233043B1 (no)
GB (1) GB1469457A (no)
IE (1) IE39276B1 (no)
IL (1) IL45014A (no)
NL (1) NL7407847A (no)
NO (1) NO742027L (no)
PH (1) PH13350A (no)
SE (1) SE7407561L (no)
ZA (1) ZA743124B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1573487A (en) * 1977-05-23 1980-08-28 Bristol Myers Co Bile acid binding composition
FR2428629A1 (fr) * 1978-06-14 1980-01-11 Hexachimie Nouveaux composes bis(aryloxycarboxyliques), leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US4591500A (en) * 1983-04-25 1986-05-27 Microencapsulation S.A. Tablet having the shape of a capsule, process and device for its preparation
US4824672A (en) * 1986-06-06 1989-04-25 Hauser-Kuhrts, Inc. Method and composition for reducing serum cholesterol
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US6242003B1 (en) * 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US20060127474A1 (en) * 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
US20060111346A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 Fazix Corporation. Methods of modulating high-density lipoprotein cholesterol levels and pharmaceutical formulations for the same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860303A (en) * 1958-06-20 1961-02-01 Ici Ltd Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª
CH515207A (de) * 1966-06-27 1971-11-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäureestern

Also Published As

Publication number Publication date
IL45014A (en) 1978-01-31
BE815143A (fr) 1974-11-18
IE39276L (en) 1974-12-15
CA1038402A (en) 1978-09-12
ZA743124B (en) 1975-05-28
FI178174A (no) 1974-12-16
AU6992074A (en) 1975-12-11
IE39276B1 (en) 1978-09-13
NL7407847A (no) 1974-12-17
DK316374A (no) 1975-02-10
PH13350A (en) 1980-03-20
SE7407561L (no) 1974-12-16
FR2233043B1 (no) 1978-07-21
JPS5031018A (no) 1975-03-27
GB1469457A (en) 1977-04-06
IL45014A0 (en) 1974-09-10
US3952096A (en) 1976-04-20
DE2428639A1 (de) 1975-01-09
FR2233043A1 (no) 1975-01-10
CH594588A5 (no) 1978-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4859704A (en) Water soluble ibuprofen compositions and methods of making them
NO742027L (no)
JPH09255570A (ja) 血中脂質濃度を低減させる薬剤及び可食性組成物
JPS6322520A (ja) 学習促進・記憶増強用薬剤
US20130150448A1 (en) Dimeric double metal salts of (-) hydroxycitric acid, methods of making and uses of same
CN100475804C (zh) 一类异色满酮-4衍生物、其制备方法及其医疗用途
US20240197665A1 (en) Pharmaceutical Composition For Treating Hyperlipidemia And Preparation Method Therefor
CN101715448A (zh) 一种咪唑-5-羧酸衍生物的治疗用途
JP2001524078A (ja) Ｌ−カルニチンもしくはアルカノイル−ｌ−カルニチンの酒石酸マグネシウム塩を含有する経口投与に適した固体状組成物
WO1998000148A1 (de) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend kreatin mit mindestens einem salz von calcium, magnesium, mangan oder zink
DE1543733C3 (de) Aluminium-bis-alpha-(p-chlorphenoxy) isobutyrat und diese Verbindung als Wirkstoff enthaltende Hellmittel
EP0308665B1 (de) Salze der 5-Aminosalicylsäure und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
DE2408372C3 (de) Therapeutisch verträgliche Salze der p-Chlorhippursäure und diese oder p-Chlorhippursäure enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4055648A (en) Papaverine thienyl-carboxylates and medicaments containing them
US3963834A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of hydropic conditions
JP3279695B2 (ja) 分岐ガラクトオリゴ糖を有効成分とするミネラル吸収促進剤
CN111732524B (zh) 一种酰基胍类化合物及其制备方法与应用
JP2001517227A (ja) Ｌ−カルニチンもしくはアルカノイル−ｌ−カルニチンと２−アミノエタンスルホン酸との非吸湿性塩を含有する経口投与に適した固体状組成物
US2894960A (en) 3alpha-succinoxy-11-hydroxy-12-keto-delta9,(11)-cholenic acid and its derivatives
EP1007522B1 (fr) 2- 4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl -5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique
DE2038836B2 (de) Arzneimittel
WO2005115404A1 (de) Kombination von salzen der o-acetylsalicylsäure und alpha-glucosidase-inhibitoren
US4215143A (en) Anti-ulcer pharmaceutical composition containing inositol hexasulfate aluminum or sodium aluminum salt as active ingredient
RU2203656C1 (ru) Фармацевтическая композиция с антидиабетическим действием на основе производного оксованадия и способ его получения
JPS6323851A (ja) 新規アスパラギン酸グアニジン