JP2001524078A - Ｌ−カルニチンもしくはアルカノイル−ｌ−カルニチンの酒石酸マグネシウム塩を含有する経口投与に適した固体状組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｌ−カルニチンもしくは低級アルカノイル−Ｌ−カルニチンの酒石酸マグネシウム塩から成る安定で非吸湿性の塩が開示される。該塩はヒトの規定食用／栄養用補給剤および獣医の分野における飼料用補給剤として有用な固体状組成物の調製に適している。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ−カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ−カルニチンの酒 石酸マグネシウム塩を含有する経口投与に適した固体状組成物 この発明は、経口投与可能な固体状組成物の調製に有用な薬理学的に許容可能 で安定な非吸湿性のＬ−カルニチンもしくは低級アルカノイル−Ｌ−カルニチン の塩に関する。この発明は該組成物にも関する。 Ｌ-カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の種々の治療的用途が既に知ら れている。例えば、Ｌ−カルニチンは心臓血管の分野において急性および慢性の 心筋性虚血、狭心症、心不全および心臓不整脈の処置に使用されている。 腎臓病の分野においては、Ｌ-カルニチンは筋無力症と筋肉痙攣の発病と闘う ために定期的な血液透析処置を受けている尿毒症患者に投与されている。 他の治療的用途はＨＤＬ：ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ比の標準化と非経口的完全栄養法 に関する。 Ｌ(−)−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の塩は所謂「内塩」と同じ 治療的活性と栄養的活性を有しているので、これらの塩は薬理学的に許容される 場合（即ち、望ましくない毒性作用または副作用をもたらさない場合）には、塩 の形態で使用することができる。 実際上は、「内塩」と真のＬ(−)−カルニチン塩もしくはアルカノイル−Ｌ( −)−カルニチン塩との間の選択は、治療的もしくは栄養的な要件よりも入手性 、経済的要件および製剤学的要件によって実質上左右される。 本発明の目的は，対応する内塩に比べて高い治療的および／または栄養的効力 を示す安定で非吸湿性のＬ−カルニチンもしくは低級アルカノイル−Ｌ−カルニ チンの塩を提供することである。 従って、本発明による塩の有用性は対応する内塩に比べて安定性が高く、吸湿 性を欠くという点に限定されるだけでなく、アニオン性部分によって付与される 塩全体の治療的および／または栄養的価値という点にもある。従って、この価値 は塩のカルニチン部分に専ら起因するものではない。 これらの塩は吸湿性を欠くので、固体状の経口投与用組成物を調製する場合の 配合を容易におこなうことができる。 製剤分野の専門家には周知のように、吸湿性製品の加工処理においては、該製 品の貯蔵と加工処理自体のために湿度調整チャンバーを使用しなければならない 。 さらに、湿度に起因する望ましくない結果を回避するためには、最終製品をブ リスター（blister）内に密封状に包装しなければならない。 このため、原料の貯蔵と加工処理および製品の包装に余分のコストが必要とな る。 工業化された国々の人々の間では、アマチュアとプロのスポーツマンおよび健 康な人々による食物補給剤（food supplement）または栄養製剤（nutraceutical s）の使用が益々普及している。 従来からＬ−カルニチンまたはＬ−カルニチン含有食物補給剤が使用されてい る理由は、該化合物が脂肪酸の酸化を促進して骨格筋に多量のエネルギーを供給 し、これによって機能を高めると共にスポーツマンの筋肉中での乳酸の蓄積量を 少なくするからである。 健康な人々はこの種の食物補給剤を健康食品として利用する。即ち、これらの 人々は血清中の脂肪濃度の低減化と様々なコレステロール成分間の量比の標準化 によって脂質代謝障害に関連する疾患を予防するために該補給剤を摂取する。 Ｌ−カルニチンとその誘導体の処方箋に基づかない販売量は、処方箋に基づく 販売量の２倍であると概算されている。 食物補給剤または栄養製剤の米国市場での販売額は約２５００億ドルであり、 ヨーロッパ市場での販売額は約５０００億ドルである（食物分類ニュース、１９ ９４年、「栄養製剤市場は広大な市場と言われている」、３月、第２巻、第２５ 号；キング・コミュニケーションズ・グループ社、１９９３年、「地球市場にお ける栄養製剤食品と飲料」、フード・アンド・ドリンク・デイリー、４月、第３ 巻、第５０３号）。 Ｌ−カルニチンのいくつかの非吸湿性塩が既に知られている。例えば、ヨーロ ッパ特許ＥＰ０４３４０８８号（出願人：ロンザ、出願日：１９９０年１２月２ １日）明細書には経口投与に適した固体状組成物を調製するのに適した非吸湿性 のＬ(−)−カルニチンＬ(＋)−酒石酸塩（２：１）を使用することが開示されて いる。なお、該塩の製造法と物理化学的特性は次の文献に記載されている：Ｄ. ミュラーおよびＥ.ストラック、Hoppe Seyler's Z．Physiol．Chem．、第３５３ 巻、第６１８頁〜第６２２頁（１９７２年、４月）。 しかしながら、この塩にはいくつかの難点がある。例えば、長期間の貯蔵後、 生成物に不快な魚臭を与える痕跡量のトリメチルアミンが放出される。さらに、 Ｌ(−)−カルニチンＬ(＋)−酒石酸塩（２：１）は相対湿度が６０％を僅かに越 えると潮解性を示すようになる。さらにまた、Ｌ−(＋)−酒石酸はアルカノイル −Ｌ−カルニチン、例えば、アセチル−Ｌ−カルニチンと反応して非吸湿性の塩 を形成しない。 前述の本発明の目的、即ち、Ｌ−カルニチンまたは低級アルカノイル−Ｌ−カ ルニチンの安定で非吸湿性の薬理学的に許容される新規な塩（この場合、アニオ ン部分は該塩の治療的および／または栄養的有用性に寄与する）を提供すること は下記の一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数が２〜５のア ルカノイルを示す） で表される塩によって達成された。 好ましい塩はＲがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバ レリルから成る群から選択される基を示す塩である。 マグネシウムとカルニチンは長時間にわたる激しい身体活動中に汗と尿と共に 多量に放出されるので、本発明による化合物はスポーツマンのための食物補給剤 として利用することができる。 マグネシウムは筋収縮に関連する膜酵素の重要な補因子である。 通常、マグネシウムの代謝障害は全血漿濃度の低下に関係する。マグネシウム の血中濃度の異常な低下は、細胞の収縮性と興奮性の異常性に起因する骨格筋障 害、神経障害および心臓血管障害に関連する。 生理的に正常な状態では、マグネシウムイオンとＡＴＰとの反応の平衡定数は 、多くの細胞のアデノシントリホスファターゼに対する基質として用いられるＭ ｇＡＴＰ²⁺複合体の形成を促進する。 マグネシウムは種々のイオンチャネル（多くのイオンチャネルは種々の興奮性 細胞内に位置する）の特性に影響を及ぼし、他のイオン、例えば、ナトリウムイ オン、カルシウムイオンおよびカリウムイオン等の流入の調整機能を果たす。 マグネシウムは心機能に保護作用を及ぼす。マグネシウムは心臓血管機能に影 響を及ぼすので、最近になって、電気生理学的特質の障害を最小限にするための 治療剤および心筋代償不全や高血圧症のような疾患の病因性因子としてかなり注 目されるようになっている。疫学的研究によれば、心臓虚血の頻度と食事や飲料 水中のＣａ：Ｍｇ比との間に明確な関連性があることが明らかにされている。血 中マグネシウム減少症は筋肉痙攣と自律系の活性増大をもたらす。 以下の非限定的な実施例は本発明によるいくつかの非吸湿性塩の調製例を示す 。 実施例１ Ｌ−カルニチンＬ−(＋)−酒石酸マグネシウム（ＳＴ １３０５）の調製 Ｌ−カルニチン内塩（０.０１モル）、Ｌ−(＋)−酒石酸（０.０１モル）およ び水酸化マグネシウム（０.０１モル）をＨ₂Ｏ（１５ｍｌ）に懸濁させた。得ら れた混合物を約１時間撹拌して溶質を完全に溶解させた。得られた溶液を真空下 で濃縮した。 残渣をアセトンで抽出し、得られた混合物を撹拌後、濾過処理に付した。 非吸湿性の固体状生成物が得られた。 収率：９５％ ＤＳＣ（分解）：１８０℃〜１９０℃ 元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₉ＮＯ₉Ｍｇ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｍｇ％ 計算値（７.５％Ｈ₂Ｏ）： 36.63 6.15 3.88 6.7 実測値： 36.10 5.84 2.53 6.68 カラム：マイクロボンダパック−ＮＨ₂ 溶出液：ＫＨ₂ＰＯ₄ ５０ｍＭ−ＣＨ₃ＣＮ（３５〜６５） 流速：１ｍｌ／分 ｐＨ：４.７（Ｈ₃ＰＯ₄） Ｌ−カルニチン：Ｒ_t＝７.６分 Ｌ−(＋)−酒石酸：Ｒ_t＝１１.４分 実施例２ アセチル−Ｌ−カルニチンＬ−(＋)−酒石酸マグネシウム（ＳＴ １１０５） の調製 アセチル−Ｌ−カルニチン内塩（２.０３ｇ；０.０１モル）、Ｌ−(＋)−酒石 酸（１.５ｇ；０.０１モル）および水酸化マグネシウム（０.５８ｇ；０.０１モ ル）をＨ₂Ｏ（２５ｍｌ）に懸濁させた。 得られた混合物を約１時間撹拌して溶質を完全に溶解させた。 この溶液を凍結乾燥させ、残渣を撹拌下でアセトンを用いて抽出した後、濾過 処理に付すことによって非吸湿性の固体状生成物を得た。 収率：９５％ 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯ₁₀Ｍｇ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｍｇ％ 計算値（６.４％Ｈ₂Ｏ）： 38.91 5.99 3.49 6.06 実測値： 38.27 5.49 3.46 5.90 カラム：マイクロボンダパック−ＮＨ₂ 溶出液：ＫＨ₂ＰＯ₄ ５０ｍＭ−ＣＨ₃ＣＮ（３５〜６５） 流速：１ｍｌ／分 ｐＨ：４.７（Ｈ₃ＰＯ₄） アセチル−Ｌ−カルニチン：Ｒ_t＝６.７５分 Ｌ−(＋)−酒石酸；Ｒ_t＝１１.３８分 上記の実施例で得られた化合物は非吸湿性で、非常に安定であった。 本発明は、活性成分として少なくとも１種の上記の非吸湿性で薬理学的に許容 される塩を含有する共に、所望により製剤学と食品テクノロジーの分野の専門家 に周知の１種もしくは複数種の薬理学的に許容される賦形剤および活性成分を含 有する組成物にも関する。 特に好ましい組成物は経口投与可能な固体状組成物、例えば、錠剤、噛み砕く ことのできる錠剤およびカプセルであって、該組成物は式（Ｉ）で表されるＬ− カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ−カルニチンの塩を、５０〜２０００ｍｇ 、 好ましくは１００〜１０００ｍｇのＬ−カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ− カルニチンの内塩に相当する量で含有する。 錠剤調製用組成物の配合処方例を以下に示す。 式（Ｉ）で表される非吸湿性のＬ−カルニチン塩 ５００ｍｇ デンプン ２０ｍｇ タルク １０ｍｇ ステアリン酸カルシウム １ｍｇ 合計量 ５３１ｍｇ カプセル調製用に適した組成物の配合処方例を以下に示す。 式（Ｉ）で表される非吸湿性のＬ−カルニチン塩 ５００ｍｇ デンプン ２０ｍｇ ラクトース ５０ｍｇ タルク ５ｍｇ ステアリン酸カルシウム ２ｍｇ 合計量 ５７７ｍｇ 本発明による組成物はヒトの規定食用（dietary）／栄養用（nutritional）補 給剤および獣医の分野における飼料用補給剤として使用してもよい。 本発明による塩の構成成分の相乗作用により、次の効果が得られる： （ｉ）エネルギー代謝と結びついた酵素活性の増大、 （ii）激しい運動プログラムに従うことができる持久力と適応力の改善に基づく より短い休息時間とより高い運動能力の発揮、 （iii）心臓血管系の機能強化および （iv）筋肉痙攣の発現傾向の低下。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 31/205 31/205 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 １７１ １７１ Ｃ０７Ｃ 59/255 Ｃ０７Ｃ 59/255 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数２〜５の低級 アルカノイルを示す） で表されるＬ−カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ−カルニチンの塩。 ２．Ｒがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルから 成る群から選択される基である請求項１記載の塩。 ３．請求項１または２記載の一般式（Ｉ）で表される塩を活性成分として含有す る組成物。 ４．薬理学的に許容される賦形剤および活性成分から選択される１種もしくは複 数種の成分をさらに含有する請求項３記載の組成物。 ５．錠剤、噛み砕くことのできる錠剤、カプセル、顆粒剤または粉状剤の形態で ある請求項３または４記載の組成物。 ６．活性成分として式（Ｉ）で表されるＬ−カルニチンもしくはアルカノイル− Ｌ−カルニチンの塩を、５０〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇ のＬ−カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ−カルニチンの内塩に相当する量で 含有する単位投与形態の請求項３から５いずれかに記載の組成物。 ７．ヒトの規定食用／栄養用補給剤としての請求項３から６いずれかに記載の組 成物。 ８．獣医の分野における飼料用補給剤としての請求項３または４記載の組成物。