JP4047936B2 - アルカノイル−l−カルニチンクエン酸マグネシウムを含有する経口投与に適した固体状組成物 - Google Patents
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Description
アルカノイル−L-カルニチン類の種々の治療的用途が既に知られている。例えば、アセチル−L−カルニチンはCNSの病理学的障害、特にアルツハイマー病および糖尿病性末梢神経障害の処置に使用されている。また、プロピオニル−L−カルニチンは末梢血管疾患およびうっ血性心不全の処置に使用されている。
L(−)−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の塩は所謂「内塩」と同じ治療的活性と栄養的活性を有しているので、これらの塩は薬理学的に許容される場合(即ち、望ましくない毒性作用または副作用をもたらさない場合)には、塩の形態で使用することができる。
実際上は、「内塩」と真のL(−)−カルニチン塩もしくはアルカノイル−L(−)−カルニチン塩との間の選択は、治療的もしくは栄養的な要件よりも入手性、経済的要件および製剤学的要件によって実質上左右される。
本発明の目的は,対応する内塩に比べて高い治療的および/または栄養的効力を示す安定で非吸湿性の低級アルカノイル−L−カルニチンの塩を提供することである。
従って、本発明による塩の有用性は対応する内塩に比べて安定性が高く、吸湿性を欠くという点に限定されるだけでなく、高い治療的および/または栄養的価値という点にもある。従って、この価値は塩のアルカノイル−カルニチン部分に専ら起因するものではない。
これらの塩は吸湿性を欠くので、特に、固体状の経口投与用組成物を調製する場合の配合を容易におこなうことができる。
製剤分野の専門家には周知のように、吸湿性製品の加工処理においては、該製品の貯蔵と加工処理自体のために湿度調整チャンバーを使用しなければならない。
さらに、湿度に起因する望ましくない結果を回避するためには、最終製品をブリスター(blister)内に密封状に包装しなければならない。
このため、原料の貯蔵と加工処理および製品の包装に余分のコストが必要となる。
工業化された国々の人々の間では、アマチュアとプロのスポーツマンおよび健康な人々による食物補給剤(food supplement)または栄養製剤(nutraceuticals)の使用が益々普及している。
従来からL−カルニチンまたはL−カルニチン含有食物補給剤が使用されている理由は、該化合物が脂肪酸の酸化を促進して骨格筋に多量のエネルギーを供給し、これによって機能を高めると共にスポーツマンの筋肉中での乳酸の蓄積量を少なくするからである。
健康な人々はこの種の食物補給剤を健康食品として利用する。即ち、これらの人々は血清中の脂肪濃度の低減化と様々なコレステロール成分間の量比の標準化によって脂質代謝障害に関連する疾患を予防するために該補給剤を摂取する。
L−カルニチンとその誘導体の処方箋に基づかない販売量は、処方箋に基づく販売量の2倍であると概算されている。
食物補給剤または栄養製剤の米国市場での販売額は約2500億ドルであり、また、ヨーロッパ市場での販売額は約5000億ドルである(食物分類ニュース、1994年、「栄養製剤市場は広大な市場と言われている」、3月、第2巻、第25号;キング・コミュニケーションズ・グループ社、1993年、「地球市場における栄養製剤食品と飲料」、フード・アンド・ドリンク・デイリー、4月、第3巻、第503号)。
L−カルニチンのいくつかの非吸湿性塩が既に知られているが、低級アルカノイル−L−カルニチンの非吸湿性塩の開発も広範囲にわたって益々注目を集めるようになっている。例えば、ヨーロッパ特許EP0150688号(出願人:シグマ−タウ)明細書にはL−カルニチンの酸性フマル酸塩が開示されており、またヨーロッパ特許EP0434088号(出願人:ロンザ、出願日:1990年12月21日)明細書には経口投与に適した固体状組成物を調製するのに適した非吸湿性のL(−)−カルニチンL(+)−酒石酸塩(2:1)を使用することが開示されている。なお、該酒石酸塩の製造法と物理化学的特性は次の文献に記載されている:D.ミュラーおよびE.ストラック、Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 、第353巻、第618頁〜第622頁(1972年、4月)。
しかしながら、この塩にはいくつかの難点がある。例えば、長期間の貯蔵後、生成物に不快な魚臭を与える痕跡量のトリメチルアミンが放出される。米国特許第5071874号明細書にはL−カルニチンのクエン酸マグネシウム塩が開示されているが、該明細書にはアルカノイル−L−カルニチンのクエン酸マグネシウム塩の調製に関しては教示するところがないだけでなく、該塩が存在したとしてもそれが長期間の貯蔵に対して安定であると共に非吸湿性を保持するということを示唆する旨の記載はない。さらに、L−カルニチンの非吸湿性塩が知られていたとしても、同じ塩形成性酸からアルカノイル−L−カルニチンの類似塩を得ることが可能であると結論することはできないということに注意すべきである。それどころか、例えば、L−カルニチンと反応して非吸湿性塩を生成するL−(+)−酒石酸はアルカノイル−L−カルニチン、例えば、アセチル−L−カルニチンと反応して非吸湿性塩を生成しない。
前述の本発明の目的、即ち、安定で吸湿性がないだけでなく、対応する内塩に比べて治療的および/または栄養的により高い価値を有する薬理学的に許容される新規な低級アルカノイル−L−カルニチン塩を提供することは下記の一般式(I):
(式中、Rは直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数が2〜5のアルカノイルを示す)
で表される塩によって達成された。
好ましい塩はRがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルから成る群から選択される基を示す塩である。
前述の理由を考慮するならば、本発明による塩の吸湿性の欠如と安定性は従来技術に基づいては全く予見できなかったものである。
マグネシウムとカルニチンは長時間にわたる激しい身体活動中に汗と尿と共に多量に放出されるので、本発明による化合物はスポーツマンのための食物補給剤として利用することができる。
マグネシウムは筋収縮に関連する膜酵素の重要な補因子である。
通常、マグネシウムの代謝障害は全血漿濃度の低下に関係する。マグネシウムの血中濃度の異常な低下は、細胞の収縮性と興奮性の異常性に起因する骨格筋障害、神経障害および心臓血管障害に関連する。
生理的に正常な状態では、マグネシウムイオンとATPとの反応の平衡定数は、多くの細胞のアデノシントリホスファターゼに対する基質として用いられるMgATP2+複合体の形成を促進する。
マグネシウムは種々のイオンチャネル(多くのイオンチャネルは種々の興奮性細胞内に位置する)の特性に影響を及ぼし、他のイオン、例えば、ナトリウムイオン、カルシウムイオンおよびカリウムイオン等の流入の調整機能を果たす。
マグネシウムは心機能に保護作用を及ぼす。マグネシウムは心臓血管機能に影響を及ぼすので、最近になって、電気生理学的特質の障害を最小限にするための治療剤および心筋代償不全や高血圧症のような疾患の病因性因子としてかなり注目されるようになっている。疫学的研究によれば、心臓虚血の頻度と食物や飲料水中のCa:Mg比との間に明確な関連性があることが明らかにされている。血中マグネシウム減少症は筋肉痙攣と自律系の活性増大をもたらす。
以下の非限定的な実施例は本発明によるいくつかの非吸湿性塩の調製例を示す。
実施例
アセチル−L−カルニチンクエン酸マグネシウム(ST 1304の調製
アセチル−L−カルニチン内塩(1モル)、クエン酸(1モル)および水酸化マグネシウム(1モル)をH2O中に懸濁させ、約30分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。
残渣をアセトン中に取りこみ、得られた混合物を撹拌後、濾過処理に付した。
非吸湿性の固体状生成物が得られた。
収率:95%
DSC(分解):160℃〜170℃
NMR(D2O)δ:5.6(1H,m,CHOH);3.8(1H,dd,N+CHH);3.4(1H,dd,N+CHH);3.2(9H,s,(CH3)3N+);3.4(1H,m,CHHCOOH);2.8〜2.75(2H,d,CH 2COOH(クエン酸));2.65〜2.60(2H,d,CH 2COOH(クエン酸));2.7〜2.5(1H,m,CHH−COOH);2.2(3H,s,COCH3)
HPLC:
カラム:イナートシル−ODS−3(5μm)250×4.6mm
溶出液:NaClO4 0.15M+NaH2PO4 0.05M/1H2O
流速:0.75ml/分
pH:2(H3PO4)
クエン酸:Rt=9.53分
アセチル−L−カルニチン:Rt=19.47分
本発明は、活性成分として少なくとも1種の上記の非吸湿性で薬理学的に許容される塩を含有する共に、所望により製剤学と食品テクノロジーの分野の専門家に周知の1種もしくは複数種の薬理学的に許容される賦形剤および活性成分を含有する組成物にも関する。
特に好ましい組成物は経口投与可能な固体状組成物、例えば、錠剤、噛み砕くことのできる錠剤およびカプセルであって、該組成物は式(I)で表されるアルカノイル−L−カルニチンの塩を、50〜2000mg、好ましくは100〜1000mgのアルカノイル−L−カルニチンの内塩に相当する量で含有する。
錠剤調製用組成物の配合処方例を以下に示す。
式(I)で表される非吸湿性のアルカノイル−L−カルニチン塩 500mg
デンプン 20mg
タルク 10mg
ステアリン酸カルシウム 1mg
合計量 531mg
カプセル調製用に適した組成物の配合処方例を以下に示す。
式(I)で表される非吸湿性のアルカノイル−L−カルニチン塩 500mg
デンプン 20mg
ラクトース 50mg
タルク 5mg
ステアリン酸カルシウム 2mg
合計量 577mg
本発明による組成物はヒトの規定食用(dietary)/栄養用(nutritional)補給剤および獣医の分野における飼料用補給剤として使用してもよい。
本発明による塩の構成成分の相乗作用により、次の効果が得られる:
(i)エネルギー代謝と結びついた酵素活性の増大、
(ii)激しい運動プログラムに従うことができる持久力と適応力の改善に基づくより短い休息時間とより高い運動能力の発揮、
(iii)心臓血管系の機能強化および
(iv)筋肉痙攣の発現傾向の低下。
Claims (8)
- Rがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルから成る群から選択される基である請求項1記載の塩。
- アセチル−L−カルニチンクエン酸マグネシウム。
- プロピオニル−L−カルニチンクエン酸マグネシウム。
- 請求項1から4のいずれかに記載の塩を活性成分として含有する組成物であって、ヒトの規定食用/栄養用補給剤または獣医の分野における飼料用補給剤として使用される該組成物。
- 薬理学的に許容される賦形剤および活性成分から選択される1種もしくは複数種の成分をさらに含有する請求項5記載の組成物。
- 錠剤、噛み砕くことのできる錠剤、カプセル、顆粒剤または粉状剤の形態である請求項5または6記載の組成物。
- 活性成分として式(I)で表されるアルカノイル−L−カルニチンの塩を、50〜2000mgのアルカノイル−L−カルニチンの内塩に相当する量で含有する単位投与形態の請求項5から7いずれかに記載の組成物。
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