KR100562052B1 - Ｌ-카르니틴 또는 알카노일-ｌ-카르니틴 콜린 타르트레이트를 함유하는 경구 투여용 고체 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사람이 이용하는 식이요법상/영양상의 보조제 및 수의학적 용도의 가축사료 보조제로 유용한 고체 조성물을 제조하기에, 안정하고 비흡습성인 L-카르니틴 또는 저 알카노일-L-카르니틴 콜린 타르트레이트로 구성된 염이 적합한 것으로 밝히고 있다.
L-카르니틴, 알카노일-L-카르니틴 콜린 타르트레이트
Description
본 발명은 약제학적 뿐만 아니라, "건강식품" 및 "영양제" 시장성에 대하여 유용한 고체 경구투여 조성물 제조에 알맞은 것으로, 약리학적으로 허용 가능한 안정성의 L-카르니틴 및 저 알카노일-L-카르니틴의 비흡습성염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 조성물에 관한 것이다.
L-카르니틴 및 이의 알카노일 유도체의 다양한 치료학적 용도는 이미 알려져 있는 사실이다. 예를 들면, L-카르니틴은 급성 및 만성 심근 허혈, 협심증, 심부전 및 심장 부정맥의 치료를 위한 심장 혈관 분야에서 사용되어 왔다.
신장병학의 분야에서는 L-카르니틴이 근무력증 및 근육 경련의 발병에 대처하기 위한 규칙적인 혈액투석 치료를 받는 만성 요독증에 투여되고 있다.
다른 치료학적 용도로서는 HDL:LDL+VLDL 비율 및 전체의 비경구적 영양물의 표준화에 관하여 사용되고 있다.
알카노일-L-카르니틴, 아세틸-L-카르니틴에 관해서는 CNS의 임상병리학적인 장애치료, 특히 알쯔하이머 질환 및 당뇨병의 신경장해 치료를 위해 사용되어 왔으며; 프로피오닐-L-카르니틴은 말초혈관계 질환 및 충혈성의 심부전 치료를 위해 사용되어 왔다.
또한, L(-)-카르니틴 및 이의 알카노일 유도체는 소위 분자내염(inner salts)이라 불리는 염들과 같은 치료학적 또는 영양학적 활성이 존재하기 때문에 동일한 분야에 사용될 수 있으며, 제공된 이러한 염들은 "약리학적으로 허용 가능한", 즉 원치 않는 독성 및 부작용을 나타내지 않는다.
이에 실질적으로, "분자내염(inner salts)"과 순수 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 염 중에서 선택의 기준은 본질적으로 치료학적 또는 영양학적인 관점보다는 오히려 경제적 및 약제학적인 관점의 유용성에 의존하게 될 것이다.
본 발명의 목적은 분자내염을 대체할 수 있으면서, 강화된 치료학적 및/또는 영양학적 효능을 나타내는 안정하고 비흡습성을 갖는 L-카르니틴 및 저 알카노일-L-카르니틴 염을 제공하는데 있다.
따라서, 본 발명에 따른 염들은 상응하는 분자내염에 비교하여 흡습성 결여에 한정되지 않고 높은 안정성을 위해 사용되고 있을 뿐만 아니라, 전체 염의 총체적인 치료학적 및/또는 영양학적 가치(value)에 기여하는 것이 명백해진다. 따라서, 이러한 가치가 더 이상 단지 상기 염의 "카르니틴" 또는 "알카노일-L-카르니틴"부에만 속해 있지는 않다. 그 결과, 이러한 염들은 흡습성이 적어 쉽게 합성되고, 특히 경구투여용 고체로 제조되며, 또한 "건강식품" 또는 "영양제"로 유용 한 것이다.
약제학 분야의 종사자들에게 이미 잘 알려져 있는 바와 같이, 흡습성 제품을 생산하기 위해서는 상기 염의 저장 및 제조공정 그 자체를 위한 제어된-습윤조(humidity-chambers)의 사용이 필요하다.
게다가, 최종 제품은 습도에 의해 원치 않는 결과를 유발하여 이를 피하기 위해서는 밀폐된 발포제로 밀봉하여 포장해야 한다.
이러한 모든 것들은 원료 물질의 저장과 이의 제조공정 및 포장에 대해 별도의 비용을 포함하고 있다.
개발도상국의 국민들 사이에서는 운동선수(아마추어 또는 프로)와 건강한 사람들 모두에게 "건강식품" 또는 "영양제(nutraceuticals)"의 영양상 또는 식이요법상 보조제의 용도로 사용이 점점 더 광범위해지고 있다.
상기한 L-카르니틴 또는 L-카르니틴을 함유하는 영양상의/식이요법상 보조제는 지방산의 산화를 촉진시키고 골격근에 유용한 에너지 양을 증가시키기 때문에, 강화된 작업와 운동선수의 근육내에 축적되는 락트산의 감소를 촉진시킨다.
건강한 사람들은 상기 보조제를 혈청의 지방수치를 감소시키고, 지질 대사 장애와 관련된 질환을 예방하기 위해서 행해지는 다양한 콜레스테롤 수치간의 비율을 균형 있게 조정하기 위한 목적을 위해 건강식품의 보조식품으로서 사용하고 있다.
의사에 의해 처방되지 않고 판매되는 L-카르니틴과 이들의 유도체의 양은 의사에 의해 처방된 것의 두 배에 달한다고 알려져 있다.
보조식품 또는 영양제에 대한 미국 시장은 대략 2500억 달러에 추정되는 반면, 유럽 시장에 대한 산정된 수치는 대략 5000억 달러에 이르고 있다[Food Labeling news, 1994, "Nutraceuticals" Market said to be a vast one, March, Vol. 2, n°25; King Communications Group Inc., 1993, "Nutracrauticals" Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily, April, Vol. 3, n°503].
어느 정도의 비흡습성의 L-카르니틴 염은 이미 알려진 바 있다.
예를 들어, 1990년 12월 21일 유럽특허 제0 434 088(론자, LONZA)호에 개시된 바에 의하면, 경구 투여에 적합한 고형으로 제조하기 위해 비흡습성의 L(-)카르니틴 L(+)타르트레어(2:1)의 사용이 공지되어 있다[그러나, 이러한 조제 및 물리-화학적 특성은 D.Muller and Stract in Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem 353, 618∼622, April 1972에 설명되어 있다].
그러나, 상기 염은 장시간 동안 저장하면 트리에틸아민의 영향으로 생선 썩는 불쾌한 냄새를 방출하는 문제점이 있다. 게다가, L(-)-카르니틴 L(+)-타르트레이트(2:1)는 상대습도가 60%를 약간만 넘어도 용해된다. 또한, L-(+)-타르타르산은 아세틸-L-카르니틴 같은 알카노일-L-카르니틴을 사용해서는 비흡습성 염을 얻을 수 없다. 또한, 타르타르염은 단독으로 L-카르니틴의 치료학적/영양학적 가치를 향상시킬 수 없다는 것을 주목해야 한다.
앞서 말한 바와 같이, 본 발명의 목적은 안정하고 비흡습성일 뿐만 아니라, 상응하는 분자내염보다 더 높은 치료학적 및/또는 영양학적 가치를 제시하는 약제학적으로 허용 가능한 다음 구조식 (I)로 표시되는 신규한 L-카르니틴 및 저 알카노일-L-카르니틴 염을 제공하는데 있다.
상기에서 R은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C2∼C5의 저알카노일기이다.
(β-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 하이드록사이드로 표시되는 콜린은 식품들(달걀 노른자, 간, 콩(soya), 밀 배아, 땅콩 등)에 광범하게 존재하기는 하지만, 이는 주로 레시틴(포스파티딜콜린)의 형태로 섭취되었고, 최근 연구에서는 특정한 임상 및 병리학상 조건이 콜린 및 L-카르니틴의 부족을 증가시키고 상기 화합물을 사용하는 식이요법상의 보조제가 유용한 것으로 제시하고 있다.
콜린 클로라이드 및 바이타르트레이트는 허용된 GRAS 상태(Generally Recognised As Safe)이며, 영양상/식이요법상 보조제로서 미국의 연방 규제 코드에서 언급하고 있다.
실제로, 이들은 신선한 우유에 존재하는 거의 동량의 콜린의 존재를 확인하기 위하여 유아(미성년법)를 위한 우유를 기반으로 하는 영양상의 생산물로 첨가되 었다.
유아(1980년 미성년법)를 위한 미국 법령규제의 영양상 생산물로 간주되는 것은 기초성분으로서 우유를 함유하지 않을 경우 이러한 생산물에 대한 요구량으로서 콜린 클로라이드 함량을 7 mg당 100 칼로리로 고정시키고 있다.
L-카르니틴 분자내염과 같은 콜린은 높은 흡습성 화합물이며, 분해될 경우 트리에틸아민으로 인하여 불쾌한 생선냄새를 방출한다.
콜린은 다른 메틸화된 생산물의 생합성을 위한 메틸기 원(source)으로 행동한다. 이는 신경전달물질인 아세틸콜린의 전구체이다. 이는 콜린의 투여가 불완전한 콜린성 신경전달물질에 관련된 장애를 격는 환자에 유익하다는 것을 제공하고 있다.
또한, 콜린은 레시틴과 함께 인지질 및 스핑고멜리신의 주성분이다. 막구조의 기초성분에 의하여 콜린은 전체 인지질의 범위에서 야기되며, 지방간, 신장장애(출형성 신장의 괴사) 및 리포단백질 대사의 손상과 같이 이들은 임상적으로 발현된다.
그러나, 다른 한편으로는 보조적 콜린 섭취가 혈청과 소변에서 L-카르니틴 및 아실 L-카르니틴의 레벨을 감소시켜 유성 및 외생의 L-카르니틴을 사용한 식이요법상의 보조제 모두가 정상적 레벨을 회복할 수 있다는 것이 최근에 알려져 있다.
이것은 세포질로부터 미토콘드리아의 막으로 아실-CoA의 운반에 있어서의 L-카르니틴의 중요성을 강조할 필요는 없으며, 이때 β-산화 및 에너지 생산이 발생 하고, 1차 및 2차 카르니틴의 부족은 다양한 질환을 초래하여 엄격한 근질환(형태 I 지질 저장 근질환) 형태로부터 지질 신진대사 장애 및 심혈관계 장애로 변화된다.
더욱이, L-카르니틴 및 알카노일 L-카르니틴은 치료학적으로 사용되는 것이 명백히 언급되고 있다.
상기 구조식 (I)로 표시되는 염을 사용하여 얻을 수 있는 이점은 다음과 같다:
(1) 영양상 및 치료학적 견지로부터 이들은 L-카르니틴(또는 알카노일 L-카르니틴) 및 콜린 모두의 평형 양을 제공하며; 그리고
(2) 약제학적 기술 및 산업상 생산 공정의 관점에서 이의 염들은 안정하고 비흡습성이며, L-카르니틴 분자내염 및 콜린의 불쾌한 냄새를 피할 수 있기 때문에 이를 포함하는 조성물의 생산 및 저장을 촉진하게 된다.
이하 본 발명에 따른 비흡습성 염의 제조방법을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
L-카르니틴 콜린 L-(+)-타르트레이트의 제조(ST 1306)
콜린 하이드로클로라이드(1.4g; 0.01 몰)을 H2O에 용해시키고, 결과 용액을 OH- 형태로 활성화된 기초 수지, AMBERLITE IRA 402로 강하게 용출시켰다. 동일 당량의 L-카르니틴 분자내염(1.61g; 0.01 몰) 및 L-(+)-타르타르산(1.5g; 0.01몰)을 용출액에 첨가하였다.
결과된 혼합물을 완전한 용해가 이루어질 때까지 상온하에서 교반을 유지한 다음, 용액을 40 ℃의 진공하에서 농축시켰다.
잔사를 에탄올에 먼저 녹인 다음 다시 아세톤에 녹이고, 결과 혼합물을 밤새도록 교반한 후 진공하에서 농축하였다. 얻어진 끈끈한 잔사에 아세톤을 첨가하고 40 ℃에서 2시간 동안 교반을 유지하였다. 여과하여 비-흡습성의 화합물(3.5g)을 얻었다.
C16H34N2O10에 대한 원소 분석
C% H% N%
계산값: 46.36 8.27 6.76
측정값: 46.16 8.41 6.51
NMR D2O δ4.5(1H, m, CHOH); 4.4(2H, s, 2CHOH); 3.9(2H, m, CH
2OH); 3.4(2H, t, N+CH
2CH2); 3.3(2H, m, N+CH2); 3.1∼3.0(18H, 2s, 2(CH3)3N+); 2.4(2H, d, CH
2 COOH)
HPLC:
컬럼: Inertsil-ODS-3 (5 ㎛) 250×4.6 ㎜
온도: 30 ℃
이동상: NaClO4 0.15M + NaH2PO4 0.05M
pH = 2(H3PO4를 사용하여)
유속: 0.75 ㎖/분
L-(+)-타르타르산: Rt = 3.58 분
콜린: Rt = 4.38 분
L-카르니틴: Rt = 5.06 분
또한, 본 발명은 상기한 약제학적으로 허용 가능한 비흡습성 염들 중에서 적어도 1종을 유효성분으로서 포함하고, 선택적으로 약제학 및 식품 공학의 당업자들 에게 널리 알려져 있는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 유효성분을 1종 또는 그 이상으로 함유하고 있는 조성물에 관한 것이다.
특히, 바람직하기로는 정제, 추잉성 정제 및 캡슐과 같은 고체상태의 경구 투여용 조성물이며, 이러한 조성물은 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 분자내염의 50 ∼ 2,000 ㎎, 바람직하게는 100 ∼ 1,000 ㎎에 상응하는 양의 상기 구조식 (I)로 표시되는 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 염을 포함하고 있다.
예를 들어, 정제용 조성물의 제조방법은 다음과 같다:
상기 구조식 (I)로 표시되는 비흡습성 L-카르니틴 염 : 500 ㎎
전분 : 20 ㎎
탈크 : 10 ㎎
칼슘 스테아레이트 : 1 ㎎
531 ㎎
캡슐용 조성물의 제조방법은 다음과 같다:
상기 구조식 (I)로 표시되는 비흡습성 L-카르니틴 염 : 500 ㎎
전분 : 20 ㎎
락토오스 : 50 ㎎
탈크 : 5 ㎎
칼슘 스테아레이트 : 2 ㎎
577 ㎎
본 발명의 조성물은 사람이 이용하는 식이용법상/영양학상의 보조제로 사용되거나 또는 수의학적 용도의 가축사료 보조제로서 사용될 수 있다.
Claims (11)
- 다음 구조식 (I)로 표시되는 것임을 특징으로 하는 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 염.
상기에서 R은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C2∼C5의 저알카노일기이다. - 제 1 항에 있어서, 상기 R은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴기 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 염.
- L-카르니틴 콜린 타르트레이트.
- 아세틸-L-카르니틴 콜린 타르트레이트.
- 프로피오닐-L-카르니틴 콜린 타르트레이트.
- 유효성분으로서 상기 청구항 1에 정의된 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 조성물에는 추가적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 포함된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항 또는 7 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 추잉성 정제, 캡슐, 과립 또는 분말형태로 제조된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 조성물에는 상기 구조식 (I)로 표시되는 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 염을 유효성분으로 함유하는 단위투약 형태로서, 상기 유효성분은 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 분자내염(inner salt) 50 ∼ 2,000 ㎎에 상응하는 양이 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 조성물은 사람이 이용하는 식이요법상 또는 영양상의 보조제인 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 조성물은 수의학적 용도의 가축사료 보조제인 것임을 특징으로 하는 조성물.
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