KR100556238B1 - L-카르니틴 또는 알카노일-l-카르니틴 마그네슘 퓨마레이트를 함유하는 경구 투여용 고체 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사람이 이용하는 식이요법상/영양상의 보조제 및 수의학적 용도의 가축사료 보조제로 유용한 고체 조성물을 제조하기에, 안정하고 비흡습성인 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 마그네슘 퓨마레이트로 구성된 염이 적합한 것으로 밝히고 있다.
L-카르니틴, 알카노일-L-카르니틴 마그네슘 퓨마레이트
Description
본 발명은 약제학적 뿐만 아니라, "건강식품" 및 "영양제" 시장성에 대하여 유용한 고체 경구투여 조성물 제조에 알맞은 약리학적으로 허용 가능한 안정성의 L-카르니틴 및 저 알카노일-L-카르니틴의 비흡습성염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 조성물에 관한 것이다.
L-카르니틴 및 이의 알카노일 유도체의 다양한 치료학적 용도는 이미 알려져 있는 사실이다. 예를 들면, L-카르니틴은 급성 및 만성 심근 허혈, 협심증, 심부전 및 심장 부정맥의 치료를 위한 심장 혈관 분야에서 사용되어 왔다.
신장병학의 분야에서는 L-카르니틴이 근무력증 및 근육 경련의 발병에 대처하기 위한 규칙적인 혈액투석 치료를 받는 만성 요독증에 투여되고 있다.
다른 치료학적 용도로서는 HDL:LDL+VLDL 비율 및 전체의 비경구적 영양물의 규격화에 관하여 사용되고 있다.
알카노일-L-카르니틴, 아세틸-L-카르니틴에 관해서는 CNS의 임상병리학적인 장애치료, 특히 알쯔하이머 질환 및 당뇨병의 신경장애 치료를 위해 사용되어 왔으며; 프로피오닐-L-카르니틴은 말초혈관계 질환 및 충혈성의 심부전 치료를 위해 사용되어 왔다.
또한, L(-)-카르니틴 및 그 알카노일 유도체는 소위 분자내염(inner salts)이라 불리는 염들과 같은 치료학적 또는 영양학적 활성이 존재하기 때문에 동일한 분야에 사용될 수 있으며, 제공된 이러한 염들은 "약리학적으로 허용 가능한", 즉 원치 않는 독성 및 부작용을 나타내지 않는다.
이에 실질적으로, "분자내염(inner salts)"과 순수 L(-)-카르니틴 또는 알카노일-L(-)-카르니틴 염 중에서 선택의 기준은 본질적으로 치료학적 또는 영양학적인 관점보다는 오히려 경제적 및 약제학적인 관점의 유용성에 의존하게 될 것이다.
본 발명의 목적은 분자내염을 대체할 수 있으면서, 강화된 치료학적 및/또는 영양학적 효능을 나타내는 안정하고 비흡습성을 갖는 L-카르니틴 및 저 알카노일-L-카르니틴 염을 제공하는데 있다.
따라서, 본 발명에 따른 염들은 상응하는 분자내염에 비교하여 흡습성 결여에 한정되지 않고 높은 안정성을 위해 사용되고 있을 뿐만 아니라, 전체 염의 총체적인 치료학적 및/또는 영양학적 가치(value)에 기여하는 것이 명백해진다. 따라서, 이러한 가치가 더 이상 단지 상기 염의 "카르니틴" 또는 "알카노일-L-카르니틴"부에만 속해 있지는 않다. 그 결과, 이러한 염들은 흡습성이 적어 쉽게 합성되고, 특히 경구투여용 고체로 제조되며, 또한 "건강식품" 또는 "영양제"로 유용 한 것이다.
약제학 분야의 종사자들에게 이미 잘 알려져 있는 바와 같이, 흡습성 제품을 생산하기 위해서는 상기 염의 저장 및 제조공정 그 자체를 위한 제어된-습윤조(humidity-chambers)의 사용이 필요하다.
게다가, 최종 제품은 습도에 의해 원치 않는 결과를 유발하여 이를 피하기 위해서는 밀폐된 발포제로 밀봉하여 포장해야 한다.
이러한 모든 것들은 원료 물질의 저장과 이의 제조공정 및 포장에 대해 별도의 비용을 포함하고 있다.
개발도상국의 국민들 사이에서는 운동선수(아마추어 또는 프로)와 건강한 사람들 모두에게 "건강식품" 또는 "영양제(nutraceuticals)"의 영양상 또는 식이요법상 보조제의 용도로 그 사용이 점점 더 광범위해지고 있다.
상기한 L-카르니틴 또는 L-카르니틴을 함유하는 영양상의/식이요법상의 보조제는 지방산의 산화를 촉진시키고 골격근에 유용한 에너지 양을 증가시키기 때문에, 강화된 작업을 허용하고 운동선수의 근육내에 축적되는 락트산의 감소를 촉진시킨다.
건강한 사람들은 상기 보조제를 혈청의 지방수치를 감소시키고, 지질 대사 장애와 관련된 질환을 예방하기 위해 행해지는 다양한 콜레스테롤 수치간의 비율을 균형 있게 조정하기 위한 목적을 위해 건강식품의 보조식품으로서 사용되고 있다.
의사에 의해 처방되지 않고 판매되는 L-카르니틴과 이들 유도체의 양은 의사에 의해 처방된 것의 두 배에 달하는 것으로 알려져 있다.
보조식품 또는 영양제에 대한 미국 시장은 대략 2500억 달러에 추정되는 반면, 유럽 시장에 대한 산정된 수치는 대략 5000억 달러에 이르고 있다[Food Labeling news, 1994, "Nutraceuticals" Market said to be a vast one, March, Vol. 2, n°25; King Communications Group Inc., 1993, "Nutracrauticals" Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily, April, Vol. 3, n°503].
어느 정도의 비흡습성의 L-카르니틴 염은 이미 알려진 바 있다.
예를 들어, 1990년 12월 21일 유럽특허 제0 434 088(론자, LONZA)호에 개시된 바에 의하면, 경구 투여에 적합한 고형으로 제조하기 위해 비흡습성의 L(-)카르니틴 L(+)타르트레어(2:1)의 사용이 공지되어 있다[그러나, 이러한 조제 및 물리-화학적 특성은 D. Muller and Stract in Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem 353, 618∼622, April 1972에 설명되어 있다].
그러나, 상기 염은 장시간 동안 저장하면 트리에틸아민의 영향으로 생선 썩는 불쾌한 냄새를 방출하는 문제점이 있다. 게다가, L(-)-카르니틴 L(+)-타르트레이트(2:1)는 상대습도가 60%를 약간만 넘어도 용해된다. 또한, L-(+)-타르타르산은 아세틸-L-카르니틴 같은 알카노일-L-카르니틴을 사용해서는 비흡습성 염을 얻을 수 없다. 또한, 타르타르염 단독으로는 L-카르니틴의 치료학적/영양학적 가치를 향상시킬 수 없다는 것을 주목해야 한다.
미국특허 제4,602,039호(시그마-타우)에는 L-카르니틴, 아세틸-L-카르니틴 및 프로피오닐-L-카르니틴의 에시드(acid) 퓨마레이트가 개시되어 있다. L-카르니틴의 에시드 퓨마레이트가 강한 비흡습성이고 L-카르니틴 타르트레이드 투여량 보다 더 높은 상대습도값을 견딜 수 있는 반면, 이러한 능력은 증가된 L-카르니틴 골격에 결합된 알카노일기의 무게에 따라 쇠퇴함을 보이고 있다.
앞서 말한 바와 같이, 본 발명의 목적은 안정하고 비흡습성일 뿐만 아니라, 상응하는 분자내염보다 더 높은 치료학적 및/또는 영양학적 가치를 제시하는 약제학적으로 허용 가능한 다음 구조식 (I)로 표시되는 신규한 L-카르니틴 및 저 알카노일-L-카르니틴 염을 제공하는데 있다.
상기에서 R은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C2∼C5의 저알카노일기이다.
바람직한 염은 상기 R이 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 및 이소발레릴기 중에서 선택된 것이다.
마그네슘과 카르니틴은 모두 격렬한 물리적 작용으로 인하여 장기간 동안 땀과 소변과 함께 대부분이 제거되기 때문에, 본 발명의 화합물은 운동선수를 위한 보조식품으로 큰 효과가 있다.
마그네슘은 근육수축에 포함된 막효소의 중요한 공동인자이다.
마그네슘 신진대사의 장애는 일반적으로 전체 플라즈마 농도의 감소와 관련 이 있다. 비정상적으로 낮은 마그네슘의 혈액수치(blood level)는 수축성 및 흥분성 이상 세포로부터 유래되는 심장 혈관, 신경학상 및 골격근 질환과 관계가 있다.
생리학적인 조건하에서, Mg2++ 및 ATP 사이 반응들의 평형상수는 많은 세포의 ATP아제에 의해 기질로서 사용되는 MgATP2+ 복합체의 형성을 선호한다.
또한, 마그네슘은 다양한 흥분 세포들에 위치해 있는 다양한 이온 채널(ion channaels)의 성질에 영향을 주며, 이에 따라 나트륨, 칼슘 및 칼륨과 같은 다른 이온들의 유입에 관한 조절기능을 수행한다.
마그네슘은 심장기능을 보호하는 작용을 한다. 최근 들어서, 심장혈관 기능에 영향을 미치는 마그네슘의 침습(侵襲)(involvement)은 전기생리학적 특성의 질환을 최소화하는 치료학적 제제로서, 그리고 심근대상부전 및 고혈압과 같은 질환에 있어서의 병인학적 요인으로서 그 관심이 고조되고 있다. 유행병학 연구들은 심장허혈 발생률과 식이 및 음료수의 칼슘:마그네슘 비율 사이에서 명백한 상관관계가 있음을 밝히고 있다. 저마그네슘혈증은 근육 경련을 상승시켜 자율기관계의 활성을 증가시킨다.
이하 본 발명에 따른 비흡습성 염의 제조방법을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
L-카르니틴 마그네슘 퓨마레이트의 제조(ST 1310)
L-카르니틴 퓨마레이트(5.4g; 0.02 몰)을 물에 용해시키고, 수산화 마그네슘(1.1g; 0.02 몰)을 결과용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전한 용해가 이루어질 때까지 2시간 동안 교반을 유지하였다.
상기 용액을 40 ℃의 진공하에서 농축하였고, 잔사를 순수 에탄올에 녹이고, 결과 혼합물을 24시간 동안 교반을 유지하였다.
용액을 여과하여 비-흡습성의 고체 생성물(6g)을 얻었다.
열적분석:
DSC, 녹는 것이 없이 170 ℃에서 화합물이 분해되었다.
C11H17NO7Mg에 대한 원소분석
C% H% N%
계산값(8.8% H2O와 함께): 40.3 6.2 4.2
측정값: 40.5 6.6 4.1
NMR D2O δ6.5(2H, s, CH=CH); 4.5(1H, m, CHOH); 3.4(2H, d, +NCH2); 3.2(9H, s, (CH3)3N+); 2.4(2H, d, CH
2 COOH)
HPLC:
컬럼 : Inertsil-ODS3(5 ㎛)250×4.6 ㎜
t : 30 ℃
용리제 : NaClO4 0.15 M + NaH2PO4 0.05 M
pH : 2.0(H3PO4를 사용하여)
카르니틴 : Rt = 5.0 분
퓨마르산 : Rt = 11.1 분
Mg 결정
컬럼 : Dionex CG 12A + CS 12A 8 ㎛ 4.0×250 mm
t : 실온
용리제 : HCl 25 mN
유속 : 1 mL/분
Mg : Rt = 6.11 분
실시예 2
아세틸 L-카르니틴 마그네슘 퓨마레이트(ST 1311)의 제조
아세틸 L-카르니틴 분자내염(4.1 g; 0.02 몰), 퓨마르산(2.3 g; 0.02몰) 및 수산화 마그네슘 (1.1 g; 0.02 몰)을 H2O 100 ㎖에 부유시킨 후, 결과 혼합물을 완전히 용해될 때까지, 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 40 ℃의 진공하에서 농축시켰다.
잔류물을 40 ℃에서 순수 에탄올에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체상태의 6.3 g의 비흡습성 생성물을 얻었다.
열적분석:
DSC, 녹는 것이 없이 160 ℃에서 화합물이 분해되었다.
C13H19NO8Mg에 대한 원소분석
C% H% N%
계산값(11.7% H2O와 함께): 40.3 6.2 3.1
측정값: 38.8 5.9 2.9
NMR D2O δ6.5(2H, s, CH=CH); 5.5(1H, m, CHOH); 3.9∼3.5(2H, m, +NCH2); 3.1(9H, s, (CH3)3N+); 2.6∼2.3(2H, m, CH
2 COOH); 2.1(3H, s, COCH3)
HPLC: ST 1310에 대한 방법과 같다
아세틸-L-카르니틴 : Rt = 19.8 분
퓨마르산 : Rt = 11.1 분
Mg : Rt = 6.11 분
또한, 본 발명은 상기한 비흡습성의 약제학적으로 허용 가능한 염들 중에서 적어도 1종을 유효성분으로서 포함하고, 선택적으로 약제학 및 식품 공학의 당업자들에게 널리 알려져 있는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 유효성분을 1종 또는 그 이상으로 함유하고 있는 조성물에 관한 것이다.
특히, 바람직하기로는 정제, 추잉성 정제 및 캡슐과 같은 고체상태의 경구 투여용 조성물이며, 이러한 조성물은 알카노일-L-카르니틴 분자내염의 50 ∼ 2,000 ㎎, 바람직하게는 100 ∼ 1,000 ㎎에 상응하는 양의 상기 구조식 (I)로 표시되는 알카노일-L-카르니틴 염을 포함하고 있다.
예를 들어, 정제용 조성물의 제조방법은 다음과 같다:
상기 구조식 (I)로 표시되는 비흡습성 알카노일-L-카르니틴 염 : 500 ㎎
전분 : 20 ㎎
탈크 : 10 ㎎
칼슘 스테아레이트 : 1 ㎎
총계 : 531 ㎎
캡슐용 조성물의 제조방법은 다음과 같다:
화학식 1의 비흡습성 알카노일-L-카르니틴 염 : 500 ㎎
전분 : 20 ㎎
락토오스 : 50 ㎎
탈크 : 5 ㎎
칼슘 스테아레이트 : 2 ㎎
총계 : 577 ㎎
본 발명의 조성물은 사람이 이용하는 식이용법상/영양학상의 보조제로 사용되거나 또는 수의학적 용도의 가축사료 보조제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 염들 중 구성성분의 일부분(moieties)에 의해 야기되는 상승작용(synergic action)을 통하여 다음 결과를 얻을 수 있다:
- 에너지 신진대사에 따른 강화된 효소활성;
- 높은 성취도와 짧은 휴식주기를 갖는 격렬한 운동 프로그램에 대한 향상된 지구력 및 적응력;
- 심장혈관계의 기능성 용량 강화; 그리고
- 근육 경련의 발생을 감소시키는 경향.
Claims (11)
- 제 1 항에 있어서, 상기 R은 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 및 이소발레릴기 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 염.
- L-카르니틴 마그네슘 퓨마레이트.
- 아세틸-L-카르니틴 마그네슘 퓨마레이트.
- 프로피오닐-L-카르니틴 마그네슘 퓨마레이트.
- 유효성분으로서 상기 청구항 1의 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 조성물에는 추가적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 함유된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항 또는 7 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 추잉성 정제, 캡슐, 과립 또는 분말형태로 제조된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 구조식 (I)로 표시되는 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 염을 유효성분으로 함유하는 단위투약 형태로서, L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 분자내염(inner salt)이 50 ∼ 2,000 ㎎에 상응하는 양으로 함유된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 조성물은 사람이 이용하는 식이요법상 또는 영양상의 보조제인 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 조성물은 수의학적 용도의 가축사료 보조제인 것임을 특징으로 하는 조성물.
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