JP2001524106A - Ｌ−カルニチン又はアルカノイル−ｌ−カルニチンマグネシウムフマル酸塩を含む、経口投与に適した固体組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒトの利用のための食餌／栄養補助品として、および獣医学的目的のための飼料補助品として有用な固体組成物の調製に適した、Ｌ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチンマグネシウムフマル酸塩から成る、安定で非吸湿性の塩を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】Ｌ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチンマグネシウムフマル酸塩を含む 、経口投与に適した固体組成物 本発明は、経口投与され得る固体の組成物の調剤に加えるのに好適な、Ｌ-カ ルニチンおよび低級アルカノイル-Ｌ-カルニチンの安定な非吸湿性の薬理学上許 容される塩に関する。これらの塩は、医薬のみならず、「健康食品」や「栄養剤 」市場にとっても有用である。本発明は、そのような組成物にも関する。 Ｌ-カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の様々な治療的使用法が既に知 られている。例えばＬ-カルニチンは、心血管分野において急性および慢性心筋 虚血、アンギナ狭心症、心不全および心不整脈の治療に使用されてきた。 腎臓学の分野ではＬ-カルニチンは、筋無力症や筋肉痙攣の襲来を抑えるため に定期的な血液透析治療を行っている慢性尿毒症患者に投与されてきた。 他の治療的な使用法は、ＨＤＬ:ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ比の正常化および完全非経 口栄養に関連している。 アルカノイル-Ｌ-カルニチンに関して、アセチル-Ｌ-カルニチンは、ＣＮＳの 病理学的障害、特にアルツハイマー疾患および糖尿病性神経障害の治療に用いら れてきた;プロピオニル-Ｌ-カルニチンは、末梢血管性疾患および鬱血性心不全 の治療に用いられてきた。 Ｌ（-）-カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体は、いわゆる分子内塩と同 じ治療的および滋養的作用を呈し、それらの塩が「薬理学上許容できる」場合、 即ち、望ましくない毒性または副作用を呈しない場合、分子内塩の代わりに使用 され得ることが知られている。 ここで実際問題として、分子内塩と、真のＬ(-)-カルニチン若しくはアルカノ イル-Ｌ(-)-カルニチン塩のどちらを選択するかは、本質的に、治療的若しくは 滋養的根拠よりもむしろ使い易さ、経済的および製薬的根拠に依存するであろう 。 本発明の目的は、分子内塩対応物に比べて高い治療的および／または滋養的効 力があると考えられるＬ-カルニチンおよび低級アルカノイル-Ｌ-カルニチンの 安定化塩および非吸湿性塩を提供することである。 それゆえ、本発明の塩の効用は、対応する分子内塩に比べて吸湿性を欠くこと やより高い安定性のみならず、その高められた治療的および／若しくは滋養的価 値にもあるということが、明確に理解されるべきである。それゆえ、もはやこの 価値が塩の「カルニチン」又は「アルカノイル-Ｌ-カルニチン」部分にのみにあ るとはされない。それゆえその吸湿性の欠如は、特に、固体の経口投与性組成物 を調製するという観点からこれらの塩が容易に混合されるのを許容するが、これ らの塩は本質的には、「健康食品」または「栄養剤」としても有効なのである。 薬剤学における専門家によく知られるように、吸湿性製剤の加工は、保存のた めにもその加工のためにも、湿度管理チャンバーの使用を要する。 さらに完成した製剤は、湿気による望ましくない結果を防ぐために密封封じさ れたブリスターに充填されなければならない。 これらすべては原料の貯蔵やその加工およびパッキングに関して余分なコスト を伴う。 産業化した国の人々の間で、スポーツマン(素人または玄人)にも健康な人にも 、栄養若しくは食餌補助品である「健康食品」または「栄養剤」の使用がどんど ん広がってきている。 前者は、Ｌ-カルニチン又はＬ-カルニチンを含む栄養／食餌補助品が、脂肪酸 の酸化を促進し、骨格筋に利用できる大量のエネルギーを作り出し、動作を高め 、競技者の筋肉内の乳酸の蓄積を減少させることから、Ｌ-カルニチン又はこれ を含む栄養／食餌補助品を使用する。 健康な人は、これらの栄養補助品を健康食品として、即ち、脂質代謝異常に関 連する疾患を予防するために、血清脂肪レベルを低下させ、様々なコレステロー ルフラクション間の比を正常化する目的から利用する。 非医療目的のために販売されたＬ-カルニチンおよびその誘導物の量は、医療 目的のために販売されたものの２倍であると見積もられている。 食品補助品や栄養剤に関するアメリカ市場は、ヨーロッパ市場が約５兆ドルで あるのに対し、およそ２兆５００億ドルを数える(フード ラベリング ニュー ス、１９９４、巨大市場といわれる「栄養剤」市場、３月、２巻、ｎ°２５：キ ング コミュニケーションズ グループ インコーポレイテッド.、１９９３、 「栄養剤」食品、世界市場における飲料、食品および飲料デイリー、４月、巻３ 、 ｎ°５０３)。 Ｌ-カルニチンの非吸湿性塩のいくらかがすでに知られている。 例えば、ＥＰ０４３４０８８(ロンザ)(１９９０年１２月２１日出願)は、経口 投与に適した固体製剤の調製のための、非吸湿性Ｌ(-)カルニチンＬ(＋)酒石酸 塩(２：１)の使用を開示する(しかし、その調製と物理化学的特性は、Ｄ.ミュラ ーおよびＥ.ストラックによりホッペ セイラーのＺに記述された。フィジオル. ケム ３５３、６１８-６２２、４月１９７２年)。 しかしながらこの塩は、長期保存の後、製剤に不快な異様臭を与えるトリメチ ルアミンの痕跡量を放出するなど、いくらかの欠点を呈する。さらに、Ｌ(-)-カ ルニチンＬ(＋)-酒石酸塩(２：１)は相対湿度で６０％をわずかに超えると潮解 状態になる。さらにＬ-(+)-酒石酸は、アセチル-Ｌ-カルニチンのようなアルカ ノイル-Ｌ-カルニチンとの非吸湿性塩を提供し得ない。それゆえ、酒石酸アニオ ンはそれだけではＬ-カルニチンの治療的／滋養的価値を高めることが出来ない ことは、注意されるべきである。 米国特許４,６０２,０３９(シグマ-タウ)は、Ｌ-カルニチンの酸フマル酸塩、 アセチル-Ｌ-カルニチンおよびプロピオニル-Ｌ-カルニチンを開示する。Ｌ-カ ルニチンの酸フマル酸塩は強度に非吸湿性で、Ｌ-カルニチン酒石酸塩が耐える よりも高値の相対湿度にすら耐えるが、この能力はＬ-カルニチン基本骨格に結 合しているアルカノイル基の重量が増加するにつれ減退するようである。 本発明の前述の目的、即ち、安定かつ非吸湿性であるだけでなく、対応する分 子内塩よりも高い治療的および／もしくは滋養的価値をも有するＬ-カルニチン および低級アルカノイル-Ｌ-カルニチンの新規な薬理学上許容される塩を提供す ることは構造式(Ｉ)の塩により達成される:式中、Ｒは水素または２-５の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐低級アルカノ イルである。 好ましい塩は、Ｒがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソ バレリルから成る群から選択されるものである。 マグネシウムもＬ-カルニチンも、長く強度の肉体的活動の間に汗や尿で大量 に排出されるため、本発明の化合物は、スポーツマンのための食餌補助品として の利用のために用いられ得る。 マグネシウムは筋収縮に関わる膜酵素の重要なコファクターである。 マグネシウム代謝の障害はたいてい、全血漿濃度の低下と関連する。マグネシ ウムの血中レベルが病的に低いことは、細胞の収縮および興奮の異常から生じる 心血管性、神経性、および骨格筋障害につながる。 生理的状態では、Ｍｇ²⁺とＡＴＰの間の反応の平衡定数は、多くの細胞性ＡＴ Ｐアーゼにより基質として用いられるＭｇＡＴＰ²⁺複合体の形成を促す。 多くのイオンチャンネルが様々な興奮性の細胞に存在しており、従って、ナト リウム、カルシウムやカリウムのような他のイオンの流入に関して調節的機能を 果たす様々なイオンチャンネルの特性に、マグネシウムは影響を及ぼしさえする 。 マグネシウムは心機能に関して保護的作用を発揮する。電気生理学的性質の障 害を減少させる治療剤として、および心筋代償不全や高血圧症などの疾患におけ る病因子としての、心血管機能作動時におけるマグネシウムの関与が、近年かな り注目されつつある。疫学的研究は、心虚血の発生率と食餌および飲料水中のカ ルシウム:マグネシウム比の間には明らかな相関関係があることを明らかにした 。低マグネシウム血症は筋肉痙攣を起こし、自律神経系の活動を増加させる。 以下の無制限の実施例は、本発明による非吸湿性塩の調製を示す。実施例 Ｌ-カルニチンマグネシウムフマル酸塩(ＳＴ１３１０)の調製 Ｌ-カルニチンフマル酸塩(５.４ｇ;０.０２モル)を水に溶解し、生じた溶液に 水酸化マグネシウム(１.１ｇ;０.０２モル)を添加した。完全な溶解が達成され るまで、混合物を２時間攪拌し続けた。 溶液を真空下４０℃で濃縮し、残存物を無水エタノールで溶解し、生じた混合 物を２４時間攪拌し続けた。 溶液をろ過し、非吸湿性の固体生成物(６ｇ)を得た。 熱分析: ＤＳＣ、化合物は１７０℃で融解することなく分解する。 Ｃ₁₁Ｈ₁₇ＮＯ₇Ｍｇに関する基本分析 ＨＰＬＣ： カラム: イナートシル-ＯＤＳ₃(５μｍ)２５０×４.６ｍｍ ｔ: ３０℃ 溶離剤: ＮａＣｌＯ₄０.１５Ｍ＋ＮａＨ₂ＰＯ₄０.０５Ｍ ｐＨ: ２.０ Ｈ₃ＰＯ₄にて。 カルニチン: Ｒ_t＝５.０分 フマル酸: Ｒ_t＝１１.１分 Ｍｇ測定 カラム: ディオネックスＣＧ１２Ａ＋ＣＳ１２Ａ８μm４.０×２５０ ｍｍ ｔ: 室温 溶離剤: ＨＣｌ ２５ｍＮ 流出速度: １ｍＬ／分 Ｍｇ: Ｒ_t＝６.１１分実施例２ アセチルＬ-カルニチンマグネシウムフマル酸塩(ＳＴ１３１１)の調 製 アセチルＬ-カルニチン分子内塩(４.１ｇ;０.０２モル)、フマル酸(２.３ｇ; ０.０２モル)および水酸化マグネシウム(１.１ｇ;０.０２モル)を１００ｍＬの Ｈ₂Ｏに懸濁し、生じた混合物を完全な溶解が達成されるまで約２時間攪拌し続 けた。次いで溶液を真空下４０℃で濃縮した。 残存物を無水エタノールで４０℃にて溶解し、生じた混合物を約２時間攪拌し 続けた。混合物を次いでろ過し、６.３ｇの固体の非吸湿性化合物を得た。 熱分析: ＤＳＣ、化合物は１６０℃にて融解することなく分解する。 Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₃Ｍｇに関する基礎分析ＨＰＬＣ:ＳＴ１３１０に関して記述されているごとくである。 アセチル-Ｌ-カルニチン: Ｒ_t＝１９.８分 フマル酸: Ｒ_t＝１１.１分 Ｍｇ: Ｒ_t＝６.１１分 本発明は、作用要素として、少なくとも前述の非吸湿性の製剤学上許容される 塩のうちの一つと、製薬や食品技術の専門家によく知られる、製薬学上許容でき る一またはそれ以上の賦形剤および活性成分を任意に含む組成物に関する。 特に好ましいのは、構造(Ｉ)のＬ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチ ンの塩を、Ｌ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチン分子内塩の５０-２, ０００ｍｇ、好ましくは１００-１,０００ｍｇに対応する量で含む、錠剤、咀嚼 錠剤およびカプセルのような、固体の、経口投与できる組成物である。 例えば、錠剤を調製するための組成物は以下のようである: 構造式(Ｉ)の非吸湿性Ｌ-カルニチン塩 ： ５００ｍｇ 澱粉 ： ２０ｍｇ タルク ： １０ｍｇ カルシウムステアリン酸塩 ： １ｍｇ ５３１ｍｇ カプセルを調製するのに好適な組成物は以下のようである: 構造式(Ｉ)の非吸湿性Ｌ-カルニチン塩 ： ５００ｍｇ 澱粉 ： ２０ｍｇ ラクトース ： ５０ｍｇ タルク ： ５ｍｇ カルシウムステアリン酸塩 ： ２ｍｇ ５７７ｍｇ 本発明の組成物は、ヒトの利用のための食餌／栄養補助品として、または獣医 学的目的のための飼料補助品として使用され得る。 本塩の構成部分が発揮する共作用により、以下の結果が得られる: -エネルギー代謝と結びついた酵素活性の増大; -激しい運動プログラムに対する耐久力と順応力の改善による、より高度な運動 能力およびより短い休憩時間の達成; -心血管系の機能的能力の強化; および -筋肉痙攣の発現抑制。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 31/205 31/205 Ｃ０７Ｃ 57/15 Ｃ０７Ｃ 57/15 // Ａ６１Ｐ 21/02 Ａ６１Ｐ 21/02 21/04 21/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ティンティ，マリア・オルネッラ イタリア、イ―00182ローマ、ビア・エル ネスト・バシレ81番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造(Ｉ)のＬ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチンの塩。 式中、Ｒは水素または２-５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐低級アルカ ノイルである。 ２．Ｒがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、およびイソバレリルか ら成る群から選択される、請求項１の塩。 ３．Ｌ-カルニチンマグネシウムフマル酸塩。 ４．アセチル-Ｌ-カルニチンマグネシウムフマル酸塩。 ５．プロピオニル-Ｌ-カルニチンマグネシウムフマル酸塩。 ６．活性成分として請求項１-５のいずれかに記載の塩を含む組成物。 ７．薬理学上許容される賦形剤と活性成分から選択される１またはそれ以上の物 質を更に含む、請求項６の組成物。 ８．錠剤、咀嚼錠剤、カプセル、顆粒、または粉末の形態の、請求項６または７ の組成物。 ９．活性成分として構造式(Ｉ)のＬ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチ ンの塩を、アルカノイル-Ｌ-カルニチン分子内塩の５０-２,０００ｍｇ、好まし くは１００-１,０００ｍｇ、に対応する量で含む単位投与製剤である、請求項６ -８の組成物。 １０．ヒトの利用のための食餌／栄養補助品としての請求項６-９の組成物。 １１．獣医学的使用のための飼料補助品としての請求項６-７の組成物。