ITRM970254A1 - Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina e alcanoil l-carnitine magnesio fumarato - Google Patents
Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina e alcanoil l-carnitine magnesio fumarato Download PDFInfo
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Description
La presente invenzione riguarda sali farmacologicamente accetta bili non igroscopici e stabili della L carnitina e di alcanoil L carnitine inferiori che si prestano favorevolmente alla preparazione di composi ziom solide atte alla somministrazione orale e che sono utili nel campo degli “health foods" o “neutraceuticals” oltre che in quello farmaceuti co L invenzione riguarda altresì le composizioni cosi ottenute
E ben noto che la L carnitina e ι suoi alcanoil derivati si presta no a varie utilizzazioni terapeutiche Ad esempio la L carnitina viene usata in campo cardiovascolare per il trattamento dell ischemia miocar dica acuta e cronica dell angina pectons dell insufficienza e delle aritmie cardiache In campo neurologico la L carnitina viene sommini strata a pazienti uremici cronici sottoposti a regolare trattamento emodialitico per combattere 1 astenia muscolare e 1 insorgenza di crampi muscolari
Altri usi terapeutici riguardano la normalizzazione del rapporto HDL/ LDL VLDL e 1 alimentazione parenterale totale
Per quanto riguarda le alcanoil L camitme e noto 1 uso della acetil L carnitina per il trattamento di patologie del sistema nervoso centrale m particolare nella demenza di Alzheimer e per il trattamento della neuropatia diabetica mentre la propionil L carmtina e stata proposta per il trattamento di vasculopatie periferiche e dell insufficien za cardiaca congestizia
E altresì noto che ι sali fino ad oggi noti della L carnitina e dei suoi alcanoil derivati presentano le stesse attività terapeutiche o nutrì zionali dei cosi detti “sali interni" e possono venir pertanto utilizzati in loro vece purché tali sali siano “farmacologicamente accettabili" non presentino cioè effetti tossici o collaterali
In pratica quindi la scelta fra il “sale interno” e un sale vero e proprio della L carnitina o alcanoil L carnitina e fino ad oggi esclusiva mente dipesa da quale composto fosse piu facilmente o economicamen te disponibile e da considerazioni di tecnologia farmaceutica piuttosto che da considerazioni di attività terapeutica o nutrizionale
Lo scopo della presente invenzione e quello di fornire sali stabili e non igroscopici della L carnitina e delle alcanoil L camitine inferiori che presentano inoltre un aumentato valore terapeutico e/o nutrizionale nspetto ai corrispondenti sali interni
Va quindi chiaramente compreso che 1 utilità dei sali della presente invenzione non consiste solo nella loro non igroscopicita e maggiore stabilita nei confronti dei corrispondenti sali interni ma anche in quanto tali salì presentano nel loro complesso un aumentato valore terapeutico e/o nutrizionale rispetto ai sali interni valore che non e piu quindi esclusivamente determinato dalla parte “carnitina" o “alcanoil carnitina" del sale Pertanto sebbene la non igroscopicita di tali sali ne consenta una piu facile lavorabilita particolarmente m vista della preparazione di forme di somministrazione solide orali tali sali sono intrmsecamente utili anche quali health foods" o “neutraceuti cals"
Come e ben noto agli esperti di tecnologia farmaceutica la lavorazione di prodotti igroscopici implica l utilizzo di camere ad umidita controllata sia per l immagazzinamento che per la lavorazione Inoltre il prodotto finito deve essere confezionato in blister a chiusura ermetica per evitare le spiacevoli conseguenze causate dall umidita Tutto ciò implica sia maggiori costi di immagazzinamento delle materie prime che di lavorazione e confezionamento delle stesse Fra le popolazioni dei paesi industrializzati si va sempre piu diffondendo luso di integratori alimentari “health foods" o nutraceuti cals” sia da parte di sportivi (dilettanti o professionisti) che da parte di persone in buono stato di salute
I pnmi utilizzano la L carnitina o integratori alimentari conte nenti carnitna perche essa favorisce 1 ossidazione degli acidi grassi e mette a disposizione del muscolo scheletrico una maggiore quantità di energia permettendo prestazioni migliori e determinando un minore accumulo di acido lattico nei muscoli degli atleti
Le persone in buono stato di salute utilizzano questi integratori alimentari come “health foods" cioè con lo scopo dì favorire una diminuzione dei livelli senci dei grassi e la normalizzazione del rappor to tra le vane frazioni del colesterolo per prevenire patologie legate al dismetabolismo lipidico
E stato stimato che la quantità di L carnitma e suoi derivati venduta per scopi non etici e doppia rispetto a quella venduta per scopi etici
II mercato statunitense degli integraton alimentari o nutraceuti cals ammonta a circa 250 miliardi di dollari mentre in Europa si e stimato un mercato di circa 500 milliardi di dollari (Food Labeling News 1994 “Nutraceuticals" Market said to be a vast one March Voi 2 N° 25 King Communications Group Ine 1993 “Nutraceuticals" Foods Drink in Global Market Food and Drink Daily Aprii Voi 3 N° 503)
Alcuni sali non igroscopici della L carnitina sono già noti
Ad esempio il brevetto europeo 0 434 080 (Lonza) depositato il 21 12 1990 descrive l uso di un sale non igroscopico della L carnitina con l acido L (+) tartarico (sale già descritto ρεη altro da Muller e Strack in Hoppe Seyler s Z Physiol Chem 353 618 622 apnle 1972) per la preparazione di forme di somministrazione solide orali
Tale sale presenta tuttavia degli inconvenienti come ad esempio il rilascio di trimetilammina dopo prolungato immagazzinamento che determina uno sgradevole effetto olfattivo dovuto al caratteristico odore di pesce di tale amrmna Inoltre 1 acido L (+) tartarico non e m grado di fornire sali non igroscopici con le alcanoil L carnitine come ad esempio 1 acetil L carnitina Va infine notato che 1 anione tartrato non e in grado da solo di aumentare il valore terapeutico e/ o nutrizionale della camiti na.
Il brevetto US 4 602 039 (Sigma Tau) descrive il fumarato di L carnitina di acetil L carnitina e di propioniò L carnitina
Mentre il fumarato di L carnitina e altamente non igroscopico resistendo ancora meglio del tartrato di L carnitina ad ambiente ad elei ato tenore di umidita relativa tale proprietà sembra diminuire all aumentare del peso del radicale alcanoile
Lo scopo già precedentemente menzionato della presente invenzione (cioè di fornire nuovi sali farmacologicamente accettabili della L carnitina e delle alcanoil L carnitine inferiori non solo non groscopici e stabili ma presentanti anche valore terapeutico e/o nutrizionale supenore a quello dei corrispondenti sali interni) viene onseguito mediante 1 sali di formula (I)
n cui R e idrogeno o alcanoile inferiore lineare 0 ramificato a 2 5 atomi di carbonio
Qualora R sia alcanoile inferiore sono preferiti 1 sali in cui R e celto nel gruppo comprendente acetile propionile butirnle valerile e sovalenle
Poiché sia il magnesio che la carnitina vengono eliminati massic iamente durante una mtensa e prolungata attività fìsica con il sudore e nell urina i composti della presente invenzione possono venir vantaggio amente utilizzati come integratori dietetici per sportivi
Il magnesio e un importante cofattore degli enzimi di membrane oinvolti nella contrazione muscolare
I disturbi del metabolismo del magnesio sono solitamente associati alla induzione della concentrazione plasmatica totale Livelli matici di magnesio anormalmente bassi sono associati a disturbi ardiovascolari neurologici e della muscolatura scheletrica che derivano a alterazioni della contrattilità ed eccitabilità cellulare
In condizioni fisiologiche le costanti di equihbno delle reazioni ra Mg2+ e ATP favoriscono la formazione di un complesso MgATP2+ che iene utlizzato quale substrato da molte ATP asi cellulari
II magnesio influenza inoltre le proprietà di vari canali ionici molti dei quali sono situati in vane cellule eccitabili svolgendo cosi una unzione regolatrice sul flusso m ingresso di altri ioni quali sodio calcio potassio
Il magnesio svolge un azione protettiva sulla funzione cardiaca II coinvolgimento del magnesio nell influenzare la funzione cardiovascola e ha recentemente ricevuto notevole attenzione sia quale agente erapeutico per minimizzare ι disturbi di natura elettrofisiologica che ome fattore eziologico di patologie quali lo scompenso miocardico e ipertensione Studi epidemiologici hanno evidenziato che vi e una netta correlazione fra 1 incidenza dell ischemia cardiaca ed il rapporto alcio/magnesio nella dieta e nell acqua potabile L ipomagnesioemia da uogo a crampi muscolari ed a una aumentata attività del sistema autonomo
Vengono di seguito forniti alcuni esempi non limitativi sulla preparazione di sali non igroscopici secondo la presente invenzione ESEMPIO 1
Preparazione di E-carnitina Magnesio Fumarato fST 1310)
L carnitina fumarato (5 4 g 0 02 moli) venne sciolta in acqua e alla risultante soluzione venne aggiunto Magnesio Idrossido (1 1 g 0 02 moli) La miscela fu tenuta sotto agitazione per 2 ore fino a solubilizza zione completa
La soluzione venne concentrata sotto vuoto^ a 40°C il residuo venne ripreso con Alcol etilico assoluto e la miscela venne tenuta sotto agitazione per 24 ore
Si filtro e si ottenne un solido non igroscopico (6 g)
Analisi Termica [
DSC il prodotto si decompose a 170°C senza fondere^
Analisi Elementare
HPLC
ESEMPIO 2
Preparazione di Acetll L- carnitina Magnesio Fumarato ST 13111
Acetil L carnitina sale interno (4 1 g 0 02 moli) acido fumanco ( 2 3 g 0 02 moli) e Magnesio idrossido (1 1 g 0 02 moli) vennero sospesi in 100 mi di H20 e la miscela venne tenuta sotto agitazione per 2 ore circa fino a solubilizzazione completa Qumdi venne concentrata sotto vuoto a 40°C
II residuo venne ripreso con Etanolo assoluto a 40°C e la nsul ante miscela tenuta sotto agitazione per 2 ore circa Quindi si filtro e si ottennero 6 3 g di prodotto solido non igroscopico
Analisi Termica
DSC il prodotto si decompose a 160°C circa senza fondere
Analisi Elementare
HPLC come descritto per ST 1310)
Acetil L carnitina Rt = 19 8 min
Acido fumarico Rt = 11 1 min
Mg Rt = 6 11 min
I composti degli esempi citati non sono igroscopici e sono altamente stabili
La presente invenzione comprende inoltre composizioni conte nenti quale principio attivo almeno uno dei sali non igroscopici farmaco ogicamente accettabili precedentemente menzionati ed eventualmente uno o piu eccipienti farmacologicamente accettabili e ben noti agli esperti di tecnica farmaceutica e alimentare
In particolare risultano preferite le composizioni sotto forma solida adatte alla preparazione di forme di somministrazione per via orale come compresse compresse masticabili o capsule comprendenti un sale della L carrntina o di alcanoil L carnitina di formula (I) corri spondente a 50 2000 preferibilmente 100 1000 mg di L carnitina o alcanoil L carnitina espressa come sale interno
Ad esempio una composizione adatta alla produzione di com presse e la seguente
Sale non igroscopico di L carnitina secondo 1 invenzione mg 500 Amido mg 20 Talco mg 10 Ca stearato mg 1
mg 531 Una composizione adatta alla produzione di capsule e la seguen te
Sale non igroscopico di L carnitina secondo 1 invenzione mg 500 Lattosio mg 50 Amido mg 20 Talco mg 5 Ca stearato mg 2
mg 577 Attraverso l azione sinergica esercitata dai componenti dei sali secondo l invenzione si conseguono i seguenti utili risultati aumento dell attività enzimatica legata al metabolismo energetico aumento della resistenza nell esercizio di intensa attività atletica e conseguimento di migliori prestazioni fìsiche con diminuita necessita di periodi di sospensione dell attività o di riposo
miglioramento della funzionalità dell apparato cardiovascolare e diminuzione dell insorgenza di crampi muscolari
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1 Sale della L carnitina o di alcanoil L carnitina di formula (I)in cui R e idrogeno 0 alcanoile inferiore lineare o ramificato a 2 5 atomi di carbonio 2 Sale secondo la rivendicazione 1 in cui R e scelto nel gruppo consistente di acetile propiomle butimle valenle e ìsovalerile 3 L carni tina magnesio fumarato 4 Acetil L carmtìna magnesio fumarato 5 Propionil L carnitina magnesio fumarato 6 Composizione comprendente quale principio attivo un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 5 7 Composizione secondo la rivendicazione 6 comprendente ulterior mente una o piu altre sostanze scelte fra eccipienti farmacologica mente accettabili e principi attivi 8 Composizione secondo le rivendicazioni 6 o 7 sotto forma di compresse compresse maticabili capsule granulati o polveri 9 Composizione secondo le rivendicazioni 6 8 sotto forma di dosaggio unitario comprendente come principio attivo un sale della L carnitina o di alcanoil L carnitina di formula (I) contenente 50 2000 preferibilmente 100 1000 mg di L carnitina o alcanoil L carnitna espressi come sale interno 10 Composizione secondo le rivendicazioni 6 9 per uso umano come integratore alimentare o prodotto dietetico
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