ITRM970222A1 - Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina colina tartrato o una alcanoil l-carnitina colina - Google Patents

Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina colina tartrato o una alcanoil l-carnitina colina Download PDF

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ITRM970222A1
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Description

La presente invenzione riguarda sali farmcologicamente accettabili non Igroscopici e stabili della L-camitina e di alcanoil L-camitine inferiori che si prestano favorevolmente alla preparazione di composizioni solide atte alla somministrazione orale e che sono utili nel campo degli “health foods" o “neutraceuticals" oltre che in quello farmaceutico. L’invenzione riguarda altresì le composizioni così ottenute.
E’ ben noto che la L-camitina e i suoi alcanoil derivati si prestano a varie utilizzazioni terapeutiche. Ad esempio, la L-camitina viene usata in campo cardiovascolare per il trattamento dell’ischemia miocardica acuta e cronica, dell’angina pectoris, dell’insufficienza e delle aritmie cardiache. In campo nefrologico, la L-camitina viene somministrata a pazienti uremici cronici sottoposti a regolare trattamento emodialitico per combattere l’astenia muscolare e l’insorgenza di crampi muscolari.
Altri usi terapeutici riguardano la normalizzazione del rapporto HDL/LDL VLDL e l’alimentazione parenterale totale.
Per quanto riguarda le alcanoil L-camitine, è noto l'uso della acetil L-carnitina per il trattamento di patologie del sistema nervoso centrale, in particolare nella demenza di Alzheimer e per il trattamento della neuropatia diabetica, mentre la propionil L-carnitina è stata proposta per il trattamento di vasculopatie periferiche e dell’lnsuffìcienza cardiaca congestizia.
E’ altresì noto che i sali fino ad oggi noti della L-camitina e dei suoi alcanoil derivati presentano le stesse attività terapeutiche o nutrizlonali dei così detti “sali interni" e possono venir pertanto utilizzati in loro vece, purché tali sali siano “farmacologicamente accettabili", non presentino cioè effetti tossici o collaterali.
In pratica quindi la scelta fra il “sale interno" e un sale vero e proprio della L-carnitina o alcanoil L-carnitina è fino ad oggi esclusivamente dipesa da quale composto fosse più facilmente o economicamente disponibile e da considerazioni di tecnologia farmaceutica piuttosto che da considerazioni di attività terapeutica o nutrizionale.
Lo scopo della presente invenzione è quello di fornire sali stabili e non igroscopici della L-carnitina e delle alcanoil L-camitine inferiori che presentino inoltre un aumentato valore terapeutico e/o nutrizionale rispetto ai . corrispondenti sali interni.
Va quindi chiaramente compreso che l'utilità dei sali della presente Invenzione non consiste solo nella loro non igroscoplcità e maggiore stabilità nei confronti dei corrispondenti sali interni, ma anche in quanto tali sali presentano nel loro complesso un aumentato valore terapeutico e/o nutrizionale rispetto ai sali interni, valore che non è più quindi esclusivamente determinato dalla parte “carnitina" o “alcanoil carnitina" del sale. Pertanto, sebbene la non igroscopicità di tali sali ne consenta una più facile lavorabilità, particolarmente in vista della preparazione di forme di somministrazione solide orali, tali sali sono intrinsecamente utili anche quali “health foods" o “neutraceuticals".
Come è ben noto agli esperti di tecnologia farmaceutica, la lavorazione di prodotti igroscopici implica l’utilizzo di camere ad umidità controllata sia per immagazzinamento che per la lavorazione.
Inoltre, il prodotto finito deve essere confezionato in blister a chiusura ermetica per evitare le spiacevoli conseguenze causate daU’umidità.
Tutto ciò implica sia maggiori costi di immagazzinamento delle materie prime che di lavorazione e confezionamento delle stesse.
Fra le popolazioni dei paesi industrializzati si và sempre più diffondendo l’uso di integratori alimentari, “health foods" o “nutraceuticals” sia da parte di sportivi (dilettanti o professionisti) che da parte di persone in buono stato di salute.
I primi utilizzano la L-carnitina o integratori alimentari contenenti carnitina perchè essa favorisce l’ossidazione degli acidi grassi e mette a disposizione del muscolo scheletrico una maggiore quantità di energia permettendo prestazioni migliori e determinando un minore accumulo di acido lattico nei muscoli degli atleti
Le persone in buono stato di salute utilizzano questi integratori alimentari come “health foods", cioè con lo scopo di favorire una diminuzione dei livelli serici dei grassi e la normalizzazione del rapporto tra le varie frazioni del colesterolo per prevenire patologie legate al dismetabolismo lipidico.
E’ stato stimato che la quantità di L- carnitina e suoi derivati venduta per scopi non etici è doppia rispetto a quella venduta per scopi etici.
II mercato statunitense degli integratori alimentari o nutraceuticals ammonta a circa 250 miliardi di dollari, mentre in Europa si è stimato un mercato di circa 500 milliardi di dollari (Food Labeling News, 1994, “Nutraceuticals" Market said to be a vast one, March, Voi.
2, N° 25; King Communications Group Ine., 1993, “Nutraceuticals” Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily, Aprii, Voi. 3, N° 503).
Alcuni sali non igroscopici della L-carnitina sono già noti.
Ad esemplo il brevetto europeo 0 434 080 (Lonza) depositato il 21.12.1990 descrive l’uso di un sale non igroscopico della L-carnitina con l’acido L-(+) -tartarico (sale già descritto per altro da Miiller e Strack in Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem., 353. 618-622, aprile 1972) per la preparazione di forme di somministrazione solide orali.
Tale sale presenta tuttavia degli inconvenienti, come ad esempio il rilascio di trimetilammina dopo prolungato immagazzinamento, che determina uno sgradevole effetto olfattivo dovuto al caratteristico odore di pesce di tale ammina. Inoltre l’acido L-(+) -tartarico non è in grado di fornire sali non igroscopici con le alcanoil L-carnitine come ad esempio l’acetil L-carnitina. Va infine notato che l'anione tartrato non è in grado, da solo, di aumentare il valore terapeutico e/o nutrizionale della carnitina.
Lo scopo già precedentemente menzionato della presente invenzione (cioè di fornire nuovi sali farmacologicamente accettabili della L-carnitina e delle alcanoil L-carnitine inferiori non solo non igroscopici e stabili ma presentanti anche valore terapeutico e/o nutrizionale superiore a quello dei corrispondenti sali interni), viene conseguito mediante i sali di formula (I):
in cui R è idrogeno o alcanoile inferiore, lineare o ramificato, a 2-5 atomi di carbonio.
Qualora R sia alcanoile inferiore, sono preferiti i sali in cui R è scelto nel gruppo comprendente acetile, propionile, butirrile, valerile e isovalerile.
Sebbene la colina. (β -idrossietil)trimetilammonio, sia ampiamente diffusa negli alimenti (ad es. nel tuorlo delle uova, fegato, soia, germi di frumento, arachidi, etc.) ed ingerita principalmente sotto forma di lecitina (fosfatidilcolina), studi recenti hanno dimostrato che certe condizioni cliniche e patologiche determinano una carenza sia di colina che di carnitina e che l'integrazione della dieta con tali composti risulta giovevole.
II cloruro ed il bitartrato di colina sono menzionati nel Code of Federai Regulations statunitense quali integratori nutrizionali/dietetici ai quali è riconosciuto lo status di GRAS (generally recognized as safe).
Essi vengono infatti aggiunti a prodotti a base di latte e nutrizionall per neonati (infant formulasi per assicurare la presenza della colina in una quantità approssimativamente uguale a quella presente nel latte fresco.
Le norme di legge statunitensi in materia di prodotti nutrizionali per neonati (l’Infant Formula Act del 1980) fissano il contenuto del cloruro di colina a 7 mg per 100 calorie quale requisito per tali prodotti quando non contenenti latte come costituente di base.
La colina è, come la carnitina sale interno, un composto altamente igroscopico e che, decomponendosi, emana uno sgradevole odore di pesce dovuto alla trìmetilammina.
La colina agisce quale fonte di gruppi metilici per la biosintesi di altri composti metilati. Essa è il precursore del neurotrasmettitore acetilcolina. E’ stato provato che la somministrazione di colina è di beneficio in pazienti affetti da qualsiasi disturbo connesso a difettosa neurotrasmissione colinergica.
La colina è inoltre un componente principale, oltre che della lecitina, di fosfolipidi e sfingomielina. In virtù delle sue fondamentali funzioni nella struttura delle membrane, la carenza di colina provoca tutta una gamma di alterazioni fosfolipidiche che si esprimono clinicamente come fegato grasso, lesioni renali (necrosi emorragica renale) e compromissione del metabolismo lipoproteico. Con una dieta carente di colina, nel tempo si accumulano nel fegato grassi ed esteri del colesterolo.
E' stato tuttavia anche recentemente per contro trovato che l’apporto supplementare di colina fa diminuire in entrambi i sessi i livelli di carnitina e di acil L-camitine nel siero e nelle urine e che l’integrazione della dieta con carnitina esogena consente di riportare a norma tali livelli.
E’ inutile sottolineare l’importanza della carnitina nel trasporto degli acil-CoA dal citoplasma alla matrice mitocondriale ove ha luogo la β-ossidazione e la produzione di energia e che le insufficienze primarie e secondarie di carnitina sono responsabili di varie patologie, da una grave forma di miopatia (type I lipid Storage myopathy) ad alterazioni del metabolismo lipidico e del sistema cardiovascolare. Gli usi terapeutici della L-carnitina e delle alcanoil L-camitine sono già stati del resto precedentemente menzionati.
Sono pertanto evidenti i vantaggi che si conseguono con i sali di formula (I):
( 1) dal punto di vista nutrizionale e terapeutico, essi forniscono quantità bilanciate sia di L-carnitina (o alcanoil L-carnitina) che di colina: e
(2) sotto il profilo della tecnologia farmaceutica e delle procedure produttive a livello industriale, essendo tali sali stabili, non igroscopici e privi dello sgradevole odore della carnitina sale interno e della colina, essi facilitano la produzione e la conservazione delle composizioni che li contengono.
Viene di seguito fornito un esempio non limitativo di preparazione di un sale secondo la presente invenzione.
ESEMPIO: Preparazione di L-carnitina colina tartrato fST I306Ì
Colina cloridrato (1.4 g: 0.01 moli) venne sciolta in 3⁄4 O ed eluita su resina basica forte tipo Amberlite IRA 402 attivata in forma OH'. All’eluato raccolto venne aggiunta una quantità equimolare di L-camitìna sale interno (1,61 g; 0,01 moli) e di acido tartarico (1,5 g; 0,01 moli).
La miscela venne tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente fino a completa dissoluzione e successivamente concentrata sotto vuoto a 40°C.
Il residuo venne ripreso prima con etanolo e poi con acetone, tenuto sotto agitazione per una notte e concentrato sotto vuoto. Il risultante residuo pecioso venne tenuto sotto agitazione a 40°C per 2 ore con acetone. Per filtrazione si ottenne un solido non igroscopico (3,5 g).
La presente invenzione riguarda inoltre le composizioni contenenti quale principio attivo almeno uno dei sali non igroscopici farmacologicamente accettabili precedentemente menzionati ed eventualmente uno o più eccipienti farmacologicamente accettabili e ben noti agli esperti di tecnica farmaceutica e alimentare.
In particolare risultano preferite le composizioni sotto forma solida adatte alla preparazione di forme di somministrazione per via orale come compresse, compresse masticabili o capsule comprendenti un sale della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina di formula (I) corrispondente a 50-2000, preferibilmente 100-1000 mg di L-carnitina o alcanoil L-carnitina espressa come sale interno.
Ad esempio, una composizione adatta alla produzione di compresse è la seguente:
Sale non igroscopico di L-carnitina secondo l’invenzione mg 500
Amido mg 20
Talco mg 10
Ca-stearato mg 1
mg 531
Una composizione adatta alla produzione di capsule è la seguente:
Sale non igroscopico di L-carnitina secondo l’invenzione mg 500
Lattosio mg 50
Amido mg 20
Talco mg 5
Ca-stearato mg 2
mg 577

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Sale della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina di formula (I):
    in cui R è idrogeno o alcanoile inferiore, lineare o rami Acato, a 2-5 atomi di carbonio.
  2. 2. Sale secondo la rivendicazione 1, in cui R è scelto nel gruppo consistente di acetile, propionile, butirrile, valerile e isovalerile.
  3. 3. L-carnitina colina tartrato.
  4. 4. Acetil L-carnitina colina tartrato.
  5. 5. Propionil L-carnitina colina tartrato.
  6. 6. Composizione comprendente quale principio attivo un composto di formula generale (I) come definito nelle rivendicazioni 1-5.
  7. 7. Composizione secondo la rivendicazione 6 comprendente ulteriormente una o più altre sostanze scelte fra eccipienti farmacologicamente accettabili e principi attivi.
  8. 8. Composizione secondo le rivendicazioni 6 o 7 sotto forma di compresse, compresse masticabili, capsule, granulati o polveri.
  9. 9. Composizione secondo le rivendicazioni 6-8 sotto forma di dosaggio unitario comprendente come principio attivo un sale della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina di formula (I) contenente 50-2000, preferibilmente 100-1000 mg di L-carnitina o alcanoil L-carnitina espressi come sale interno.
  10. 10. Composizione secondo le rivendicazioni 6-9 per uso umano come integratore alimentare o prodotto dietetico. 1 1. Composizione secondo le rivendicazioni 6-7 per uso veterinario come integratore di mangimi.
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