ITRM980445A1 - Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti sali non igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine - Google Patents
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Description
La resente invenzione riguarda sali non igroscopici della L-camitina e di alcanoil L-camitine inferiori che si prestano favorevolmente alla preparazioné di composizioni solide atte alla somministrazione orale. L’invenzione riguarda altresì le composizioni così ottenute.
E’ ben noto che la L-camitina e i suoi derivati si prestano a varie utiizzazioni terapeutiche. Ad esempio, la camitina viene usata in campo cardiovascolare per il trattamento deirischemia miocardica acuta e cronica, dell’angina pectoris, dell’insufficienza e delle aritmie cardiache.
In campo nefrologico, la L-camitina viene somministrata a pazienti uremici cronici sottoposti a regolare trattamento emodialitico per combattere l’astenia muscolare e l’insorgenza di crampi muscolari.
Altri usi terapeutici riguardano la normalizzazione del rapporto HDL/LDL VLDL e l’alimentazione parenterale totale.
E’ altresì noto che i sali della camitina e dei suoi alcanoil derivati presentano le stesse attività terapeutiche o nutrizionali dei così detti “sali interni” e possono venir pertanto utilizzati in loro vece, purché i sali siano “farmacologicamente accettabili”, non presentino cioè effetti tossici collaterali.
In pratica quindi la scelta fra il “sale interno” o un sale vero e proprio della L-camitina o alcanoil L-camitina dipende maggiormente da quale composto è più facilmente o economicamente disponibile e da considerazioni di tecnologia farmaceutica piuttosto che da considerazioni di attività terapeutica o nutrizionale.
Va quindi chiaramente compreso che, per quanto concerne la presente invenzione, l’utilità dei sali sopraindicati non consiste in una loro attività terapeutica o nutrizionale diversa da quelle già note ma nella loro non igroscopicità nei confronti dei corripondenti sali interni.
La non igroscopicità ne consente una più facile lavorabilità, particolarmente in vista della preparazione di forme di somministrazione solide orali.
Come ben noto agli esperti di tecnologia farmaceutica, la lavorazione di prodotti igroscopici implica l’utilizzo di camere ad umidità controllata sia per Γ immagazzinamento che per la lavorazione. Inoltre, il prodotto finito deve essere confezionato in blister a chiusura ermetica per evitare le spiacevoli conseguenze causate dall’umdità.
Tutto ciò implica sia maggiori costi di immagazzinamento delle materie prime che di lavorazione e confezionamento delle stesse.
Fra le popolazioni dei paesi indusrializzati si và sempre più diffondendo l’uso di integratori alimentari o “nutraceuticals” sia da parte di sportivi (dilettanti o professionisti) che da parte di persone in buono stato di salute.
I primi utilizzano la L-camitina o integratori alimentari contenenti camitina perché essa favorisce l’ossidazione degli acidi grassi e mette a disposizione delO muscolo scheletrico una maggiore quantità di energia permettendo prestazioni migliori e determinando un minore accumulo di acido lattico nei muscoli.
Le persone in buono stato di salute utillizzano questi integratori alimentari come “Health Food”, cioè con lo scopo di prevenire patologie legate al dismetabolismo lipidico.
E’ stato stimato che la quantità di L-camitina e suoi derivati venduta per scopi non etici è doppia rispetto a quella venduta per scopi etici.
Il mercato statunitense degli integratori alimentari o nutraceuticals ammonta a circa 250 miliardi di dollari, mentre in Europa si è stimato un mercato di circa 500 miliardi di dollari (Food Labeling News, 1994, “Nutraceuticals” Market said to be a vast one, March, Voi. 2, N° 25; King Communications Group Ine., 1993, “Nutraceuticals” Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily, Aprii, Voi. 3, N° 503).
Alcuni sali non igroscopici della L-camitina sono già noti.
Ad esempio il brevetto europeo 0 434 080 (Lonza) depositato il 21. 12.1990 descrive Fuso di un sale non igroscopico della L-camitina con l’acido L-(+)-tartarico (sale già descritto per altro da Miiller e Strack in Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem., 353. 618-622, aprile 1972) per la preparazione di forme di somministrazione solide orali.
Tale sale presenta tuttavia degli inconvenienti, come ad esempio il rilascio di trimetilammina dopo prolungato immagazzinamento, che determina uno sgradevole effetto olfattivo dovuto al caratteristico odore di pesce di tale ammina. Inoltre, l’acido L-(+)-tartarico non è in grado di formare sali non igroscopici con le alcanoil L-camitine inferiori, come ad esempio l’acetil L-camitina.
Scopo della presente invenzione è di fornire nuovi sali non igroscopici, stabili sia della L-camitina che delle alcanoil L-camitine inferiori. Tali composti sono i sali con l’acido pamoico di formula generale (I):
in cui:
R è idrogeno o alcanoile inferiore, lineare o ramificato, a 2-5 atomi di carbonio; se X = 1, Y = COOH; e
se X = 2, Y = COO
Sono preferiti i sali in cui R è scelto nel gruppo consistente di acetile, propiònile, butirrile, valerile e isovalerile.
I sali della L-camitina e delle alcanoil L-camitine inferiori secondo rinvenzione non sono igroscopici e sono altamente stabili alPimmagazzinamento.
I pamoati sono sali farmacologicamente accettabili approvati dalla Food and Drug Administration (FDA), come risulta ad esempio da Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217.
A differenza dei sali noti di L-camitina e di alcanoil L-camitine che sono tutti idrosolubili, i pamoati secondo la presente invenzione sono composti dotati di ben scarsa idrosolubilità.
Questa proprietà può essere vantaggiosamente utilizzata per produrre delle composizioni a lento rilascio (o a rilascio controllato) del principio attivo costituito dalla L-camitina o dal suo alcanoil derivato allo scopo di migliorarne l’assorbimento e prolungare il periodo di tempo durante il quale il livello ematico è idoneo a realizzare l’effetto terapeutico o nutrizionale desiderato.
E’ infatti noto che la L-camitina è un composto altamente idrosolubile e che essa viene rapidamente escreta attraverso i reni. Pertanto, è per un periodo insufficientemente breve che la somministrazione di L-camitina assicura il livello ematico idoneo a svolgere una funzione ad esempio proiettiva nei riguardi del miocardio dopo ischemia miocardica.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione anche delle composizioni farmaceutiche, dietetiche o nutrizionali, che realizzano un rilascio lento e controllato della L-camitina o dell 'alcanoil derivato di questa.
Se si desidera raggiungere entro un intervallo di tempo relativamente breve un alto livello ematico di L-camitina o del suo derivato aìcanoilico e poi mantenere per un prolungato periodo di tempo tale livello ematico ottimale, secondo la presente invenzione si può ricorrere ad una composizione comprendente in miscela la L-camitina e/o alcanoil L-camitina sotto forma di un sale altamente idrosolubile, as es. il sale interno o il cloridrato, che rendono immediatamente disponibile tutta la L-camitina o alcanoil L-camitina presente nella composizione e uno o più dei pamoati secondo l’invenzione che, rilasciando lentamente il principio attivo, mantengono il livello ematico di questo sostanzialmente costante per un tempo prolungato.
Rientra pertanto nell’ ambito della presente invenzione una composizione
.
atta a coprire il fabbisogno giornaliero di L-camitina e/o di una alcanoil L-camitina, in cui l’alcanoile ha 2-6 atomi di carbonio, in un individuo che ne necessita, contenente detta L-camitina e/o alcanoil L-camitina in parte (a) sotto forma libera, immediatamente disponibile e in parte (b) sotto forma che ne assicura il rilascio controllato, caratterizzata dal fatto che Γ ingrediente (a) comprende L-camitina o alcanoil L-camitina sotto forma di sali interni o di sali farmacologiamente accettabili idrosolubili; e Γ ingrediente (b) comprende un sale della L-camitina 0 di alcanoil L-camitina con l’acido pamoico di formula generale (I).
Vengono di seguito fomiti alcuni esempi non limitativi sulla preparazione dei sali non igroscopici secondo la presente invenzione.
ESEMPIO 1
Propionil-L-Camitina cloruro (5,6 g; 0,02 moli) venne sciolta nella minima quantità di H20 e eluita su colonna di Resina Amberlite IRA 402 attivata sotto forma HC03.
L’eluato circa 100 cc contenente Propionil-L-Camitina sale interno venne fatto percolare direttamente su Acido Pamoico (3,88 g; 0,01 moli).
Alla miscela venne aggiunto Acetone 100 mi, la miscela venne tenuta sotto agitazione una notte fino a completa solubilizzazione.
La soluzione venne concentrata sotto vuoto a 40°C fino a secchezza. Il residuo venne ripreso con Isopropanolo e nuovamente concentrato a secchezza.
Il residuo venne sospeso in etere etilico. La miscela venne tenuta sotto agitazione per una notte, filtrata e essiccata sotto vuoto a 30°C per 15 ore. Si ottennero g 8 di un solido giallino non igroscopico.
[a] = - 11,9 (c = 0,5% DMF)
.
.
ESEMPIO 2
Preparazione di Propionil-L-camitina campato acido ÌST 134Π
Il composto venne preparato come descritto nelFesempio 1 con Propionil-L-Camitina e Acido Pamoico in rapporto equimolare.
./
g; 0,02 moli) vennero sospesi in 500 mi di acetone e 500 mi di H20. La miscela venne tenuta sotto agitazione per 18 ore a temperatura ambiente fino a completa dissoluzione.
La soluzione gialla così ottenuta venne concentrata sotto vuoto per eliminare l’acetone, la soluzione acquosa torbida residua venne liofilizzata. Si ottennero 14,3 g di prodotto solido non igroscopico.
, ( , , 3)
HPLC come descritto nell'esempio 1
Ac. Pamoico R, 5,63 min 45,3%
Acetil-L-Camitina R, 11 ,21 min 44,6%
ESEMPIO 4
Preparazione di Acetil L-camitina pamoato acido fST 1336^
Il composto venne preparato come descritto nell’esempio 3 con Acetil-L Camitina e Acido Pamoico in un rapporto equimolare.
Tutti i composti degli esempi 1-4 risultavano essere non igroscopici ed altamente stabili.
La presente invenzione comprende inoltre composizioni contenenti quale principio attivo almeno uno dei sali non igroscopici precedentemente menzionati ed eventualmente uno o più eccipienti farmacologicamente accettabili e ben noti agli esperti di tecnica farmaceutica e alimentare.
In particolare risultano preferite le composizioni sotto forma solida adatte alla preparazione di forme di somministrazione per via orale come compresse,
.
compresse masticabili, capsule, granulati o polveri comprendenti un sale della L-camitina o di alcanoil L-camitina di formula (I) corrispondente a 50-2000, preferibilmente 100-1000 mg di L-camitina o alcanoil L-camitina espressa come sale interno.
Ad esempio, una composizione adatta alla produzione di compresse è la seguente:
Sale non igroscopico di L-camitina secondo l’invenzione mg 500 Amido mg 20 Talco mg 10
Ca-stearato mg 1
mg 531
Una composizione adatta alla produzione di capsule è la seguente:
Sale non igroscopico di L-camitina secondo Γ invenzione mg 500 Lattosio mg 50 Amido mg 20 Talco mg 5
Ca-stearato mg _ 2
mg 577
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Sale non igroscopico della L-camitina o di alcanoil L-camitina con l’acido pamoico di formula (I):: in cui R è idrogeno o alcanoile inferiore, lineare o ramificato, a 2-5 atomi di carbonio e in cui se X=1, Y=COOH e se X=2, Y=COO .
- 2. Sale secondo la rivendicazione 1, in cui R è scelto nel gruppo consistente di acetile, propionile, butirrile, valerile e isovalerile.
- 3. Composizione comprendente quale principio attivo un sale secondo la rivendicazione 1 o 2.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 3 comprendente ulteriormente uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 5. Composizione secondo le rivendicazioni 3 e 4 soto forma di compresse, compresse maticabili, capsule, granulati o polveri.
- 6. Composizione secondo le rivendicazioni 3-5 soto forma di dosaggio unitario comprendente come principio attivo un sale della L-camitina o di alcanoil L-camitina di formula (I) contenente 50-2000, preferibilmente 100-1000 mg di L-camitina o alcanoil L-camitina espressi come sale interno.
- 7. Composizione secondo le rivendicazioni 3-6 per uso umano come integratore alimentare, prodoto dietetico o prodotto farmaceutico.
- 8. Composizione secondo le rivendicazioni 3-6 per uso veterinario come integratore alimentare.
- 9 Composizione atta a coprire il fabbisogno giornaliero di L-camitina e/o di una alcanoil L-camitina in cui l’alcanoile ha 2-6 atomi di carbonio in un individuo che ne necessita, contenente (a) L-camitina o deta alcanoil L-camitina soto forma libera, immediatamente disponibile e (b) L-camitina o detta alcanoil L-camitina soto forma che ne assicura il rilascio controllato, caratterizzata dal fatto che Γ ingrediente (a) comprende L-camitina o alcanoil L-camitina soto forma di sali interni o di sali farmacologiamente accetabili idrosolubili; e l’ingrediente (b) comprende un sale della L-camitina o di alcanoil L-camitina con l’acido pamoico di formula generale (I):in cui R è idrogeno o alcanoile inferiore, lineare o ramificato, a 2-5 atomi di carbonio e in cui se X=1, Y=COOH e se X=2 Y=COO.
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