KR20010071720A - Ｌ-카르니틴 및 알카노일 ｌ-카르니틴의 비-흡습성 염을함유하는 경구 투여에 적합한 고형 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경구 투여에 적합한 고형 조성물의 제조에 유리하게 기여하는 L-카르니틴 및 저급 알카노일 L-카르니틴과 파모산과의 비-흡습성 염을 개시한다. 상기와 같은 염을 함유하는 고형 조성물을 또한 개시한다.
Description
L-카르니틴 및 그의 유도체는 다양한 치료 용도에 적합한 것으로 잘 알려져 있다. 예를 들어 카르니틴은 급성 및 만성 심근 허혈, 협심증, 심장 발작 및 부정맥의 치료를 위한 심혈관 분야에 사용된다.
신장학 분야에서는, L-카르니틴을 근무력증 및 근경련의 발생에 맞서 규칙적인 혈액투석 치료를 받고 있는 만성 요독증 환자에게 투여한다.
다른 치료 용도들은 HDL:LDL-VLDL 비의 정상화 및 전적인 비 경구 영양공급과 관계가 있다.
카르니틴 및 그의 알카노일 유도체의 염들은 소위 "분자내 염"과 동일한 치료 또는 영양 활성을 제공하며, 따라서, 상기 염들이 "약리학적으로 허용가능"하다면, 즉 독성 부작용을 나타내지 않는다면, 상기 염들을 상기 분자내 염 대신에 사용할 수 있음이 또한 널리 공지되어 있다.
실제로, 이때 상기 "분자내 염"과 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 진 염간의 선택은 화합물을 보다 용이하고 경제적으로 입수할 수 있는 가에 따르며, 치료 또는 영양 활성의 고려보다는 약학적 기술의 고려에 따른다.
따라서, 본 원에 개시된 본 발명에 관한 한, 상기 언급한 염의 유용성은 공지된 화합물의 염으로부터의 그의 다양한 치료 또는 영양 활성에 있는 것이 아니라 상응하는 분자내 염에 대한 그의 비-흡습성에 있음을 분명히 이해해야 한다.
화합물의 비-흡습성은 특히 고형의 경구 투여형의 제조에 비추어 상기 화합물을 쉽게 가공할 수 있게 한다.
약학 기술 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 바와 같이, 흡습성 생성물의 가공은 보관 및 가공 모두에 대해 습도 조절된 챔버의 사용을 수반한다. 더욱이, 완성된 제품을 흡습성의 원치않는 영향을 피하기 위해서 밀폐적으로 밀봉된 발포팩으로 포장해야 한다.
이들 모두는 원료 물질의 보관 및 생성물의 가공과 포장 모두에 대한 비용을 가중시킨다.
산업화된 나라의 주민들 중에서 운동선수(아마추어 선수 또는 프로선수)와 건강이 좋은 사람들 모두에 의한 식품 보충식 또는 "영양제제(nutraceutical)"의 사용이 점점 널리 퍼지고 있다.
운동선수는 L-카르니틴 또는 카르니틴 함유 식품 보충식을 사용하는데, 그 이유는 상기 물질이 지방산의 산화에 유리하고 골격 근에 보다 많은 에너지를 제공하여, 성능을 향상시키고 근육중의 젖산의 축적을 적게 형성시키기 때문이다.
건강이 좋은 사람들은 이러한 식품 보충식을 건강 식품으로서, 즉 지질 대사의 질환과 관련된 질병을 예방할 목적으로 사용한다.
비-처방용으로 시판되는 L-카르니틴 및 그의 유도체의 양은 처방용으로 시판되는 양의 2 배인 것으로 추정된다.
식품 보충식 또는 영양제제에 대한 미국 시장은 대략 2천 5백억 달러에 달하는 반면, 유럽 시장은 대략 5천억 달러의 가치가 있는 것으로 추산되고 있다(Food Labeling News, 1994, "Nutraceuticals market said to be a vast one, March, Vol. 2, No. 25; King Communications Group Inc., 1993. "Nutraceuticals" Foods. Drink in Global market, Food and Drink Daily, April, Vol. 3, No. 503).
다수의 L-카르니틴의 비-흡습성 염들이 이미 공지되어 있다.
예를 들어, 1990년 12월 21일자로 출원된 유럽 특허 제 0 434 080 호(Lonza)에는 고형의 경구 투여형의 제조를 위한 L-카르니틴과 L-(+)-타르타르산의 비-흡습성 염(문헌[Muller and Strack in Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem.,353, 618-622, 1972년 4월]에 이미 개시된 염)의 용도가 개시되어 있다.
그러나, 이들 염은 예를 들어 연장된 보관 후의 트리메틸아민의 방출(상기 아민의 특징적인 비린내 나는 냄새로 인해 불쾌한 후각 효과를 일으킨다)과 같은 몇몇 단점들을 제공한다. 더욱 또한, L-(+)-타르타르산은 저급 알카노일 L-카르니틴, 예를 들어 아세틸 L-카르니틴과 비-흡습성 염을 형성할 수 없다.
본 원에 개시된 발명은 경구 투여에 적합한 고형 조성물의 제조에 유리하게 기여하는 L-카르니틴 및 저급 알카노일 L-카르니틴의 비-흡습성 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기와 같이 제조된 조성물에 관한 것이다.
본 원에 개시된 발명의 목적은 L-카르니틴 및 저급 알카노일 L-카르니틴 모두의 신규의 비-흡습성 염들을 제공하는 것이다. 이들 화합물은 하기의 화학식을 갖는 파모산과의 염들이다:
상기 식들에서,
R은 수소, 또는 탄소수 2 내지 6의 선형이거나 분지된 저급 알카노일이고;
X가 1인 경우 Y는 COOH이며;
X가 2인 경우 Y는 COO-이다.
R이 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 염들이 바람직하다.
본 발명에 따른 L-카르니틴 및 저급 알카노일 L-카르니틴의 염들은 흡습성이 아니며 보관 시 대단히 안정하다.
파모에이트는 예를 들어 문헌[Int. J. Pharm., 33(1986), 201-217]로부터의결과로서, 식품의약품 안전청(FDA)에 의해 승인된 약리학적으로 허용가능한 염이다.
모두 수 용해성인 L-카르니틴과 알카노일 L-카르니틴의 공지된 염들과 달리, 본 발명에 따른 파모에이트는 불충분한 수 용해도를 갖는 화합물이다.
흡습성을 개선시키고 화합물의 혈중 농도가 목적하는 치료 또는 영양 효과를 발휘하는데 적합한 기간을 연장시키기 위해서, 상기와 같은 성질을 이용하여 L-카르니틴 및 그의 알카노일 유도체들 중 하나로 이루어진 활성 성분이 느리게 방출(또는 조절된 방출)되는 조성물의 제조를 촉진시킬 수 있다.
실제로, L-카르니틴은 매우 수 용해성인 화합물이며 신장을 통해 급속히 배설됨은 널리 공지되어 있다. 따라서, L-카르니틴의 투여는 예를 들어 상기 화합물이 심근 허혈 후의 심근에 대한 보호 작용을 수행할 수 있는 기간이 너무 짧은 것에 대해 상기 화합물의 적합한 혈중 농도를 보장한다.
따라서 본 원에 개시된 본 발명의 주제는 또한 L-카르니틴 또는 그의 알카노일 유도체를 느리게 조절 방출시키는 약학적, 식이성 또는 영양 조성물을 포함한다.
비교적 짧은 시간 간격 내에서 L-카르니틴 또는 그의 알카노일 유도체의 높은 혈중 농도를 획득하고 이어서 이러한 최적의 혈중 수준을 연장된 기간동안 유지시키는 것을 원하는 경우, 본 원에 개시된 본 발명에 따라 고도로 수 용해성인 염, 예를 들어 분자내 염 또는 하이드로클로라이드 형태의 L-카르니틴 및/또는 알카노일 L-카르니틴의 혼합물로 이루어진 조성물을 사용할 수 있으며, 상기와 같은 염은상기 조성물 중에 존재하는 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 모두를 즉시 이용할 수 있게 만들며, 본 발명에 따른 하나 이상의 파모에이트는 활성 성분을 느리게 방출함으로써 연장된 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 상기 성분의 혈중 농도를 유지시킨다.
따라서, 본 원에 개시된 본 발명은 또한 성분 (a)가 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴을 분자내 염 또는 약리학적으로 허용가능한 수 용해성 염의 형태로 함유하고 성분 (b)가 화학식 I의 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴과 파모산과의 염을 함유함을 특징으로 하는, L-카르니틴 및/또는 알카노일 L-카르니틴을 부분적으로 (a) 유리된, 즉시 이용가능한 형태 및 부분적으로 (b) 조절된 방출을 보장하는 형태로 함유하는, 매일의 치료가 필요한 개인에 있어서 상기 L-카르니틴 및/또는 알카노일 L-카르니틴(여기에서 알카노일은 탄소수 2 내지 6을 갖는다)의 1 일 필요량을 포함하는데 적합한 조성물을 포함한다.
이제 하기에 본 발명에 따른 비-흡습성 염의 제조에 대한 다수의 비 제한적인 실시예를 개시한다.
실시예 1
프로피오닐 L-카르니틴 파모에이트(ST 1324)의 제조
프로피오닐 L-카르니틴 클로라이드(5.6 g, 0.02 몰)를 최소량의 H2O에 용해시키고 HCO3 -형태로 활성화된 IRA 492 앰버라이트(Amberlite) 수지 컬럼상에서 용출시켰다.
대략 100 cc의 프로피오닐 L-카르니틴 분자내 염 함유 용출물을 파모산(3.88 g, 0.01 몰) 상으로 직접 여과하였다.
아세톤 100 ㎖을 상기 혼합물에 가하였다. 이어서 상기 혼합물을 완전한 용해가 이루어질 때까지 밤새 교반하였다.
용액을 40 ℃에서 진공-농축 건조시켰다. 이소프로판올을 잔사에 가하고 상기 잔사를 다시 농축 건조시켰다.
상기 잔사를 에틸 에테르에 현탁시켰다. 이어서 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고 30 ℃에서 15 시간 동안 진공 건조시켰다. 황색을 띤 비-흡습성 고체 8 g이 수득되었다.
[α]D 25=-11.9(c=0.5% DMF)
NMR DMSO δ 8.3(2H,s,방향족); 8.1(2H,d,방향족); 7.7(2H,d,방향족); 7.3-7.0(4H,dm, 방향족); 5.4(2H,m,2CH-OH); 4.6(2H,s,CH2-방향족); 3.8-3.2(4H,dd,2N+CH2); 3.0(18H,s,2(CH3)3N+); 2.6(4H,m,2CH 2COO); 2.4(4H,m,2CH 2CH3); 1.0(6H,m,2CH3)
원소 분석: C43H34N2O14
계산치(%): C, 62.3; H, 7.1; N, 3.4
실측치(%): C, 59.6; H, 6.8; N, 3.1
HPLC
컬럼: SGE-SAX(5 ㎛); 4.0x250 ㎜, T=30 ℃
용출제: CH3CN/NH4H2PO450 mM(72/78)
유속: 0.75 ㎖/분
파모산 체류시간 5.3 분, 42.5%
프로피오닐 L-카르니틴 체류시간 9.43 분, 46.5%
실시예 2
프로피오닐 L-카르니틴 산 파모에이트(ST 1341)의 제조
상기 화합물을 프로피오닐 L-카르니틴 및 파모산을 동몰 비로 사용하여 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였다.
[α]D 25=-10(c=1% DMF)
융점 160 ℃(분해)
원소 분석: C33H29NO10
계산치(%): C, 66.1; H, 4.9; N, 2.3
실측치(%): C, 66.3; H, 5.4; N, 1.9
NMR DMSO δ 8.3(2H,s,방향족); 8.1(2H,d,방향족); 7.7(2H,d,방향족); 7.3(2H,m,방향족); 7.0(2H,m,방향족); 5.4(1H,m,CHO); 4.6(2H,s,CH2-방향족); 3.8-3.5(2H,m,N+CH2); 3.0(9H,s,(CH3)3N+); 2.6(2H,d,CH2COO); 2.3(1H,t,CH 2CH3); 0.9(3H,t,CH3)
HPLC
실시예 1에 개시된 바와 같음
파모산 68.8%
프로피오닐 L-카르니틴 24.2%
실시예 3
아세틸 L-카르니틴 파모에이트(ST 1335)의 제조
아세틸 L-카르니틴 분자내 염(8.12 g, 0.04 몰) 및 파모산(7.76 g, 0.02 몰)을 아세톤 500 ㎖ 및 H2O 500 ㎖에 현탁시켰다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다.
상기와 같이 수득된 황색 용액을 진공-건조시켜 아세톤을 제거하고 나머지 탁한 수용액은 동결 건조시켰다.
고형의 비-흡습성 생성물 14.3 g을 수득하였다.
[α]D 25=-13.5(c=1% DMF)
융점 160-170 ℃(분해)
원소 분석: C41H50N2O4
계산치(%): C, 61.9; H, 6.3; N, 3.5
실측치(%): C, 59.5; H, 6.4; N, 3.2
H2O 4.5%
NMR DMSO δ 8.4(4H,d-s,방향족); 7.7(2H,d,방향족); 7.2-7.0(4H,dm,방향족); 5.5(2H,m,2CH-O); 4.7(2H,m,CH2-방향족); 3.9-3.4(4H,m,2N+CH2); 3.2(18H,s, 2(CH3)3N+); 2.7(4H,d,2CH2COO); 2.1(6H,s,2CH3)
HPLC
실시예 1에 개시된 바와 같음
파모산 체류 시간 5.63 분, 45.3%
프로피오닐 L-카르니틴 체류 시간 11.21 분, 44.6%
실시예 4
아세틸 L-카르니틴 파모에이트(ST 1336)의 제조
화합물을 아세틸 L-카르니틴 및 파모산을 동몰 비로 사용하여 실시예 3에 개시된 바와 같이 제조하였다.
[α]D 25=-4.9(c=1% DMF)
융점 160 ℃(분해)
원소 분석: C32H33NO10
계산치(%): C, 64.9; H, 5.6; N, 2.4
실측치(%): C, 63.8; H, 5.7; N, 2.2
H2O: 3.7%
NMR DMSO δ 8.4(2H,s,방향족); 8.2(2H,d,방향족); 7.8(2H,d,방향족); 7.4-7.1(4H,dm,방향족); 5.5(1H,m,CHO); 4.8(2H,s,CH2-방향족); 3.9-3.6(2H,m,N+CH2); 3.1(9H,s,(CH3)3N+); 2.7(2H,d,CH2COO); 2.1(3H,d,CH3)
HPLC
실시예 3에 개시된 바와 같음
파모산 68.8%
아세틸 L-카르니틴 27.4%
실시예 1 내지 4의 모든 화합물들은 비-흡습성이며 매우 안정한 것으로 나타났다.
본 원에 개시된 본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 언급한 비-흡습성 염들 중 하나 및 가능하게는 약학 및 식품 가공학 분야의 숙련가에게 널리 공지된 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 조성물을 포함한다.
화학식 I의 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 염을 분자내 염으로서 나타낸 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 50 내지 2000 ㎎, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎎에 상응하게 포함하는, 경구 투여형의 제조에 적합한 고체 형태, 예를 들어 정제, 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 형태의 조성물이 특히 바람직하다.
예를 들어, 정제의 제조에 적합한 조성물을 하기에 나타낸다.
캡슐의 제조에 적합한 조성물을 하기에 나타낸다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 L-카르니틴 및 저급 알카노일 L-카르니틴과 파모산과의 비-흡습성 염을 개시하여, 경구 투여에 적합한 고형 조성물의 제조에 유리하게 기여할 수 있다.
Claims (9)
- 다음 화학식 I의 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴과 파모산과의 비-흡습성 염:상기 식들에서,R은 수소, 또는 탄소수 2 내지 6의 선형이거나 분지된 저급 알카노일이고;X가 1인 경우 Y는 COOH이며;X가 2인 경우 Y는 COO-이다.
- 제 1 항에 있어서, R이 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 염.
- 활성 성분으로서 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 염을 함유하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 함유하는 조성물.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 정제, 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 형태의 조성물.
- 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서 화학식 I의 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 염을 포함하고 분자내 염으로서 나타낸 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴을 50 내지 2000 ㎎, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎎ 함유하는 단위 투여형의 조성물.
- 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식품 보충식, 식이성 생성물 또는 약학 생성물로서 인간에 사용하기 위한 조성물.
- 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식품 보충식으로서 수의학적 용도에 사용하기 위한 조성물.
- (a) 유리된, 즉시 이용가능한 형태의 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 및 (b) 조절된 방출을 보장하는 형태의 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴을 함유하는, 매일의 치료가 필요한 개인에 있어서 상기 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴(여기에서 알카노일은 탄소수 2 내지 6을 갖는다)의 1 일 필요량을 포함하는데 적합한 조성물로,상기 성분 (a)가 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴을 분자내 염 또는 약리학적으로 허용가능한 수 용해성 염의 형태로 함유하고 상기 성분 (b)가 하기 화학식 I의 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴과 파모산과의 염을 함유함을 특징으로 하는 조성물:화학식 I상기 식들에서,R은 수소, 또는 탄소수 2 내지 6의 선형이거나 분지된 저급 알카노일이고;X가 1인 경우 Y는 COOH이며;X가 2인 경우 Y는 COO-이다.
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