DE3841664A1

DE3841664A1 - Nicht-hygroskopisches salz des l-carnitins

Info

Publication number: DE3841664A1
Application number: DE19883841664
Authority: DE
Inventors: Klaus Dipl Chem Dr Sommermeyer; Klaus Dipl Chem Dr Henning
Original assignee: Fresenius SE and Co KGaA
Current assignee: Fresenius SE and Co KGaA
Priority date: 1988-12-10
Filing date: 1988-12-10
Publication date: 1990-10-11

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine nicht-hygroskopische orale Carnitin enthaltende pharmazeutische Darreichungsform.

Es ist bekannt, daß L-Carnitin eine wichtige Rolle als Trägersubstanz bzw. Carrier für oxidativen Abbau von Fettsäuren spielt, was zu verschiedenartigen therapeutischen Anwendungen geführt hat.

Allerdings besitzt L-Carnitin ausgeprägte hygroskopische Eigenschaften und ist daher nur sehr schwer zu einem festen pharmazeutischen Präparat zu verarbeiten.

In der EP-PS 01 50 688 werden Salze des L-Carnitins und der Alkanoyl-L-Carnitine sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben beschrieben. Es wird dort weiter ausgeführt, daß einige Salze des L-Carnitins praktisch nicht-hygroskopisch sind, obwohl mehrere entsprechende Salze in der Racematform bekanntlich besonders hygroskopisch sind. Darüber hinaus wird in dieser Druckschrift keine Begründung dafür gegeben, warum einige Salze des L-Carnitins hygroskopisch, wiederum andere Salze des L-Carnitins nicht-hygroskopisch sind. In dem Vorliegen eines optischen Antipoden allein im Gegensatz zu dem Vorliegen der Racematform wird jedoch keine theoretische Begründung für diesen Wechsel zwischen Hygroskopie und Nicht-Hygroskopie gesehen.

Somit scheint derzeit weder erklärbar noch voraussehbar zu sein, ob und warum ein diesbezügliches L-Carnitinsalz hygroskopisch ist oder nicht.

Aus der japanischen Offenlegungsschrift 59-2 31 045 ist das Salz von L-Carnitin mit D-(-)-Mandelsäure bekannt, wobei lediglich der Schmelzpunkt und die spezifische Drehung beschrieben sind. Weitere Eigenschaften, insbesondere die hygroskopischen Eigenschaften dieses Salzes sind nicht beschrieben. Im übrigen beschreibt die Offenlegungsschrift nur die optische Spaltung von Carnitin-Racemat.

Infolgedessen ist es Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zubereitung der eingangs erwähnten Art zur Verfügung zu stellen, die ein nicht-hygroskopisches Carnitin enthaltenes Salz aufweist.

Diese Aufgabe wird durch einen Gehalt an dem Salz aus L-Carnitin mit D-Mandelsäure gelöst. Überraschenderweise wurde nunmehr festgestellt, daß das Salz von L-Carnitin mit D-(-)-Mandelsäure nicht hygroskopisch ist, während andererseits das Salz von L-Carnitin mit L-(+)- Mandelsäure - wie viele andere carnitinhaltige Salze - stark hygroskopisch ist und daher für eine oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung, die üblicherweise über Monate stabil sein muß, nicht eingesetzt werden kann.

Wie bereits eingangs erwähnt, war diese nicht-hygroskopische Eigenschaft aus der obengenannten JP-Offenlegungsschrift weder bekannt noch vorauszusehen, was im übrigen mit den Feststellungen in der EP-A-1 50 688 übereinstimmt, die ebenfalls vorstehend genannt ist.

Das erfindungsgemäße Salz weist folgende Formel auf:

Dieses Salz wird gemäß der Erfindung dadurch hergestellt, daß man äquimolare Mengen in Wasser gelösten L-Carnitins mit D-(-)-Mandelsäure bei Raumtemperatur umsetzt und das gewünschte Salz durch Lyophilisierung der klaren wäßrigen Lösung und anschließendes Umkristallisieren aus Ethanol isoliert.

Das erfindungsgemäße nicht-hygroskopische Salz aus L-Carnitin und D-(-)-Mandelsäure weist sowohl die pharmakologischen Eigenschaften von L-Carnitin als auch diejenigen von Mandelsäure auf, da dieses innere Salz ein pharmakologisch verträgliches Salz entweder des L-Carnitins oder der D-(-)-Mandelsäure mit einer weiteren Verbindung darstellt. Insofern weist also das erfindungsgemäße nicht-hygroskopische Salz die pharmakologischen Eigenschaften von L-Carnitin, d. h. den Lipidstoffwechsel oder den Herzrhythmus regulierende Eigenschaften, sowie diejenigen von D-(-)-Mandelsäure, d. h. desinfizierende Wirkungen im Harntrakt, auf.

Bevorzugt wird die erfindungsgemäße Verbindung als Wirksubstanz in einem Arzneimittel eingesetzt. Dabei wird die erfindungsgemäße Verbindung als Wirksubstanz zusammen mit geeigneten, bekannten Träger- und Zusatzstoffen zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet, das dann sowohl als L-Carnitin-Quelle, als D-(-)-Mandelsäure-Präparat Verwendung findet.

Beispiel Herstellung des erfindungsgemäßen Salzes

Es wurden 8 g (0,050 mol) L-Carnitin in 40 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 7,64 g (0,050 mol) D-(-)-Mandelsäure zugegeben. Die klare Lösung wurde sodann lyophilisiert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Die Titelverbindung wurde als nicht-hygroskopischer, kristalliner Feststoff erhalten.

Versuchsergebnisse

Schmelzpunkt: 122,5-127,0°C
Drehwert (c=l in Wasser): -1,58
spezif. Drehung (α): -79,3
pH: 3,60 (5% in H₂O)
L-Carnitin-Gehalt: 56,59%

Wassergehalt: 0,22%
IR-Spektrum:
O-H 3450 cm^-1
COO^- 1650 cm^-1
monosubstituierter Aromat: 690 cm^-1; 750 cm^-1

Darüber hinaus wurden in gleicher Weise die nachfolgenden Salze hergestellt und untersucht:

L-Carnitin mit D-Weinsäure, mit L-Weinsäure, mit D-Äpfelsäure, mit L-Äpfelsäure, mit L-(+)-Mandelsäure, mit Brenztraubensäure, mit Malonsäure, mit Bernsteinsäure, mit L-Glutaminsäure, mit Dinatrium-Glycerinphosphat, mit Acetyl-Cystein, mit Acetyl-Tyrosin, mit Glycerinphosphat und HCl, mit N-Acetyl-L-Asparaginsäure und mit N-Acetyl-L-Glutaminsäure.

Die erhaltenen Produkte waren jedoch im Gegensatz zu der erfindungsgemäßen Verbindung allesamt hygroskopisch.

Oral zu verabreichendes Arzneimittel

Die erfindungsgemäße Verbindung wird mit wenigstens einem pharmakologisch verträglichen Feststoff formuliert, wobei die erhaltenen festen Gemische entweder zu Tabletten gepreßt oder aber zu Granulaten verarbeitet werden, die in Kapseln abgefüllt werden.

Tabletten

Die Zusammensetzung für eine Tablette lautet folgendermaßen:

L-Carnitin-D-Mandelat\|250 mg
Stärke	40 mg
Talkum	15 mg
Mg Stearat	5 mg

Für eine Kapsel kann eine ähnliche Formulierung auf der Basis von Lactose hergestellt werden, wobei auf das Beispiel 13 der EP-PS 1 50 688 Bezug genommen wird.

Claims

Nicht-hygroskopische orale Carnitin enthaltende pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Salz von L-Carnitin mit D-(-)-Mandelsäure enthält.