DE2456172C3 - Arzneimittel bei rheumatischen Erkrankungen - Google Patents

Arzneimittel bei rheumatischen Erkrankungen

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DE2456172C3
DE2456172C3 DE19742456172 DE2456172A DE2456172C3 DE 2456172 C3 DE2456172 C3 DE 2456172C3 DE 19742456172 DE19742456172 DE 19742456172 DE 2456172 A DE2456172 A DE 2456172A DE 2456172 C3 DE2456172 C3 DE 2456172C3
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dextropropoxyphene
calcium
bumadizone
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Gerald Dipl.-Chem.Dr. 7750 Konstanz; Müller Hans Dr. 7753 Allensbach Benedikt
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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
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Description

Vorliegend wird ein neues Arzneimittel bereitgestellt das bei ausgeprägter antirheumatischer Wirkung eine antiphlogistische Wirkung und eine sehr starke analgetische Komponente besitzt welche daher in Fällen besonders schmerzhafter rheumatischer Erkrankungen indiziert ist Es handelt sich um ein Arzneimittel, das das Calciumsalz von 2-Butyl-N,N'-diphenylmalonomonohydrazid in wasserfreier oder Wasser enthaltender Form enthält Dieser Wirkstoff wird im folgenden als Bumadizon-Calcium bezeichnet
Die Herstellung des Bumadizon-Calcium ist in der deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 20 55 845, die Herstellung des Trihydrats von Bumadizon-Calcium in der deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 22 53 242 beschrieben.
Es ist bekannt, daß Bumadizon-Calcium ausgezeich riete antirheumatische und antiphlogistische Wirkungen besitzt
Für die Behandlung besonders schmerzvoller rheumatischer Erkrankungen, z. B. der Arthritis, wäre eine starke, rasch mit der Behandlung einsetzende und langanhaltende analgetische Wirkung wünschenswert.
Das kann durch die Kombination mit einem gt>· wirksamen Analjjetikum erreicht werden. Handelsübliche Analgetika aber sind in aller Regel toxischer als Antiphlogistika. So war zu befürchten, daß durch die Kombination mit einem solchen Analgetikum die gute Verträglichkeit von Bumadizon-Calcium aufgehoben wird.
Überraschend wurde nun ein Arzneimittel gefunden, welches bei ausgezeichneter antirheumatischer Wirkung eine rasch mit der Behandlung einsetzende, lang anhaltende analgetische Wirkung mit antiphlogistischer Komponente besitzt und darüber hinaus eine unerwartet geringe Toxizität aufweist.
Das neue Arzneimittel für orale Applikation bei rheumatischen Erkrankungen ist durch den Gehalt an Bumadizon-Calcium und «-d^-Dimethylamino-S-methyl-l,2-diphenyl-2-propionoxybutan, in Form der freien Base im folgenden Dextropropoxyphen genannt gekennzeichnet, wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff a) zu Wirkstoff b) zwischen 4 :1 und 1 :1 liegt
und auf die wasserfreie Wirkkomponente a) bezogen ist
Die Herstellung von Dextropropoxyphen ist in der
' US-PS 27 38 779 und in J. Amer. Chem. Soa, 77, 3400 (1955), beschrieben.
S Für die neuen Arzneimittelzubereitungen wird Bumadizon-Calcium bevorzugt in einer Wasser enthaltenden Form, insbesondere als Halbhydrat oder Trihydrat Dextropropoxyphen in Form der freien Base eingesetzt Das Gewichtsverhältnis Bumadizon-Calcium
ίο zu Dextropropoxyphen im neuen Arzneimittel liegt zweckmäßigerweise zwischen 4 :1 und 1:1, bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calcium und auf Dextropropoxyphen als Base. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis ist 2,4 bis 2ß : 1.
is Eine weitere Darreichungsform enthält zusätzlich
Pyridoxol, Thiamindisulfid und Hydroxy-Cobalaminace-
tat Als Cortikosteroid kann das Arzneimittel noch
Prednisolon enthalten. Es wurde festgestellt daß die akute Toxizität von
Dextropropoxyphen durch Kombination mit Bumadizon-Calcium wesentlich herabgesetzt wird. Dieser Befund ist besonders überraschend und war keinesfalls voraussehbar.
Eine niedrige Toxizität ist aber bei einer lang
andauernden Therapie, wie sie im allgemeinen bei der
Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises sehr häufig notwendig wird, sehr
wesentlich.
Aus der nachstehend angeführten Tabelle ist die
toxizitätsemiedrigende Wirkung des Zusatzes von Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen gegenüber Dextropropoxyphen allein deutlich ersichtlich.
Tabelle 1
Vergleich der letalen Wirkung von Dextropropoxyphen und Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium an der männlichen Albinoratte
Mischungsverhältnis 1 :2,4
45 5 LD* LD»
Letalität 16 (Dextropropoxy (Dextropropoxy
So 50 phen in mg/kg) phen in Kombi
84 nation mit Bu
madizon-Calcium
in mg/kg)
55 115
60 150
100 260
150 360
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die LD50-Werte
von Dextropropoxyphen in der Kombination von
Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium gegenüber Dextropropoxyphen allein um den Faktor 2,6 erhöht
werden.
Die erfindungsgemäße Kombination stellt daher eine wertvolle Bereicherung in der Therapie schmerzhafter rheumatischer Erkrankungen dar.
Die toxizitätsemiedrigende Wirkung des Zusatzes von Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen war überraschenderweise bei den Mischungsverhältnissen von Bumadizon-Calcium/Dextropropoxyphen 4 :1 und 1 :1 etwa in der gleichen Größenordnung wie bei dem in der Tabelle 1 gezeigten Mischungsverhältnis von 1 :2,4.
von
!vergleicht man die Dauer der Analgesie ixtropropoxyphen mit der Kombination Dextroprophen/Bumadizon-Calcium, so stellt man eine Verlange der Analgesiedauer fest, was auf eine Protrahiei schließen läßt
ne wesentliche Forderung, welche an ein modernes eimittel gestellt wird, ist die therapeutische herheit um diese therapeutische Sicherheit der «nbinationDextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium ermitteln, wurde der Quotient aus der LDM von ropropoxyphen und der ED-Wert (»effective C«-Wert) für ein bestimmtes planimetrisch ermittel- -SFlächenintegral der Zeitwirkungskurve* im Brenn-
Es ergaben sich dabei folgende Werte:
strahltest an der Albinomaus nach oraler Applikation von Dextropropoxyphen gebildet Das Flächenintegral betrug 28,1 cm2 für eine Dosis von 50 mg/kg Dextropropoxyphen. Für die Kombination Dextropropoxy-
phen/Bumadizon-Calcium betrug das Flächenintegral der Zeitwirkungskurve 27,2 cm2 für eine Dosis von mg/kg, bezogen auf Dextropropoxyphen. Da die Flächenintegrale statistisch nicht signifikant unterschiedlich sind, vielmehr als praktisch gleich anzusehen
ίο sind, können die so gebildeten Quotienten aus LD50 und ED-Wert von Dextropropoxyphen bzw. von der Kombination direkt verglichen werden, um die therapeutische Sicherheit abzuschätzen.
LD50 Dextropropoxyphen ED 28,i cm! (Dextropropoxyphen) 100
L kg J
mg
= 2
LD50 Kombination Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium 255
kg J
2αη
ι (Kombination Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium) 45 Γ-55-1 L kg J
Daraus ergibt sich, daß die therapeutische Sicherheit der Kombination Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium gegenüber Dextropropoxyphen allein um über das ^Daher* betrifft die Erfindung eine Methode zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, welche dann besteht, Lj man einem erkrankten Warmblüter als Wirkstoff a Bumadizon-Calcium und als Wirkstoff b DextropropoxvDhen jeweils in pharmazeutisch wirksamen und nharmakologisch verträglichen Dosen verabreicht. Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise in
oraler Form. . .
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Reeel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, die als Zumischung in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines TablettenüberzuKS eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Korper als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmacksmittel, als Farbstoff oder als Konserv.erungsmittel dienen.
Daneben kann die neue Wirkstoffkombination noch zusätzliche Wirkstoffe, z. B. Corticosteroide, insbeson-
Anmerkung:
*)Man appliziert eine wirksame Dosis des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination und trägt die Reaktionszeit in Sekunden (Ordinate) gegen den Zeitpunkt der Messung in
■ Minuten (Abszisse) auf. Die daraus resultierende Kurve wird ; als fceitwirkungskurve bezeichnet Dieselbe Operation führt
■ .man mit einem sogenannten Ausgangswert (Leerwert) durch ' und erhält ebenfalls eine Kurve. Die Fläche zwischen diesen
beiden Kurven, welche durch den Endzeitpunkt der Messung begrenzt ist (im vorliegenden Fall sind es 120 Minuten) wird ! planimetrisch ermittelt und als das Flächenintegral der VUlskurve bezeichnet.
dere Prednisolon, Dexamethason oder Fluormetholon, Vitamine oder Vitaminkombinationen enthalten, z. B. B-Vitamine, insbesondere Bi-, B6- und Bn-Vitaminzusätze.
Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z. B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug, z. B. aus Celluloseäther, versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z. B. eine lange Wirkungsdauer hervorruft. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z. B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
liegt die Einheitsdosis in Form einer Tablette vor, liegt das Gewichtsverhältnis Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen im Bereich von 3,5-A bis 1:1, bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calcium und auf Dextropropoxyphen als Base. Besonders bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen von 2,4 bis 2,5 :1, bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calcium und auf Dextropropoxyphen als Base. Zum Beispiel liegen in einer filmüberzogenen Tablette 80 bis 140 mg Bumadizon-Calcium-Halbhydrat neben 40 bis 70 mg Dextropropoxyphen vor. Daneben kann eine solche Tablette z. B. 5 bis 100 mg Thiamindisulfid, 5 bis 250 mg Vitamin B6 = Pyridoxol und 50 b:s 2500 γ Vitamin B12 als Hydroxocobalaminacetat enthalten. Unter Berücksichtigung dieser Richtwerte lassen sich die GewichtsverhäUnisse der verschiedenen Hydrate oder der wasserfreien Form von Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen leicht errechnen. Dies gilt auch
Beispiel 1 a) Herstellung von 100 000 Kernen ä 310 mg
1. Bumadizon-Calcium
2. Dextropropoxyphen
3. Pyridoxol-Base
4. Tniamindisulfid
5. Hydroxycobalaminacetat
lgew.-%ig
6. Kartoffelstärke
7. Polyvinylpyrrolidon (mittleres
Molekulargewicht 25 000)
8. Carboxymethylcellulose
9. Magnesiumstearat
11,00 kg 4,50 kg !,00 kg 1,00 kg
1,50 kg 7,70 kg
1,00 kg 3,00 kg 0,30 kg
Die eingewogenen Mengen von 1 bis 6 werden in einem Glatt-Wirbelschichtsprühgranulator mit einer Lösung von 7 in 101 Wasser besprüht Nach dem Trocknen bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 60% werden die Bestandteile 8 und 9 zugegeben und homogen vermischt. Nach dem Sieben wird das
if
für die Vkaminzusätze, wenn der Gehalt einer Arzneiform an Bumadizon-Calcium verändert wird. Der Vitamingehalt kann dann der Einheitsdosis angepaßt werden.
Die neue Wirkstoffkombination kann auch in einer Retardform eingesetzt werden.. Hierbei Hegt das Gewichtsverhältnis Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen im Bereich von 4:1 und 2:1, bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calcium und auf Dextropropoxyphen als Base. Zum Beispiel liegen in einer Retardtablette oder Retardkapsel auf 200 mg Bumadizon-Calcium-Halbhydrat 50 bis 80 mg Dextropropoxyphen vor. Dabei wird z.B. DextropiOpoxyphen mit einem geeigneten Retardüberzug versehen und zusammen mit Bumadizon-Calcium-Halbhydrat zu einer Retardtablette verpreßt.
An Stelle von Bumadizon-Calcium-Halbhydrat verwendet man auch Bumadizon-Cslcium-Trihydrat oder ein Bumadizon-Calcium, welches verschiedene Hydratanteile besitzt
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann 1- bis 4mal am Tag erfolgen, z. B. jeweils während oder nach den Mahlzeiten. Bei oraler Einnahme können z.B. 1- bis 3mal 1 bis 2 Tabletten gegeben werdea In besonders schweren Fällen können 4mal täglich 2 Tabletten verabreicht werden. Die verabreichte Dosis richtet sich nach der verwendeten Einheitsdosis, nach der Häufigkeit der Verabreichung, der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach dem Gewicht, dem Alter und dem allgemeinen Zustand des Erkrankten.
Die Tagesdosis wird so gewählt, daß dem Erkrankten 4 bis 9 mg Dextropropoxyphen und 9 bis 13 mg Bumadizon-Calcium jeweils pro kg Körpergewicht verabreicht werden.
Überraschend wurde festgestellt, daß Bumadizon-Calcium mit Dextropropoxyphen in Form der freien Base zu einer pharmazeutisch-kompatiblen Arzneimittelzubereitung verarbeitet werden kann, die eine ausgezeichnete Lagerstabilität aufweist, was als ein weiterer Vorteil anzusehen ist
Das neue Arzneimittel weist eine sehr gute Verträglichkeit auf.
Die Herstellung der neuen pharmazeutischen Zubereitung ist in den folgenden Beispielen beschrieben.
Granulat zu Drageekernen ä 310 mg und 10 mm Durchmesser verpreßt
b) Überziehen der unter a) hergestellten
Drageekerne
1 Hydroxypropylmethylcellulose,50cps
i Schellack
3 Polyvinylpyrrolidon (mittleres
Molekulargewicht 25 000)
4 Polyäthylenglykol (mittleres
Molekulargewicht 4000)
5. Titandioxid
6. Farblack
700 g
120 g
100 g
40 g
30 g
Die eingewogenen Mengen von 1 bis 4 werden in einer Mischung aus 101 Dichlormethan und 101 vergälltem Alkohol gelöst 5 und 6 werden in dieser Lösung suspendiert Die Suspension wird durch Mahlen mit einer Korundscheibenmühle homogenisiert und auf die in einem Dragierkessel rollenden Kerne aufgesprüht
Beispiel 2
Herstellung einer Charge von 100 000 Tabletten
1. Bumadizon-Calcium 11,00 kg
2. Dextropropoxyphen
3. Prednisolon
4. Kartoffelstärke
5. Polyvinylpyrrolidon (mittleres
Molekulargewicht 25 000)
6. Carboxymethylcellulose
7. Magnesiumstearat
4,50 kg 0,25 kg 7,75 kg
0,50 kg 1,80 kg 0,20 kg
Die eingewogenen Mengen 1 bis 4 werden in einem Glatt-Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung von 5 in 7 1 Wasser besprüht Nach dem Trocknen bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 60% werden die Bestandteile 6 und 7 zugegeben und homogen vermischt. Nach dem Sieben wird das Granulat zu Tabletten a 260 mg und 9 mm Durchmesser verpreßt
Beispiel 3
Hersteilung einer Charge von 100 000 Kapseln
1. Bumadizon-Calcium
2. Dextropropoxyphen
3. amorphe Kieselsäure
9,000 kg 9,000 kg 0,050 kg
55
60 Die eingewogenen Mengen von 1,2 und 3 werden gut miteinander vermischt und in Hartgelatinekapseln der Größe 4 abgefallt Eine Kapsel enthält 90 mg Bumadizon-Calcium und 90 mg Dextropropoxyphen.
Beispiel 4
Herstellung einer Charge von 100 000 Tabletten
1. Bumadizon-Calcium
2. Dextropropoxyphen
3. Kartoffelstärke
4. Polyvinylpyrrolidon (mittleres
Molekulargewicht 25 000)
5. Carboxymethylcellulose
6. Magnesiumstearat
18,00 kg
4,50 kg
10,20 kg
0,65 kg 2,35 kg 0,30 kg
Die eingewogenen Mengen von 1 bis 3 werden in vermischt Nach dem Sieben wird das Gra
einem Glatt-Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung Tabletten ä 360 mg verpreßt Demnach entl
von 4 in 91 Wasser besprüht Nach dem Trocknen bis zu Tablette 180 mg Bumadizon-Calcium und 451
einer relativen Feuchtigkeit von 60% werden die tropropoxyphen.
Bestandteile 5 und 6 zugegeben und homogen s

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Arzneimittel ,für orale Applikation, bei rheumatischen Erkrankungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an Calciumsalz von 2-Butyl-Ν,Ν'-dipheuiylmalonomonohydrazid (a) und
a<l-4-Dimethylainino-3-inethyl-l,2-diphenyl-2-propionoJiybutan (b) in Form der freien Base, wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff a zu Wirkstoff b zwischen 4:1 und 1 :1 liegt und auf die wasserfreie 'Wirkkomponente a) bezogen ist
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff a m Wirkstoff b 2,4 bis 23 :1 beträgt
3. Arzneimittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt an Pyridoxol, Thiamindisulfid und Hydroxycobalaminaoetat
4. Arzneimittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt an Prednisolon.
DE19742456172 1973-11-30 1974-11-28 Arzneimittel bei rheumatischen Erkrankungen Expired DE2456172C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU68896A LU68896A1 (de) 1973-11-30 1973-11-30
LU68896 1973-11-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2456172A1 DE2456172A1 (de) 1975-06-05
DE2456172B2 DE2456172B2 (de) 1976-07-29
DE2456172C3 true DE2456172C3 (de) 1977-03-17

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