DE69419019T2

DE69419019T2 - Gelatinekaiseln die eine hochdosierte acetaminophenlösung enthalten

Info

Publication number: DE69419019T2
Application number: DE69419019T
Authority: DE
Inventors: Deborah Linking; Rickey S. Shelley; Youching Wei
Original assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Current assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Priority date: 1993-08-05
Filing date: 1994-08-04
Publication date: 1999-11-11
Anticipated expiration: 2014-08-05
Also published as: EP0713390B1; CA2168732C; EP0713390A1; KR100341522B1; AU7629994A; ES2134953T3; AU701771B2; CA2168732A1; WO1995004527A1; KR960703576A; US5505961A; BR9407178A; JPH09503495A; DE69419019D1; JP3678745B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Gelatinekapseln mit harter und weicher Hülle für die Einkapselung einer pharmazeutisch verträglichen, Acetaminophen enthaltenden Füllung.
Weichgelatine-Kapseln oder Weichgele werden vorliegend eingesetzt, um Flüssigkeiten zu beherbergen, worin die Wirkstoffe in gelöster oder suspendierter Form vorliegen. Gefüllte, einteilige Weichgele waren in großem Umfang bekannt und wurden viele Jahre für zahlreiche Zwecke eingesetzt. Da Weichgele Eigenschaften besitzen, die sich von ineinandergeschachtelten, zweiteiligen Kapseln mit harter Hülle unterscheiden, sind die Weichgele imstande, eine flüssiges Füllug zu beherbergen. Das Füllmaterial kann von industriellen Adhäsiva bis zu Badeölen reichen. Häufiger jedoch werden die Weichgele verwendet, um verzehrbare Materialien, wie Vitamine und. Pharmazeutika, in einem flüssigen Vehikel oder Träger einzuschließen.
Eine besonders gute Bioverfügbarkeit der pharmazeutisch wirksamen Substanz wird erreicht, wenn der Wirktstoff erfolgreich in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst ist und die eingekapselte Lösung dem Patienten verabreicht wird. Die Bezeichnung "Wirkstoff", wie sie vorliegend verwendet wird, beschreibt jeden Wirkstoff, der oral in Kapselform verabreicht werden kann. Dieser Begriff umfaßt Pharmazeutika, diätetische Zusätze und Vitamine.
Lösungen ergeben auch die beste flüssige Form für die Erzielung einer optimalen "content uniformity" in einer Weichgelfüllung. Zusätzlich ergibt eine Lösung eine raschere und gleichmäßigere Absorption eines pharmazeutischen Mittels als eine Suspension. Aufgrund dieser unterschiedlichen technischen Vorteile werden Lösungen gegenüber Suspension oder anderen Dispersionen bevorzugt.
Die Herstellung einer hochkonzentrierten Lösung eines sauren, amphoteren oder basischen pharmazeutischen Mittels ist nützlich, da sie die Einkapselung einer Einheitsdosis des pharmazeutischen Mittels in einer Weichgel-Kapsel erlaubt, die klein genug ist, um ein leichtes Hinunterschlucken zu ermöglichen. Das Einfüllen einer Einheitsdosis in eine kleine Weichgel-Kapsel, um ein einfaches Hinunterschlucken zu ermöglichen, ist nützlich, da es die Akzeptanz des Patienten im Hinblick auf die Medikation erhöht. Die Akzeptanz des Patienten ist besonders im Fall von Medikationen wichtig, da die Patientenakzeptanz der Medikation ein beträchtlicher Schritt nach vorne zur Lösung eines der Hauptprobleme der Wirkstofftherapie-Patientenverweigerung im Hinblick auf die vorgeschriebene Verordnung ist.
Ein weiterer Vorteil von hochkonzentrierten Lösungen ist die Erhöhung der Bioverfügbarkeit des gelösten pharmazeutischen Wirkstoffs. Eine erhöhte Bioverfügbarkeit tritt als Ergeb nis der Freigabe des pharmazeutischen Wirkstoffs bereits in Lösung an der Absorptionsstelle auf, was eine raschere und gleichmäßigere Absorption stattfinden läßt.
Jedoch besteht ein Problem im Stand der Technik darin, daß eine geeignete Lösung des pharmazeutischen Mittels nicht immer erzielt werden kann. Ein Zwang liegt in der Dimension. Häufig ist es nicht möglich, das pharmazeutische Mittel in einem ausreichend geringen Lösungsmittelvolumen zu lösen, um ein Weichgel herzustellen, das hinsichtlich der Wirtschaftlichkeit und der Patientenakzeptanz geeignet ist. Ein weiterer Zwang besteht in dem Lösungsmittel selbst. Das Lösungsmittel muß ausreichendes Lösungsvermögen für die Auflösung einer großen Menge an pharmazeutischem Mittel besitzen, um eine hochkonzentrierte Lösung zu ergeben und dennoch nicht die Weichgel-Kapselhülle zu hydrolysieren, aufzulösen oder bräunlich zu verfärben.
In zahlreichen Fällen wäre dieses Problem gelöst worden durch Anwendung eines Systems mit erhöhter Löslichkeit, das in US-PS 5 071 643 beschrieben wird. Die US-PS 5 071 643 (Yu et al.) offenbart unter anderem Weichgelatine-Kapseln mit einem Gehalt an hochkonzentrierten Acetaminophen-Lösungen, umfassend 25 bis 40 Gew.-% Acetaminophen, 0,4 bis 1,0 Mol Hydroxydion je Mol Acetaminophen (das z. B. durch Kaliumhydroxid geliefert wird) und 1 bis 20 Gew.-% Wasser in einer Polyethylenglykol-Basis, wie PEG 600. Ein spezielles Beispiel einer 35%igen konzentrierten Acetaminophen-Lösung wird in Beispiel VI dieses Patents gezeigt. Es wurde jedoch kürzlich ermittelt, daß das zur Auflösung von Acetaminophen in sehr hohen Konzentrationen erforderliche Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid den pH der Polyethylenglykol-Lösung auf mehr als 12 erhöhte. Dies führte zu einem Abbau des Acetaminophens und der Auflösung der Weichgelhülle.
Somit besteht immer noch das Problem der Auffindung eines geeigneten Lösungsmittelsystems für eine Weichgelatine- Kapselfüllung für Acetaminophen. Es war schwierig, eine Weichgelatine-Kapsel mit ausreichend geringer Größe zu erzielen, so daß sie für die Patienten annehmbar ist, d. h. klein genug ist für das Hinunterschlucken, während in dieser Kapsel noch eine ausreichende Menge an Acetaminophen in Lösung eingeschlossen ist, um eine wirksame Einheitsdosis zu liefern. Somit besteht im Stand der Technik ein Bedürfnis für eine Weichgelatine-Kapsel, die eine Füllung enthält, in der Acetaminophen in einem Lösungsmittelsystem in einer ausreichend hohen Konzentration gelöst ist, um eine wirksame Einheitsdosis in einer für den Patienten annehmbaren Kapselgröße zu ergeben, während gleichzeitig ein Abbau des Acetaminophens und der Kapselhülle vermieden wird.
Hauptziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Lösungsmittelsystem zur Verfügung zu stellen, das imstande ist, hochkonzentrierte Lösungen von Acetaminophen zu ergeben, die für das Abfüllen in Weichgele geeignet sind.
Somit betrifft in einer Hinsicht die Erfindung eine Weichgelatine-Kapsel für die orale Verabreichung mit einer eine Füllung einkapselnden, weichen Gelatinehülle, dadurch gekennzeichnet, daß diese Füllung eine pharmazeutisch annehmbare, hochkonzentrierte Lösung von Acetaminophen umfaßt, die 20 bis 40 Gew.-% Acetaminophen, 18 bis 65 Gew.-% Polyethylenglykol, 0 bis 15 Gew.% Propylenglykol, 0 bis 15 Gew.-% Wasser, 0 bis 15 Gew.% Polyvinylpyrrolidon und 0,6 bis 25 Gew.-% eines Alkalimetallacetats umfaßt, wobei das Alkalimetallacetat in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um die maximale Löslichkeit des Acetaminophens in der Lösung zu erhöhen.
Das Lösungsmittelsystem der vorliegenden Erfindung ist insoweit nützlich, als es die Einkapselung eines pharmazeutischen Mittels, Acetaminophen, in einem ausreichend geringen Lösungsvolumen, um ein einfaches Hinunterschlucken zu erlauben, ermöglicht. Es ermöglicht weiterhin die Herstellung von hochkonzentrierten Lösungen des pharmazeutischen Mittels, um bei einer höheren Dosis die gleiche Weichgel-Kapselgröße zu erhalten, wie sie gegenwärtig im Handel für ein Weichgelprodukt einer niedrigeren Dosis erhältlich ist.
Die vorliegenden Erfindung betrifft auch allgemein ein pharmazeutisches Trägersystem oder "Lösungsmittelsystem" zur Erhöhung der Löslichkeit des Acetaminophens allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, wie Antihistaminen, Antitussiva, Congestio abbauenden Mitteln und Expektorantien, um eine klare Lösung für die Einkapselung in ein Weichgel zu ergeben. Die erfindungsgemäße Lösung umfaßt in ihrer einfachsten Form eine Mischung von 20 bis 40 Gew.% Acetaminophen, 18 bis 65 Gew.-% Polyethylenglykol, 0 bis 15 Gew.% Propylenglykol, 0 bis 15 Gew.-% Wasser, 0 bis 15 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 0,6 bis 25 Gew.-% Alkalimetallacetat, wie Kalium- oder Natriumacetat. Diese Lösung kann zusätzlich mit eine harte Hülle aufweisenden Gelatinekapseln verwendet werden, und dies bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung. Entsprechend diesem weiteren Aspekt schafft die Erfindung eine Gelatinekapsel mit harter Hülle für die orale Verabreichung, die eine harte, eine halbfeste oder feste Füllung einkapselnde Gelatinehülle besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß diese Füllung eine pharmazeutisch annehmbare, hochkonzentrierte Lösung von Acetaminophen beinhaltet, umfassend 20 bis 40 Gew.-% Acetaminophen, 18 bis 65 Gew.-% Polyethylenglykol, 0 bis 15 Gew.-% Propylenglykol, 0 bis 15 Gew.-% Wasser, 0 bis 15 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 0,6 bis 25 Gew.-% eines Alkalimetallacetats, wobei das Alkalimetallacetat in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um die maximale Löslichkeit des Acet aminophens in der Lösung zu erhöhen. Wiederum kann Acetaminophen als einziges pharmazeutisches Mittel oder in Kombination mit einem zweiten pharmazeutischen Mittel, wie einem Antihistamin, Antitussivum, einem Congestio abbauenden Mittel oder einem Expektorans, vorliegen.
Bei weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen die erfindungsgemäßen Lösungen (a) 30 bis 65 Gew.-% Polyethylenglykol und 1 bis 25 Gew.-% Alkalimetallacetat oder (b) 18 bis 52 Gew.% Polyethylenglykol, 0 bis 12 Gew.-% Propylenglykol, 0 bis 12 Gew.-% Wasser, 0 bis 12 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 0,6 bis 20 Gew.-% Alkalimetallacetat.
Zusätzlich erhöht die vorliegende Erfindung die Löslichkeit des Acetaminophens, um die gleiche Weichgelgröße für eine 325 nie Dosis zu erhalten, wie sie gegenwärtig verfügbar ist für ein Weichgelprodukt mit einer 250 mg Dosis. Es wird angenommen, daß dies erreicht wird, indem man ein solubilisierendes Mittel, wie Kalium- oder Natriumacetat, einsetzt, um den pH der Polyethylenglykollösung zu erhöhen, der wiederum die Löslichkeit der schwachen Säure Acetaminophen erhöht.
Ohne Verwendung des Solubilitätssystems der vorliegenden Erfindung wäre die maximale Acetaminophenmenge, die in einer Mischung aus Polyethylenglykol, Propylenglykol, Wasser und Polyvinylpyrrolidon gelöst werden könnte, 27 Gew.%. Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Alkalimetallacetat in dem Lösungsmittelsystem in Abwesenheit der in Yu et al. (vergl. oben) gelehrten starken Base eingesetzt. Durch Zusatz von Kaliumacetat oder Natriumacetat konnte die Löslichkeit von Acetaminophen auf 32% oder mehr erhöht werden, um die gleiche Weichgelgröße für eine größere Acetaminophendosis ohne erheblichen Abbau des Wirkstoffs oder der Kapselhülle, verursacht durch eine starke Base, zu erzielen.
Gegenwärtig wird Acetaminophen kommerziell durch Zusatz einer Mischung von Polyethylenglykol, Propylenglykol, Wasser und Polyvinylpyrrolidon solubilisiert. Jedoch erlaubt, wie vorstehend angegeben, diese Methode lediglich eine Auflösung von 27% Acetaminophen. Das Lösungsmittelsystem von Yu et al. wurde untersucht, war jedoch nicht zufriedenstellend wegen des entstandenen hohen pH-Werts der Lösung. Der Zusatz von Kalium(Natrium)acetat, wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben, erlaubt eine Erhöhung der Acetaminophenlöslichkeit auf 32% oder mehr.
Die bevorzugten Alkalimetallacetate sind Natriumacetat und Kaliumacetat. Bei bevorzugten Ausführungsformen besitzt das Polyethylenglykol, das einen Teil des Lösungsmittelsystems bildet, ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich zwischen 200 und 800. Im Fall von Hartgelatine-Kapseln der Erfindung besitzt jedoch das Polyethylenglykol vorzugsweise ein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen 600 und 100 000.
In den bevorzugten Ausführungsformen ist das Alkalimetallacetat in Mengen von 3 bis 20 Gew.-% der Lösung vorhanden.
Die Erfindung umfaßt hochkonzentrierte Lösungen von Acetaminophen, worin die hergestellten Lösungen besonders geeignet sind für Weichgelfüllungen. Zusätzlich zu dem Acetaminophen sind andere bekannte Wirkstoffe für die Verwendung mit dem Lösungsmittelsystem der Erfindung geeignet und können entweder saure, basische, amphotere oder neutrale Verbindungen sein.
Die vorliegende Erfindung kann angewandt werden auf die Herstellung von Weichgelen, die 325 mg Acetaminophen allein oder in Kombination mit den anderen Typen an Bestandteilen, wie vorstehend beschrieben, in Form einer klaren Lösung ent halten. Diese Weichgele würden dann eine ungefähre Größe der gegenwärtigen 250 mg Acetaminophenprodukte besitzen.
Die Weichgelatine-Kapseln, die bei der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen herkömmliche Weichgelatinehüllen. Kapseln, die bei der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, können durch das übliche Rotationsformgebungsverfahren hergestellt werden.
In ihrer grundlegendsten Form umfaßt die erfindungsgemäße Füllung für Weichgelatine-Kapseln Acetaminophen, Polyethylenglykol und ein Alkalimetallacetat. Bei Anwendung der vorliegenden Erfindung können die Konzentrationen an Acetaminophen in der entstandenen Lösung bis zu 40 Gew.-% der Lösung ausmachen. Die vorliegende Erfindung sieht jedoch auch die Einkapselung niedrigerer Konzentrationen von Acetaminophen im Bereich bis herab zu 20 Gew.-%, bezogen auf die Lösung, vor. Die Verwendung von pharmazeutisch reinem Acetaminophen USP ist bevorzugt.
Es können verschiedene Polyethylenglykole bei der vorliegenden Erfindung mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen 200 und 800, meist bevorzugt zwischen etwa 400 und etwa 600, eingesetzt werden. Es kann ein Polyethylenglykol mit einem einzigen Molekulargewicht verwendet werden oder es können Mischungen von Polyethylenglykolen mit unterschiedlichen Molekulargewichten eingesetzt werden. Im Fall von Mischungen können geringe Anteile von Polyethylenglykolen außerhalb des des bevorzugten durchschnittlichen Molekulargewichtsbereiches, wie vorstehend zitiert, in Mischung mit Polyethylenglykolen innerhalb der bevorzugten Bereiche eingesetzt werden. Die Molekulargewichte der bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Polyethylenglykole sollten derart ausgewählt werden, daß die entstandene Lösung eine Viskosität aufweist, die mit der Füllvorrichtung, die zur Her stellung der Weichgelatine-Kapseln vorgesehen ist, kompatibel ist. Die meist bevorzugte Lösung wird 30 bis 65 oder 18 bis 52 Gew.-% Polyethylenglykol enthalten.
Durch Veränderung des verwendeten Polyethylenglykols kann die vorliegende Erfindung auf einfache Weise der Verwendung von Gelatinekapseln mit harter Hülle angepaßt werden. Indem man das durchschnittliche Molekulargewicht des verwendeten Polyethylenglykols erhöht, kann eine halbfeste oder feste Lösung von Acetaminophen hergestellt werden, die in geeigneter Weise in herkömmliche Gelatinekapseln mit harter Hülle nach bekannten Methoden abgefüllt werden kann. In solchen Fällen können Polyethylenglykole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 600 bis etwa 10 000, bevorzugt 2000 bis etwa 8000, verwendet werden, um eine halbfeste Lösung für eine Hartgelatine-Kapselfüllung zu ergeben. Geeignete Füllungen zur Verwendung in Hartgelatine-Kapseln würden bevorzugt Viskositäten von etwa 20 000 bis etwa 40 000 cP. und mehr bei 38ºC aufweisen.
Polyethylenglykole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen etwa 10 000 und 100 000, bevorzugt etwa 15 000 bis etwa 60 000, können verwendet werden, um eine Lösung für eine Hartgelatine-Kapselfüllung zu ergeben, die fest ist. Das Polyethylenglykol in diesen Fällen würde in den gleichen Mengen im Hinblick auf das Gesamtgewicht der Lösung verwendet werden wie im Fall von Weichgelatine-Kapselfüllungen. Auch können Mischungen von verschiedenen Polyethylenglykolen eingesetzt werden, um geeignete halbfeste und feste Füllungslösungen zu erzielen.
Die erfindungsgemäßen Füllungen umfassen auch zumindest ein Alkalimetallacetat, obgleich Mischungen von Alkalimetallacetaten als in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend in Betracht gezogen werden. Die zwei meist bevorzugten Alkalimetallacetate sind Natriumacetat und Kaliumacetat.
Diese beiden sind aufgrund ihrer allgemeinen Verfügbarkeit und Kosten im Hinblick auf die anderen Alkalimetallacetate bevorzugt. Es wird jedoch in Betracht gezogen, daß die dem Fachmann bekannten Alkalimetallacetate, wie Natriumacetattrihydrat, verwendet werden können.
Das bzw. die ausgewählte(n) Metallacetat(e) wird in einer Menge von 0,6 bis 25 Gew.-% der Lösung, bevorzugter 1 bis 25% oder 0,6 bis 20%, insbesondere 3 bis 20%, verwendet. Das ausgewählte Alkalimetallacetat ist auch in einer ausreichenden Menge vorhanden, um die maximale Löslichkeit des Acetaminophens in der Lösung zu erhöhen. In anderen Worten sollte das Acetat in einer Menge vorhanden sein, die zu einer Acetaminophenlösung mit einer höheren Acetaminophen- Konzentration als der Acetaminophen-Konzentration in einer identischen Lösung ohne das Acetat führt. Hierauf wird Bezug genommen in Form einer erhöhten Solubilitätsmenge an Alkalimetallacetat.
Der Fachmann kann durch einfache und Routineversuche die Menge an ausgewähltem Acetat bestimmen, die zu einer Acetaminophen-Füllungslösung maximaler Konzentration führt. Hierzu kann eine Reihe von Lösungen einer speziellen Lösungsmittelbasis mit variierenden Mengen an Acetat hergestellt werden. Zu jeder Lösung wird Acetaminophen zugegeben, bis es sich nicht mehr löst, und die Konzentration an Acetaminophen in jeder entstandenen gesättigten Lösung wird dann bestimmt. Diese Datenpunkte ergeben eine Kurve für die Acetaminophen-Konzentration gegen die Acetat-Konzentration, die es dem Fachmann ermöglicht, den besten, speziellen Acetatgehalt für die Verwendung bei einer speziellen Lösungsmittelbasis zu bestimmen.
Drei gegebenenfalls zu verwendende Adjuvantien können der erfindungsgemäßen Füllösung zugegeben werden: Propy lenglykol, Wasser und/oder Polyvinylpyrrolidon. Propylenglykol kann in Mengen von 0 bis 15 Gew.-% der Lösung, insbesondere 0 bis 12%- vor allem 3 bis 10% oder 12%, vorhanden sein. Wasser kann in Mengen von 0 bis 15 Gew.-% der Lösung, insbesondere 0 bis 12%, vor allem 3 bis 10% oder 12%, vorhanden sein. Schließlich kann Polyvinylpyrrolidon in Mengen von 0 bis 15 Gew.-% der Lösung, insbesondere 0 bis 12%, vor allem zwischen 3 und 10% oder 12%, vorhanden sein. Das bei der vorliegenden Erfindung verwendbare Polyvinylpyrrolidon kann durchschnittliche Molekulargewichte im Bereich zwischen etwa 15 000 und 120 000, insbesondere zwischen etwa 24 000 und 32 000, besitzen.
Da keine starke Base verwendet werden muß, um die Löslichkeit des Acetaminophens bei der vorliegenden Erfindung zu erhöhen, liegt das Acetaminophen in der erfindungsgemäßen Lösung typischerweise nicht in seiner Salzform vor. Somit kann das Acetaminophen, das in hohen Konzentrationen in der erfindungsgemäßen Lösung gelöst ist, der U. S. P. Monographie für Acetaminophen genügen, wie durch NMR-Analyse bestätigt wird.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung.

Beispiel 1

Eine Mischung aus Polyethylenglykol (18 bis 65 Gew.-%), Propylenglykol (0 bis 15 Gew.-%) und Wasser (0 bis 15 Gew.-%) wird hergestellt und bis zur Homogenität gemischt. Polyvinylpyrrolidon (oder Povidon) (0 bis 15 Gew.-%) wird zu der vorstehenden Mischung langsam unter Rühren zugesetzt. Diese Mischung wird bis zur Auflösung gerührt. Acetaminophen (20 bis 40 Gew.-%) wird langsam mit anderen etwaigen Bestandteilen unter Rühren zugegeben. Diese Mischung wird bis zur Homogenität gerührt. Kalium- und/oder Natriumacetat (0,6 bis 25 Gew.-%) wird zugesetzt. Unter Mischen wird die Mischung erhitzt und eine Temperatur zwischen 48,9 und 65,6ºC (120 bis 150ºF) eingehalten. Die Mischung wird bis zur Auflösung und Bildung einer klaren Lösung gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und entlüftet. Anschließend wird die Mischung in herkömmliche Weichgelatine-Kapseln unter Anwendung eines herkömmlichen Rotationsformgebungsverfahrens eingekapselt. Die trockenen, fertiggestellten Weichgele werden bis zu einer geeigneten Härte und Füllungsfeuchtigkeit getrocknet.

Beispiel 2

Die folgenden Formulierungen A bis H wurden nach der vorliegenden Erfindung entsprechend den Arbeitsweisen von Beispiel 1 hergestellt.

A. %

PEG 400 38,5
Propylenglykol 5,0
Povidon 5,0
Acetaminophen 32,0
Natriumacetat-trihydratlösung 19,5
insgesamt 100,0
+ unter Erwärmen werden 15 g Natriumacetat-trihydrat in 5 g Wasser gelöst

B. %

PEG 400 39,4
Propylenglykol 5,0
Povidon 5,0
Acetaminophen 32,0
Kaliumacetat 10,6
Wasser 8,0
insgesamt 100,0

C. %

PEG 600 39,39
Propylenglykol 5,0.
Povidon 7,0
Dextromethorphan HBr 1,47
Pseudophedrin HCl 2,94
Doxylamin-succinat 0,61
Acetaminophen 31 86
Kaliumacetat 3,83
Wasser 8,0
insgesamt 100,0

D. %

PEG 400 41,5
Propylenglykol 3,0
Povidon 2,35
Dextromethorphan HBr 1,47
Pseudophedrin HCl 2,94
Doxylamin-succinat 0,61
Acetaminophen 31,86
Kaliumacetat 8,27
Wasser 8,0
insgesamt 100,0

E. %

PEG 400 43,91
Povidon 5,0
Dextromethorphan HBr 1,47
Pseudophedrin HC 12,94
Doxylamin-succinat 0,61
Acetaminophen 31,86
Kaliumacetat 6,21
Wasser 8,0
insgesamt 100,0

F. %

PEG 400 39,92
Propylenglykol 3,0
Povidon 5,0
Acetaminophen 35,0
Kaliumacetat 9,08
Wasser 8,0
insgesamt 100,0

G. %

PEG 400 34,48
Propylenglykol 2,58
Povidon 4,30
Acetaminophen 37,42
Kaliumacetat 12,14
Wasser 9,08
insgesamt 100,0

H. %

PEG 400 33,42
Propylenglykol 3,0
Acetaminophen 40,0
Kaliumacetat 15,58
Wasser 8,0
insgesamt 100,0

Claims

1. Weichgelatine-Kapsel für die orale Verabreichung mit einer eine Füllung einkapselnden weichen Gelatinehülle, dadurch gekennzeichnet, daß diese Füllung eine pharmazeutisch annehmbare hochkonzentrierte Lösung von Acetaminophen umfaßt, die Acetaminophen, Polyethylenglykol und 0,6 bis 25 Gew.-% eines Alkalimetallacetats umfaßt, wobei das Alkalimetallacetat in einer ausreichenden Menge vorliegt, um die maximale Löslichkeit des Acetaminophens in der Lösung zu erhöhen.

2. Kapsel gemäß Anspruch 1, worin besagte Lösung 20 bis 40 Gew.-% Acetaminophen, 18 bis 65 Gew.-% Polyethylenglykol, 0 bis 15 Gew.-% Propylenglykol, 0 bis 15 Gew.-% Wasser, 0 bis 15 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 0,6 bis 25 Gew.-% eines Alkalimetallacetats umfaßt.

3. Kapsel gemäß Anspruch 1 oder 2, worin besagte Lösung 30 bis 65 Gew.-% Polyethylenglykol und 1 bis 25 Gew.-% besagten Alkalimetallacetats umfaßt.

4. Kapsel nach Anspruch 1 oder 2, worin die besagte Lösung 18 bis 52 Gew.-% Polyethylenglykol, 0 bis 12 Gew.-% Propylenglykol, 0 bis 12 Gew.-% Wasser, 0 bis 12 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 0,6 bis 20 Gew.-% besagten Alkalimetallacetats umfaßt.

5. Kapsel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Polyethylenglykol ein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen 200 und 800 aufweist.

6. Gelatinekapsel mit harter Hülle für die orale Verabreichung, die eine eine halbfeste oder feste Füllung einkapselnde Hülle aus harter Gelatine aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß die Füllung eine pharmazeutisch annehmbare hochkonzentrierte Lösung von Acetaminophen umfaßt, die 20 bis 40 Gew.-% Acetaminophen, 18 bis 65 Gew.-% Polyethylenglykol, 0 bis 15 Gew.-% Propylenglykol, 0 bis 15 Gew.-% Wasser, 0 bis 15 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 0,6 bis 25 Gew.-% eines Alkalimetallacetats umfaßt, wobei das Alkalimetallacetat in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um die maximale Löslichkeit des Acetaminophens in der Lösung zu erhöhen.

7. Kapsel gemäß Anspruch 6, worin das Polyethylenglykol ein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen 600 und 100.000 aufweist.

8. Kapsel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Alkalimetallacetat unter Kaliumacetat und Natriumacetat ausgewählt ist.

9. Kapsel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Alkalimetallacetat in besagter Lösung in einer Menge von 3 bis 20 Gew.-% vorliegt.

10. Kapsel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin besagte Füllung außerdem ein zweites pharmazeutisches Mittel zusätzlich zu dem Acetaminophen umfaßt, wobei dieses zweite pharmazeutische Mittel unter Antihistaminen, Antitussiva, Congestio abbauenden Mitteln und Expektoranzien ausgewählt ist.