KR102050069B1 - 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물 및 이를 포함하는 연질캡슐 제제 - Google Patents

안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물 및 이를 포함하는 연질캡슐 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 연질캡슐 제제용 충진조성물에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 약제학적 유효성분을 연질캡슐 내 안정되게 고농축화 시킬 수 있고, 용출률, 속효성 및 생체이용률이 개선된 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물 및 이를 포함하는 연질캡슐 제제에 관한 것이다.

Description

안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물 및 이를 포함하는 연질캡슐 제제{Formulation for soft capsules having improved stability and soft capsules comprising the same}
본 발명은 연질캡슐 제제용 충진조성물에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 약제학적 유효성분을 연질캡슐 내 안정되게 고농축화 시킬 수 있고, 용출률, 속효성 및 생체이용률이 개선된 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물 및 이를 포함하는 연질캡슐 제제에 관한 것이다.
연질캡슐제는 약용성분을 나타내는 주요 유효성분 또는 부원료에 적당한 부형제 등을 넣은 내용물에 젤라틴 등과 같은 캡슐 피막기제로 피포하여 일정한 형상으로 성형하여 만든 제형(제품)를 의미한다.
연질캡슐제에 포함되는 내용물 형태는 크게 솔루션 상태인 액상제제와 슬러리인 현탁제제로 나뉜다. 일반적으로 연질캡슐 제형의 충진 내용물의 제조방법은 크게 2가지로 구분되는데, 첫째는 일반적으로 알려진 방법으로서 대두유, 야자유, 해바라기 종자유, 참기름, 들기름 및 올리브유 등과 같은 식물유와 중쇄지방산 트리글리세라이드와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 밀랍 등의 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법이다. 둘째는 정제수, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 트리아세틴 등과 같은 액상기제에 주성분 약물을 용해시키는 방법이다. 전자의 방법은 후자의 방법보다 물리적 안정성이 우수하나, 지용성 오일이 유효성분을 캡슐화함에 따라서 수분의 침투를 막아서 오히려 약물의 용출이 지연되고, 제제학적으로 생체이용률과 속효성이 떨어지는 단점이 있다. 또한, 후자의 방법은 액상기제에 용해되지 않는 약물의 경우 해당 방법의 사용이 제한되는 단점이 있다.
한편, 연질캡슐 제형은 오미, 오취 또는 착색성이 있는 의약품의 투여에 편리하고, 유상, 현탁상 등 복용하기 힘든 의약품을 피막을 통해 고형화하고, 용량을 일정하게 할 수 있다는 장점이 있다.
그러나 연질캡슐 제형은 연질캡슐 피막의 조성, 주성분 약물 종류를 고려해서 부형제를 선택해야 하고, 선택된 부형제가 주성분 약물의 속효성, 생체이용률을 저하시키지 않고, 고함량으로 주성분 약물을 농축시킬 수 있는 동시에 오랜 기간 침전물의 생성되지 않는 경시변화에 따른 물리화학적 및 생물학적 안정성도 구비해야 함에 따라서 실제 어떤 주성분 약물을 연질캡슐 제형으로 제조하는 것은 용이하지 않은 실정이다.
또한, 주성분 약물이 2종 이상 포함되어야 하는 복합제제에서 각각의 약물이 어떤 기제에 대해 상이한 용해특성, 예를 들어 친수성 기제에 대한 용해특성이 상이한 경우 이들 각각의 약물을 모두 안정적으로 고함량으로 충진 내용물에 구비시켜 연질캡슐화 하는 것은 더욱 더 용이하지 않은 실정이다.
등록특허공보 제10-1234253호
본 발명은 상기와 같은 점을 감안하여 안출한 것으로, 친수성 기제에 대해 용해도가 차이가 큰 이종의 약제학적 유효성분을 연질캡슐 내 안정되게 고농축화 시킬 수 있고, 용출률, 속효성 및 생체이용률을 개선시킨 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물 및 이를 포함하는 연질캡슐 제제를 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 친수성 기제; 상기 친수성 기제에 용해되며, 감기를 치료하기 위한 제1활성성분; 및 상기 친수성 기제에 현탁된 제2활성성분을 포함하는 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물을 제공한다.
본 발명의 실시예에 의하면, 상기 제1활성성분은 아세트아미노펜, 클로르페니라민말레산염, 슈도에페드린염산염, dl-메틸에페드린염산염, 덱스트로메토르판, 구아이페네신, 클로페라스틴염산염, 이부프로펜, S-이부프로펜, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 노스카핀염산염, 트리메토퀴논염산염, 구연산카르베타펜탄, 구연산티페피딘, 페닐에페드린염산염, 페닐프로판올아민, 덱시부프로펜, 페나세틴, 옥시메타졸리, 펜디조산클로페라스틴, d-클로르페니라민, 트리프롤리딘, 카르비녹사민, 페닐레프린 염산염 및 브롬페니라민말레산염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 제2활성성분은 비타민B1 및 그 유도체와 염류, 비타민B2 및 그 유도체와 염류, 비타민C 및 그 유도체와 염류로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 친수성 기제는 정제수, 중량평균분자량 350 ~ 700인 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 테트라글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 충진조성물 전체 중량을 기준으로 상기 제1활성성분은 30 ~ 65중량%, 친수성 기제는 22 ~ 60중량%, 제2활성성분은 0.2 ~ 22.0 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 중량평균분자량이 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜 및 친수성 흄드 실리카 중 어느 하나 이상을 포함하는 현탁화제를 더 구비할 수 있다.
또한, 상기 친수성 흄드 실리카는 BET 비표면적이 200 ~ 300 ㎡/g일 수 있다.
상기 현탁화제는 상기 친수성 흄드 실리카와 상기 폴리에틸렌글리콜을 1: 2 ~ 8 중량비로 포함할 수 있다.
또한, 상기 친수성 흄드 실리카는 4중량% 수분산액 기준 pH 3.5 ~ 5.5일 수 있다.
또한, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 에탄올, 폴리비닐피롤리돈, 사이클로덱스트린 및 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용해보조제를 충진조성물 총 중량을 기준으로 3 ~ 10중량% 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 충진조성물은 중량평균분자량 350 ~ 700인 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 친수성 기제 22 ~ 65중량%, 제1활성성분 30 ~ 65중량%, 리보플라빈을 포함하는 제2활성성분 0.2 ~ 22.0 중량%, 친수성 흄드 실리카 및 중량평균분자량이 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 현탁화제 0.8 ~ 10.0 중량%, 및 프로필렌글리콜과 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 용해보조제 3 ~ 10.0중량%를 구비할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 충진조성물 및 상기 충진조성물을 봉입하는 연질캡슐 피막을 포함하는 연질 캡슐 제제를 제공한다.
본 발명에 의한 연질캡슐 제제용 충진조성물은 친수성 기제에 대해 용해도가 차이가 큰 이종의 약제학적 유효성분을 연질캡슐 내 안정되게 고농축화 시킬 수 있다. 또한, 유효성분을 고농축화 시킬 수 있음에 따라서 연질캡슐의 크기를 작게 제조하기 유리하고, 유효성분의 투여량을 고려했을 때 투여되는 캡슐의 개수를 줄일 수 있는 이점이 있다. 또한, 유효성분의 용출률, 속효성 및 생체이용률이 현저히 개선됨에 따라서 감기, 호흡기 계통의 질병을 치료하거나 개선하기 위한 연질캡슐 제형으로 널리 응용될 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명에 의한 연질캡슐 제제용 충진조성물은 친수성 기제, 상기 친수성 기제에 용해되며 감기를 치료하기 위한 제1활성성분, 및 상기 친수성 기제에 현탁된 제2활성성분을 포함하여 구현된다.
본 발명은 제1활성성분과 제2활성성분을 포함하며, 이들 2종의 활성성분은 친수성 기제에 대한 용해도 차이로 인해 상기 제1활성성분은 친수성 기제에 용해되어 구비되고, 상기 제2활성성분은 친수성 기제에 현탁되어 구비된다.
상기 제1활성성분은 감기를 치료하기 위한 성분으로서, 상기 감기는 통상적으로 감기로 진단되는 질병의 경우 모두 이에 해당할 수 있으며, 구체적으로 상부 호흡기 및/또는 하부 호흡기에서 바이러스 및/또는 세균에 의한 감염으로 발생되는 질병일 수 있다. 상기 상부 호흡기는 입, 코, 부비강, 목 및 후두개의 호흡기를 포함한다. 또한, 하부 호흡기는 기관지 및 폐를 비롯한 기관지 동맥의 잔기(the rest of the bronchial tree)를 포함한다.
또한, 상기 바이러스 감염은 아데노바이러스(adenoviruses), 파르보바이러스(parvoviruses), 피코르나바이러스(picornaviruses), 레오바이러스(reoviruses), 오르쏘믹소바이러스(orthomyxoviruses), 파라믹소바이러스(paramyxoviruses), 아레나바이러스(arenaviruses), 칼리시바이러스(caliciviruses), 코로나바이러스(coronaviruses), 오르쏘믹소바이러스(orthomyxovirus), 리노바이러스(rhinovirus), 인플루엔자 바이러스 타입 A 및 B를 함유하는 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 레스피라토리 신시티알 바이러스(RSV;respiratory syncytial virus) 및 콕삭키에 바이러스(coxackie virus) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이러스에 의한 것일 수 있다. 또한, 감기 또는 감기 증상에 관계할 수 있는 세균성 감염은 폐렴균(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 해모리티캐(Streptococcus Haemolyticae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza) 및 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) 등으로 이루어진 1종 이상의 세균에 의한 것일 수 있다.
또한, 상기 질병은 1차 바이러스 감염 후 바로 나타나는 2차 세균 감염을 포함하며, 2차 세균 감염은 예컨대, 상부/하부 호흡기 및/또는 눈에 존재하는 정상적인 세균군(bacterial flora)에 의해 시작될 수 있다. 상기 감기와 관련된 질병의 증상은 기침, 재채기, 근육통, 인후염, 쉰소리, 염증난 목, 두통, 권태감, 오한, 비루, 비폐색, 부비강에 대한 통증, 열, 비염, 점막 종기(swelling of mucosal membranes), 인두염, 천식 및 급성 및 만성 기관지염을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이들에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 감기에 대한 치료는 해당질병이나 증상에 대한 예방, 완화, 개선을 모두 포함한다.
상기 제1활성성분은 위와 같은 감기 및 이에 따른 증상에 사용되는 것으로 알려진 것들이면서 후술하는 친수성 기제에 용해되거나 가용화될 수 있는 성분의 경우 제한 없이 선택될 수 있다. 이에 대한 비제한적인 예로서 상기 제1활성성분은 아세트아미노펜, 클로르페니라민말레산염, 슈도에페드린염산염, dl-메틸에페드린염산염, 덱스트로메토르판, 구아이페네신, 클로페라스틴염산염, 이부프로펜, S-이부프로펜, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 노스카핀염산염, 트리메토퀴논염산염, 구연산카르베타펜탄, 구연산티페피딘, 페닐에페드린염산염, 페닐프로판올아민, 덱시부프로펜, 페나세틴, 옥시메타졸리, 펜디조산클로페라스틴, d-클로르페니라민, 트리프롤리딘, 카르비녹사민, 페닐레프린 염산염 및 브롬페니라민말레산염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 제1활성성분은 일예로서 아세트아미노펜, 클로르페니라민말레산염, 슈도에페드린염산염, dl-메틸에페드린염산염, 덱스트로메토르판 및 구아이페네신의 조합일 수 있다. 다른 일예로 상기 제1활성성분은 아세트아미노펜, 클로르페니라민말레산염, 클로페라스틴염산염 및 구아이페네신의 조합일 수 있다. 또 다른 일예로 상기 제1활성성분은 아세트아미노펜, 브롬페니라민말레산염 및 슈도에페드린염산염의 조합일 수 있다.
또한, 상기 제1활성성분은 감기 치료에 대한 약리적 유효량 또는 치료적 유효량을 고려하여 구비될 수 있다. 이때 상기 유효량은 요구되는 생물학적 결과를 유발하기에 충분한 양일 수 있다. 이때, 상기 생물학적 결과는 신호, 증상 또는 질병 원인, 예컨대 감기의 완화일 수 있으며, 바람직하게, 상기 생물학적 결과는 신호, 증상 또는 감기 원인의 현저한 완화일 수 있다. 다만, 유효량은 치료하려는 구체적인 질병 또는 증상, 개체의 성별, 나이 등을 고려하여 변동될 수 있다.
다음으로 상기 제2활성성분은 상술한 제1활성성분과 함께 감기를 치료하거나, 제1활성성분이 감기를 치료하는데 도움을 주는 성분일 수 있다. 감기를 치료하는데 도움을 주는 성분은 예컨대 제1활성성분의 활성을 증가시키거나, 감기증상의 완화, 개선을 위한 면역기능을 강화시키는 성분일 수 있다.
상기 제2활성성분은 후술하는 친수성 기제에 용해도가 0이거나 낮아서 용해되기 어려운 성분일 수 있고, 이에 후술하는 친수성 기제에 현탁된 상태로 구비된다. 상기 제2활성성분은 실온, 일예로 1 ~ 30℃에서 고상일 수 있다. 상기 제2활성성분은 감기를 치료할 수 있다고 알려진 공지된 성분 중 후술하는 친수성 기제에 현탁되는 성분일 수 있고, 일예로 에텐자미드일 수 있다 또는, 상기 제2활성성분은 감기를 치료하는데 도움을 주는 성분으로서 비타민B1 및 그 유도체와 염류, 비타민B2 및 그 유도체와 염류, 비타민C 및 그 유도체와 염류로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함일 수 있으며, 본 발명의 일실시예에 의하면 상기 제2활성성분은 비타민B2 및 그 유도체일 수 있다.
또한 상기 제2활성성분은 바람직하게는 평균입경이 250㎛ 이하일 수 있고, 보다 바람직하게는 40 ~ 180㎛일 수 있다. 만일 평균입경이 250㎛를 초과하면 균질성이 저하되며, 피막의 봉합시에 봉합부위에 간섭을 발생시켜 누액을 발생시키는 등의 품질저하의 우려가 있다. 또한, 평균입경이 40㎛ 미만일 경우 입자 간 뭉침현상이 증가하여 피막의 봉합 시 간섭현상을 증가시키거나, 균질성이 오히려 저하될 수 있고 장기간 경시변화에 따른 안정성 측면에서 좋지 못할 수 있다.
또한, 상기 제2활성성분은 감기 치료나, 감기 치료에 대한 도움을 줄 수 있는 약리적 유효량 또는 치료적 유효량을 고려하여 구비될 수 있으며, 유효량은 치료하려는 구체적인 질병 또는 증상, 개체의 성별, 나이 등을 고려하여 변동될 수 있다.
한편, 상기 제1활성성분 및 제2활성성분 이외에 친수성 기제에 용해 가능한 성분으로서 감기를 직접적으로 치료하지는 못하여 제1활성성분에 포함되지 않지만, 감기의 치료에 도움을 주는 성분으로 친수성 기제에 용해 가능한 성분이 더 포함될 수 있음을 밝혀둔다.
상기 친수성 기제는 상술한 제1활성성분을 용해시킬 수 있는 기제로서 역할을 한다. 상기 친수성 기제는 상술한 제1활성성분을 용해시킬 수 있는 기제인 경우 제한 없이 사용될 수 있다. 상기 친수성 기제는 일예로서 정제수, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 테트라글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 중량평균분자량이 350 ~ 700인 폴리에틸렌글리콜일 수 있다. 만일 폴리에틸렌글리콜의 중량평균분자량이 350 미만일 경우 제1활성성분들의 용해도가 저하될 우려가 있고, 700을 초과하는 경우 충진조성물의 점도를 높여 제조공정상 캡슐화가 어려워지며, 제2활성성분의 현탁화가 어려워질 수 있는 우려가 있는 등 발명의 목적을 달성하기에 부적절할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 충진조성물 전체 중량을 기준으로 상술한 제1활성성분은 30 ~ 65중량%, 친수성 기제는 22 ~ 60중량%, 제2활성성분은 0.2 ~ 22.0중량%로 포함될 수 있고 이를 통해 높은 함량의 제1활성성분도 충분해 용해시켜 구비할 수 있으며, 동시에 제2활성성분의 현탁 균일성을 저해하지 않을 수 있다. 친수성 기제가 22중량% 미만으로 구비되는 경우 제1활성성분을 충분히 용해시키기 어렵고, 이로 인해 제2활성성분의 현탁 균일성을 저해할 우려가 있다. 또한 친수성 기재가 60중량%를 초과할 경우 상대적으로 유효성분의 함량이 적어져 목적하는 치료 등의 효과를 발현시키기 위해서는 복용 개수가 늘어나거나 제제의 크기가 증가하여 복용이 용이하지 않을 수 있다. 또한, 제2활성성분은 22.0 중량% 미만으로 구비될 수 있는데, 만일 제2활성성분이 22.0 중량%를 초과해서 구비되는 현탁 균일성이 현저히 저하될 수 있고, 특히 는 등 본 발명이 목적하는 효과를 달성하기 어려울 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 충진조성물은 친수성 기제에 현탁되는 제2활성성분의 균질성 향상시키기 위해 현탁화제를 더 구비할 수 있다. 상기 현탁화제는 약제학적으로 공지된 것은 제한 없이 사용할 수 있는데, 친수성 기제, 제2활성성분의 종류를 고려했을 때 중량평균분자량 3200 ~ 7000, 보다 더 바람직하게는 4000 ~ 6000인 폴리에틸렌글리콜 및/또는 친수성 흄드 실리카를 사용할 수 있다. 이 경우 중량평균분자량 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜은 제2활성성분의 균질성 향상 이외에 충진조성물 내 반고상과 유사한 성상으로 제1활성성분을 둘러싸서 친수성기제를 통해 피막의 수분 및 가소제로의 전이를 감소시킴으로써 충진조성물 내 제1활성성분의 함량저하를 감소시킬 수 있는 이점이 있다.
또한, 친수성 기제로 중량평균분자량 350 ~ 700인 폴리에틸렌글리콜 및 상기 폴리에틸렌글리콜에 용해도가 적거나 0인 제2활성성분을 고려할 때 보다 향상된 균질성 등 본 발명의 목적달성이 용이하기 위하여 상기 현탁화제는 중량평균분자량 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜 및 친수성 흄드 실리카를 모두 사용하는 것이 보다 바람직할 수 있다.
상기 현탁화제로서 폴리에틸렌글리콜은 중량평균분자량이 3200 ~ 7000일 수 있는데, 만일 7000을 초과하는 경우 충진조성물의 점도가 높아져 제조공정상 캡슐화가 어려울 수 있는 등 캡슐의 품질이 현저히 저하될 우려가 있다. 또한 제2활성성분이 충진조성물 내 균질 현탁되기 어렵거나 장시간 경시변화에 따른 안정성이 저하될 우려가 있다. 또한, 만일 3200 미만인 경우 점도가 과도하게 묽어지고 제제 균질성이 확보되기 어려울 수 있으며, 제1활성성분이 친수성기제를 통해 피막의 수분 및 가소제로의 전이되는 것을 방지하기 어려워 충진조성물 내 유효성분의 함량에 변동이 생길 수 있는 우려가 있다.
또한, 상기 폴리에틸렌글리콜은 구비되는 경우 2.5 ~ 10중량%로 구비되는 것이 바람직하며 이를 통해 캡슐화 될 수 있는 적절한 점도를 유지하고 제제내 균질성이 담보되기에 유리할 수 있다.
또한, 상기 친수성 흄드 실리카는 보다 향상된 제제 균질성을 확보하기 위하여 BET 비표면적이 200 ~ 300 ㎡/g일 수 있다. 만일 BET 비표면적이 200㎡/g 미만일 경우 균질성인 저하되는 문제점이 있을 수 있으며, 만일 BET 비표면적이 300㎡/g을 초과하는 경우 충진조성물의 입자도가 증가하여 제조공정상 캡슐봉합에 충진조성물의 간섭을 일으켜 품질이 저하되는 문제점이 있을 수 있다. 또한, 상기 친수성 흄드 실리카는 0.8 ~ 3중량%로 충진조성물에 구비될 수 있는데, 3.0중량%를 초과할 경우 점도가 과도히 높아져서 제조공정상 캡슐화가 어려울 수 있고, 0.8 중량% 미만으로 구비될 경우 제2활성성분의 균질 현탁이 어려울 수 있는 우려가 있다.
한편, 상기 친수성 흄드 실리카는 4중량% 수분산액 기준 pH 3.5 ~ 5.5인 것이 바람직하며, 이를 통해 제제의 안정성, 용출성을 모두 담보할 수 있는 이점이 있다. 만일 pH가 3.5 미만일 경우 가수분해가 일어나고 젤 캡슐화 피막을 약화시켜 누액을 발생시킬 우려가 높으며, pH가 5.5를 초과할 경우 캡슐화 피막을 탄(tan)화하여 젤라틴 피막의 가교결합(Cross linking)을 유발하여 용해 및 붕해를 지연시킬 우려가 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 친수성 흄드 실리카, 특히 BET 비표면적이 200 ~ 300 ㎡/g인 것과 중량평균분자량이 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜이 함께 사용되는 경우 이들은 1: 2 ~ 8 중량비, 보다 바람직하게는 1:2.8 ~ 6.5 중량비로 포함될 수 있다. 만일 친수성 흄드 실리카 중량 기준 폴리에틸렌글리콜의 중량이 2배 미만일 경우 현탁화제로 구비되는 폴리에틸렌글리콜이 실리카 입자를 충분히 감싸지 못하여 흡습성이 강한 친수성 흄드 실리카에 의해서 제1활성성분이 피막 내 수분이나 가소제로 이동(migration) 됨에 기인한 충진조성물 내 유효성분의 함량저하 문제가 발생할 수 있다. 또한 친수성 흄드 실리카로 인해 충진조성물과 피막과의 수분 상호이동을 활성화하여 캡슐의 성상함몰 등의 외형이상 문제가 발생할 우려가 있다. 또한, 만일 친수성 흄드 실리카 중량 기준 폴리에틸렌글리콜의 중량이 8배 초과하는 경우 제2활성성분과 친수성 기제의 상분리를 발생시켜 균질성이 현저히 저하될 수 있는 우려가 있다.
상술한 현탁화제는 충진조성물 중량을 기준으로 0.8 ~ 10.0 중량%로 구비될 수 있다. 만일 0.8중량% 미만으로 구비되는 경우 제2활성성분이 불균일 현탁되거나 충분히 높은 함량으로 제2활성성분을 포함하지 못할 수 있다. 또한, 만일 10중량%를 초과할 경우 충진조성물의 점도가 상승하여 캡슐화가 어려워질 수 있고, 이로 인해 생산성이 감소하거나 캡슐의 품질이 저하될 수 있다. 또한, 상대적으로 유효성분인 활성성분의 함량이 감소하는 문제가 있을 수 있고, 제2활성성분의 균질성 향상이 미미할 수 있는 등 본 발명의 목적을 달성하기 어려울 수 있다.
또한, 상기 충진조성물은 제1활성성분의 용해성을 보다 향상시켜 고함량으로 구비될 수 있도록 하는 용해보조제를 더 포함할 수 있다. 상기 용해보조제는 선택된 제1활성성분의 구체적 종류에 따라서 용해성을 향상시킬 수 있다고 알려진 성분의 경우 제한 없이 사용할 수 있으나, 바람직하게는 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 에탄올, 폴리비닐피롤리돈, 싸이클로덱스트린 및 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 보다 더 바람직하게는 친수성 기제로서 사용될 수 있는 폴리에틸렌글리콜과의 상용성 및 충진조성물의 점도를 적절히 조절시켜 현탁되는 제2활성성분의 균질성 향상을 돕는 측면에서 프로필렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈 중 어느 하나 이상, 더욱 바람직하게는 이 둘을 모두 사용할 수 있다.
상기 용해보조제는 충진조성물 총 중량을 기준으로 3 ~ 10 중량%로 포함될 수 있으며, 만일 3중량% 미만인 경우 제1활성성분의 용해도를 크게 향상시키기 어려울 수 있다. 또한, 만일 10 중량%를 초과할 경우 제2활성성분의 균질성을 저하시킬 수 있고, 높은 친수성의 용해보조제가 피막의 수분 및 친수성 색소를 충진내용물 내로 이동시켜 캡슐의 함몰 및 색상 변이를 발생시킬 우려가 있다. 또한, 프로필렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈이 함께 사용되는 경우 이들은 1 ~ 10: 1, 보다 바람직하게는 4 ~ 10: 1의 중량비로 혼합되어 사용될 수 있으며, 이를 통해 본 발명의 목적을 달성하는데 보다 유리할 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면 충진조성물은 25℃에서 액상인 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 친수성 기제 22 ~ 60중량%, 제1활성성분 30 ~ 65중량%, 리보플라빈을 포함하는 제2활성성분 0.2 ~ 22.0 중량%, 친수성 흄드 실리카 및 중량평균분자량이 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 현탁화제 0.8 ~ 10.0 중량%, 및 프로필렌글리콜과 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 용해보조제 3 ~ 10중량%를 구비할 수 있고, 이를 통해 제1활성성분 및 제2활성성분을 보다 고함량으로 구비할 수 있는 동시에, 제2활성성분에 대한 균질성을 높일 수 있고, 용출성, 생체이용률, 속효성 등의 본 발명이 목적하는 효과를 달성하기에 보다 유리할 수 있다.
상술한 본 발명의 일 실시예에 의한 충진조성물은 후술하는 방법을 통해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 후술하는 방법에서 상술한 충진 조성물에서와 중복되는 설명은 생략한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 충진조성물은 (1) 친수성 기제를 포함하는 기제를 준비하는 단계; (2) 상기 기제에 제1활성성분을 용해시킨 용해액을 제조하는 단계; 및(3) 상기 용해액에 제2활성성분을 현탁시키는 단계;를 포함하여 제조될 수 있다.
상기 (1) 단계는 친수성 기제를 준비하는 단계이다. 충진조성물이 용해보조제를 더 포함하는 경우 상기 (1)단계에서 용해보조제를 더 혼합하는 단계를 포함하여 기제를 준비할 수 있다. 상기 용해보조제는 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈 및 프로필렌글리콜일 수 있다.
기제를 준비한 이후 (2) 단계로서 준비된 기제에 제1활성성분이 용해된 용해액을 제조하는 단계를 수행할 수 있다. 상기 (2) 단계에서는 제1활성성분의 용해도를 높이기 위해 소정의 열을 가할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
이후, (3) 단계로서 (2) 단계에서 제조된 용해액에 제2활성성분을 현탁시키는 단계를 수행할 수 있다.
상기 (3) 단계에서 제2활성성분의 균질성을 향상시키기 위해 현탁화제를 더 포함할 수 있다. 상기 현탁화제는 중량평균분자량이 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜과 친수성 흄드 실리카일 수 있다.
한편, 중량평균분자량이 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜은 소수성의 특성으로 인해 준비된 기제에 용해도가 낮을 수 있다. 이에 중량평균분자량이 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜을 투입한 뒤 소정의 열을 가해 교반하는 공정을 더 수행할 수 있다. 다만 용해액에 용해되지 않는 친수성 흄드 실리카로 인해 중량평균분자량이 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜은 용해액 내에서 용해 정도를 확인하기 어렵기 때문에 중량평균분자량이 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜은 상술한 (1)단계의 기제의 준비단계에서 미리 투입되어 완전히 용해되도록 준비될 수 있다. 이 경우 완전히 용해시키기 위해 (1) 단계의 기제를 준비하는 단계에서 소정의 열을 가할 수도 있고, 일예로 60 ~ 75℃일 수 있다. 또한, (1) 단계에 중량평균분자량이 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜이 혼합되는 경우 상기 (2) 단계는 제1활성성분의 용해도를 높이고, 현탁화제인 폴리에틸렌글리콜로 인해 제1활성성분의 용해도가 저하되는 것을 방지하기 위해서 (1) 단계에서 가해진 열로 인한 기제의 온도(일예로 60 ~ 75℃)가 유지된 상태로 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상술한 방법을 통해 최종 제조된 충진조성물은 점도가 4000 cps 이하일 수 있다.
상술한 제조방법을 통해 구현된 충진조성물은 상기 충진조성물을 봉입하는 연질캡슐 피막과 함께 연질 캡슐 제제를 구현한다.
상기 연질캡슐 피막은 경구용 연질캡슐로 사용되는 피막의 경우 제한 없이 사용할 있음에 따라서 본 발명은 이에 대해 특별히 한정하지 않는다. 일예로 상기 연질캡슐의 피막으로서 폴리펩타이드 사슬에 반응성이 큰 작용기 (-COOH, -NH2, -SH, -OH)가 포함되어 있는 젤라틴을 주성분으로 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 작용기는 원료에 산 또는 알칼리 처리, 또는 작용기를 숙신산으로 처리하는 방법 등에 의해 도입될 수 있다.
한편, 충진조성물을 이용해 상기 연질캡슐 제제를 제조하는 방법은 당업계에서 연질캡슐 제제의 제조를 위해 통상적으로 사용되는 방법을 채용하거나 또는 이를 적절히 변경할 수 있으므로 본 발명은 이에 대한 구체적인 설명은 생략한다.
상기 연질 캡슐 제제의 바람직한 복용량은 투여 대상의 나이, 체중, 질병의 정도 등을 고려하여 결정될 수 있으며, 일반적인 성인의 경우에 1일에 0.01 ∼ 10 mg/kg 투여될 수 있고, 일예로 1일에 2 ∼ 3회로 나누어 복용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 하지만, 하기 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로 해석되어야 할 것이다.
<실시예1>
친수성 기제인 중량평균분자량이 400인 폴리에틸렌글리콜과 용해보조제인 프로필렌글리콜을 혼합한 뒤, 150rpm으로 10분간 교반하였다. 이후 용해보조제인 폴리비닐피롤리돈과 현탁화제인 중량평균분자량 4000인 폴리에틸렌글리콜을 투입한 뒤 약 65℃에서 투입된 성분들이 완전히 용해될까지 400rpm의 속도로 교반하여 기제를 제조하였다. 상기 제조된 기제에 아세트아미노펜, 페닐레프린 염산염이 12:1의 중량비로 혼합된 제1활성성분을 투입한 뒤 65℃의 온도에서 투입된 활성성분이 완전히 용해될 때까지 약 180rpm의 속도로 계속 교반하였다. 이후 계속 교반하면서 제2활성성분인 리보플라빈 및 현탁화제인 친수성 흄드 실리카(BET 비표면적 200㎡/g, 4중량% 수분산액에서 pH 약 4.5)를 투입하여 완전히 습윤 분산되도록 약 10분간 더 교반하여 하기 표 1과 같은 성분별 함량을 갖는 점도가 약 3800cps인 연질 캡슐 제제용 충진조성물을 제조하였다. 이때 충진조성물에 대해 1㎖를 채취하여 입자도측정기에서 측정한 결과 제2활성성분인 리보플라빈의 평균입경은 173㎛이었다.
성분명 충진조성물 내 함량(중량%)
폴리에틸렌글리콜(중량평균분자량 400) 24
용해보조제(프로필렌글리콜과 포비돈 8:1 중량비) 5
제1활성성분(아세트아미노펜과 페닐레프린 염산염 의 12:1의 중량비 혼합물) 48
제2활성성분(리보플라빈 및 아스코르브산 1:9 중량비) 19
현탁화제(친수성 흄드 실리카 및 폴리에틸렌글리콜 중량비 1:2.8) 4
총 성분 100
<실시예2 ~ 실시예 22>
실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하되, 충진조성물의 성분 및/또는 함량 등을 하기 표 2 내지 표 5와 같이 변경하여 하기 표 2 내지 표 5와 같은 연질 캡슐 제제용 충진조성물을 제조하였다.
<실험예1>
실시예에 따른 충진조성물에 하기의 물성을 평가하여 그 결과를 하기 표 2 내지 표 5에 나타내었다.
이때, 연질캡슐 제제로 구현 후 물성을 평가하는 경우 하기의 제조방법을 통해 제조된 연질캡슐을 이용하였다. 구체적으로 연질캡슐 제제는 젤라틴 58.4중량%, 가소제 솔비톨스페샬글리세린블렌드 33.5중량% 및 잔량의 물을 혼합하여 형성한 연질캡슐 피막을 얇고 넓은 리본형태로 만든 뒤, 리본 형태의 피막이 충진조성물을 봉입할 수 있도록 성형틀에 이들을 각각 투입 후 피막의 가장자리를 접합시켜 캡슐크기가 장경 15.0mm, 단경 9.1mm인 연질캡슐 제제를 구현했다.
1. 현탁 균질성
50kg의 충진조성물을 탱크에 저장한 뒤 200일 후 위치별 균질성을 평가하였다. 구체적으로 탱크 내 충진조성물의 전체 높이를 기준으로 탱크 바닥으로부터 1/6 높이인 지점(A지점), 1/2 높이인 지점(B지점) 및 5/6 높이인 지점(C지점)에 대해 샘플링을 실시하여 제2활성성분의 함량(mg)을 측정한 뒤 A, B, C 지점 중 제2활성성분의 함량이 가장 작은 지점을 기준으로 가장 큰 지점의 함량비를 계산하였다. 함량비가 1에 가까울수록 현탁 균질성이 높다고 평가할 수 있다.
2. 캡슐화 후 일정시간 이후 제1활성성분의 함량변화율
연질캡슐을 40℃, 75RH%에서 180일 동안 방치한 한 뒤, 피막을 분해하여 봉인된 충진조성물 내 제1활성성분의 함량을 측정하였고, 하기 식 2를 통해 함량변화율(%)을 계산하였다.
[식 2]
Figure 112019032680609-pat00001
식 1에서 A는 피막에 봉입 직후 충진 조성물에서의 제1활성성분 함량(㎎)이며, B는 연질캡슐 제제로 구현된 뒤 일정시간 방치 후 측정된 제1활성성분 함량(㎎)이다.
3. 캡슐의 외형평가
연질캡슐에 대한 초기 형상유지 평가로서 연질캡슐을 40℃, 75RH%에서 180일 동안 방치한 뒤, 초기 형상 유지여부를 육안으로 관찰하였다. 관찰결과 이상이 없는 경우 0, 외형이상이 발생한 경우로서 표면에 함몰은 아니나 굴곡이 발생한 경우 1, 표면에 함몰이 발생한 경우 2, 함몰 및 표면의 일부가 녹는 현상이 발생한 경우 3으로 평가하였다.
또한, 제조된 연질캡슐 1000개에 대해 크기가 설계한 장경 15.0mm, 단경 9.1mm인지 여부를 평가하였다. 구체적으로 설계한 장경과 단경 크기 대비 ±0.5%를 측정오차로 간주하여 ±0.5%를 벗어나는 연질캡슐의 개수를 카운팅 했고, 카운팅된 개수를 백분율로 계산하여 표기하였다.
4. 캡슐의 누액평가
캡슐을 제조할 때 피막의 접합에 충진조성물의 간섭에 따른 품질저하 여부를 평가하기 위하여 캡슐 캡슐 2000개를 제조한 뒤 37℃, 700mmHg 감압조건 하에서 5시간 방치하여 누액발생 여부를 확인하여 누액이 발생한 개수를 카운팅 한 뒤, 2000개 중 발생한 개수를 백분율로 계산하였다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
충진조성물 친수성 기제 함량(중량%) 24 24 25.5 25 25 24 22
제1활성성분 함량(중량%) 48 40 49 49 49 41.5 41
제2활성성분 함량(중량%) 19 25 20 20 20 20 20
입경(㎛) 173 173 173 173 173 173 173
현탁화제 총함량(중량%) 4 6 0.5 1 1 9.5 12
실리카 비표면적(㎡/g) 200 200 200 200 200 200 200
함량(중량%) 1.05 1.50 0.50 1.00 0.25 2.30 3.0
PEG(중량평균분자량) 4000 4000 0 0 4000 4000 4000
실리카: PEG중량비 1:2.8 1:3 - - 1:3 1:3 1:3
용해보조제 총함량(중량%) 5 5 5 5 5 5 5
PG: 포비돈 중량비 8:1 8:1 8:1 8:1 8:1 8:1 8:1
물성 현탁 균질성 1.09 5.58 5.04 1.66 1.12 1.10 1.11
캡슐화 후 제1활성성분 함량변화율(%) 4.8 4.6 4.9 4.8 5.1 4.7 4.7
캡슐 외형평가
(초기형상유지/사이즈 불량(%))		 0 /
0		 0 /
0		 0 /
0		 0 /
0		 0 /
0		 0 / 2.5 0 / 16.1
캡슐의 누액평가(%) 0 0 0 0 0 0 10
실시예8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14
충진조성물 친수성 기제 함량(중량%) 24 24 24 24 24 24 24
제1활성성분 함량(중량%) 48 48 48 41.5 41.5 41.5 41.5
제2활성성분 함량(중량%) 19 19 19 20 20 20 20
입경(㎛) 173 173 173 173 173 173 173
현탁화제 총함량(중량%) 4 4 4 9.5 9.5 9.5 9.5
실리카 비표면적(㎡/g) 200 200 200 200 200 200 200
함량(중량%) 1.60 1.33 1.14 1.27 1.19 1.06 1.00
PEG(중량평균분자량) 4000 4000 4000 4000 4000 4000 4000
실리카: PEG중량비 1:1.5 1:2 1:2.5 1:6.5 1:7 1:8 1:8.5
용해보조제 총함량(중량%) 5 5 5 5 5 5 5
PG: 포비돈 중량비 8:1 8:1 8:1 8:1 8:1 8:1 8:1
물성 현탁 균질성 1.13 1.11 1.12 1.18 1.50 1.64 2.84
캡슐화 후 제1활성성분 함량변화율(%) 35.5 17.3 11.3 4.6 4.5 4.5 4.5
캡슐 외형평가
(초기형상유지/사이즈 불량(%))		 3 /
0 		1 /
0		 1 /
0		 0 /
0		 0 /
0		 0 /
0		 0 /
0
캡슐의 누액평가(%) 0 0 0 0 0 0 0
실시예15 실시예16 실시예17 실시예18 실시예19 실시예20 실시예21
충진조성물 친수성 기제 함량(중량%) 25 25 25 24 24 24 24
제1활성성분 함량(중량%) 49 49 49 48 48 48 48
제2활성성분 함량(중량%) 20 20 20 19 19 19 19
입경(㎛) 190 248 260 173 173 173 173
현탁화제 총함량(중량%) 1 1 1 4 4 4 4
실리카 비표면적(㎡/g) 200 200 200 150 300 380 200
함량(중량%) 1 1 1 1.05 1.05 1.05 1.05
PEG(중량평균분자량) 0 0 0 4000 4000 4000 3000
실리카: PEG중량비 - - - 1:2.8 1:2.8 1:2.8 1:2.8
용해보조제 총함량(중량%) 5 5 5 5 5 5 5
PG: 포비돈 중량비 8:1 8:1 8:1 8:1 8:1 8:1 8:1
물성 현탁 균질성 1.59 2.18 4.55 4.16 1.11 1.11 2.50
캡슐화 후 제1활성성분 함량변화율(%) 4.9 6.6 6.8 4.9 5.0 13.4 42.9
캡슐 외형평가 0 /
0		 0 /
0		 2 /
0		 0 /
0		 0 /
0		 1 /
0		 0 /
0
캡슐의 누액평가(%) 5.5 16.5 29.0 0 0 16 0
실시예22 실시예23 실시예24
충진조성물 친수성 기제 함량(중량%) 24 24 24
제1활성성분 함량(중량%) 48 48 48
제2활성성분 함량(중량%) 19 19 19
입경(㎛) 173 173 173
현탁화제 총함량(중량%) 4 4 4
실리카 비표면적(㎡/g) 200 200 200
함량(중량%) 1.05 1.05 1.05
PEG(중량평균분자량) 3350 6000 8000
실리카: PEG중량비 1:2.8 1:2.8 1:2.8
용해보조제 총함량(중량%) 5 5 5
PG: 포비돈 중량비 8:1 8:1 8:1
물성 현탁 균질성 1.27 1.14 6.09
캡슐화 후 제1활성성분 함량변화율(%) 18.6 5.1 5.2
캡슐 외형평가 0 /0 0 /
0		 1 /
11.7
캡슐의 누액평가(%) 0 0 8
표 2 내지 표 5를 통해 확인할 수 있듯이,
제2활성성분이 충진조성물 내 과도하게 구비된 실시예2는 실시예1에 대비해 현탁균질성이 저하된 것을 알 수 있다.
또한, 현탁화제가 구비되는 경우에도 과소하게 구비되는 실시예3은 현탁균질성이 저하되고, 반대로 과도하게 구비되는 실시예7은 캡슐 외형평가와, 누액평가에서 저하된 품질을 나타내는 것을 알 수 있다.
또한, 실시예1, 실시예8 ~ 실시예14를 통해 현탁화제로서 실리카와 폴리에틸렌글리콜이 구비되는 경우에도 이들이 바람직한 범위로 혼합되는 경우 목적하는 여러 물성을 동시에 달성하기 유리함을 확인할 수 있다(실시예1, 실시예9 ~ 13).
또한, 현탁화제로서 사용되는 폴리에틸렌글리콜의 중량평균분자량에 의해서도 일부 경우 본 발명이 목적하는 모든 물성을 달성하기 어려움을 확인할 수 있다(실시예21, 실시예24).
이상에서 본 발명의 일 실시예에 대하여 설명하였으나, 본 발명의 사상은 본 명세서에 제시되는 실시 예에 제한되지 아니하며, 본 발명의 사상을 이해하는 당업자는 동일한 사상의 범위 내에서, 구성요소의 부가, 변경, 삭제, 추가 등에 의해서 다른 실시 예를 용이하게 제안할 수 있을 것이나, 이 또한 본 발명의 사상범위 내에 든다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 중량평균분자량 350 ~ 700인 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 친수성 기제 22 ~ 65중량%, 상기 친수성 기제에 용해되며 감기를 치료하기 위한 제1활성성분 30 ~ 65중량%, 상기 친수성 기제에 현탁되며 리보플라빈을 포함하는 제2활성성분 0.2 ~ 22.0 중량%, 친수성 흄드 실리카 및 중량평균분자량이 3200 ~ 7000인 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 현탁화제 0.8 ~ 10.0중량%, 및 프로필렌글리콜과 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 용해보조제 3 ~ 10중량%를 구비하는 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1활성성분은 아세트아미노펜, 클로르페니라민말레산염, 슈도에페드린염산염, dl-메틸에페드린염산염, 덱스트로메토르판, 구아이페네신, 클로페라스틴염산염, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 노스카핀염산염, 트리메토퀴논염산염, 구연산카르베타펜탄, 구연산티페피딘, 페닐에페드린염산염, 페닐프로판올아민, 페나세틴, 옥시메타졸리, 펜디조산클로페라스틴, d-클로르페니라민, 트리프롤리딘, 카르비녹사민, 페닐레프린 염산염 및 브롬페니라민말레산염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제2활성성분은 에텐자미드, 비타민B1 및 그 유도체와 염류, 및 비타민C 및 그 유도체와 염류로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 기제는 정제수, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 및 테트라글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 흄드 실리카는 BET 비표면적이 200 ~ 300 ㎡/g인 것을 특징으로 하는 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 현탁화제는 상기 친수성 흄드 실리카와 상기 폴리에틸렌글리콜을 1: 2 ~ 8 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 흄드 실리카는 4중량% 수분산액 기준 pH 3.5 ~ 5.5인 것을 특징으로 하는 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 용해보조제는 프로필렌카보네이트, 에탄올, 사이클로덱스트린 및 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안정성이 향상된 연질캡슐 제제용 충진조성물.
  11. 삭제
  12. 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 충진조성물; 및
    상기 충진조성물을 봉입하는 연질캡슐 피막;을 포함하는 연질 캡슐 제제.
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WO2022131880A3 (ko) * 2020-12-18 2023-03-30 코스맥스파마 주식회사 2종 이상의 서로 다른 조성물을 함유한 제제학적으로 안정한 연질캡슐제

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KR101234253B1 (ko) 2010-06-28 2013-02-18 한국유나이티드제약 주식회사 안정성이 향상된 경구용 엽산 연질캡슐제

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