CN110693861A - 一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂及其制备方法。本发明的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂包括：硫酸特布他林、和/或其水合物；渗透压调节剂；pH调节剂；和溶剂。本发明的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂具有高效、低毒、稳定性好、安全度高的特点。

Description

一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂及其制备方法。

背景技术

随着人们生活水平的不断提高，人们的保健意识也逐渐增强，开始更加关注一些疾病的发生；但是，随着人们生活水平的改善，在全球范围内空气污染和环境恶化的影响下，使得很多人还是避免不了哮喘的侵袭。近年来，哮喘的发病率和死亡率呈现出不断增长的趋势，已成为威胁公众健康的一种主要慢性疾病。哮喘不但严重危害人们身心健康、减弱劳动能力、降低生活质量，而且难以根治。它易反复发作，严重时可危及生命。由于哮喘是一种过敏性疾病，不像感染性疾病那样有感染原，可以用疫苗来预防，保证患者长期、正确地用药，能有效预防哮喘发作。

硫酸特布他林(terbutalinesulphate，1)又称间羟舒喘宁，是第一代β2受体激动剂，具有较强的肥大细胞膜稳定作用，可选择性兴奋β2肾上腺素能受体，松弛支气管平滑肌，不易被单胺氧化酶所转化，作用持久；抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿；增强支气管黏膜上皮细胞纤维运动，加速黏液消除，提高支气管黏膜纤毛上皮细胞廓清能力，有舒张支气管作用；临床上适用于治疗支气管哮喘、慢性哮喘性支气管炎、阻塞性肺气肿及其它伴有支气管痉挛等肺部疾病。

特布他林早于1967年开始临床试验，1985年通过我国临床验证，获准注册，迄今该药已在100多个国家上市应用。在我国，β2-受体激动剂(即β2-肾上腺素能受体激动剂)的临床应用已有20余年的历史，是目前临床应用较广、种类较多的支气管解痉剂。许多专家认为β2-受体激动剂是缓解哮喘急性发作的主要药物，既可用于间歇性的急性发作，也可用于帮助控制气管的持续性的支气管痉挛。目前，国内外已上市多种硫酸特布他林口服制剂(片剂、颗粒、胶囊、口服液、气雾剂、雾化液、吸入粉雾剂)。但由于普通片剂、颗粒、胶囊经胃肠道的降解作用，生物利用度较低，且不易吞服，少儿人群和老年患者不太适用。

而雾化吸入疗法作为呼吸系统相关疾病的重要治疗手段，可将药物直接作用于靶器官，具有起效迅速、疗效佳、全身不良反应少、不需要患者刻意配合等优势，被国内外广泛应用。中国专利CN106667974A公开了一种硫酸特布他林的雾化吸入制剂，所含组分有硫酸特布他林、稳定剂、等渗剂、pH调节剂和注射用水，但在产品中添加稳定剂会有毒副作用风险，尤其是目前使用的稳定剂乙二胺四乙酸钠，过多的摄入会导致低血钙症或骨钙流失，故产品中稳定剂含量在保证有效抗氧化的前提下用量应尽可能降低。如何在少添加或不添加稳定剂的情况下保证制剂的稳定性成为目前需要解决的难题。

发明内容

技术问题

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂，其用于预防和缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其它肺部疾病所合并的支气管痉挛。本发明的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂处方组成中未添加稳定剂，在保证稳定性的前提下避免了产品在使用时由于添加稳定剂而引起的副作用。

解决方案

本发明提供一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂，其特征在于，所述制剂包括：硫酸特布他林、和/或其水合物；渗透压调节剂；pH调节剂；和溶剂。

在优选的实施方案中，所述制剂单剂量包含：以游离硫酸特布他林计2～10mg硫酸特布他林、和/或其水合物；10～18mg渗透压调节剂；适量的pH调节剂；和溶剂。

在优选的实施方案中，所述制剂单剂量包含：以游离硫酸特布他林计3～7mg硫酸特布他林、和/或其水合物；15～18mg渗透压调节剂；适量的pH调节剂；和溶剂。

在优选的实施方案中，所述等渗剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钾、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨酸中的一种或多种，优选为氯化钠。

在优选的实施方案中，所述pH调节剂为盐酸或硫酸。

在优选的实施方案中，所述pH调节剂用量可根据调节的pH值来确定，所述制剂的pH值为3.0～4.5，更优选为3.5～4.0。

在优选的实施方案中，所述溶剂选用纯化水、注射用水或无菌注射用水。

本发明所述的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂根据需要可以包含一种或多种适用于肺部给药的药用辅料。对于药用辅料没有特别地限制，其实例包括抗氧化剂、表面活性剂、矫味剂等。优选地，药用辅料包括抗氧化剂和表面活性剂。作为抗氧化剂，例如可优选列举出焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸等。作为表面活性剂，例如可优选列举出甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。

在优选的实施方案中，所述制剂用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其它肺部疾病所合并的支气管痉挛的预防和缓解治疗。

本发明还提供一种所述制剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)向配液器中加入50～80％溶剂总量的溶剂，水温控制在25±10℃，并向溶剂内充氮气保护，持续至配液结束，并保持配液器中氮气正压，测定残氧小于1mg/L后进行下一步操作；

(2)称取渗透压调节剂，缓缓加入至上述溶剂中，搅拌至渗透压调节剂全部溶解；

(3)缓慢加入硫酸特布他林、和/或其水合物，搅拌至其全部溶解；

(4)加入pH调节剂调节pH，同时测定残氧至小于1mg/L进行下一步操作；

(5)补加溶剂至全量，搅拌使其混合均匀；

(6)用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，均为无菌过滤，灌封于安瓿中。

所述溶剂选用纯化水、注射用水或无菌注射用水。

有益效果

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)与其他剂型相比，药物直接到达靶器官，避免了肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，降低了全身器官尤其是肝肾损伤，用药更安全。

(2)加入的辅料种类少，硫酸特布他林吸入溶液制剂的用药安全性得到保证，由于去除了稳定剂，从而排除了硫酸特布他林吸入溶液的毒副作用。

(3)制备过程中严格控制各步骤及参数，尤其是溶液中的溶解氧浓度(小于1mg/L)，从而确保制剂的稳定性得到保证，长期放置各项检测指标没有明显变化，保证了有效期内产品质量合格。

(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。

具体实施方式

以下将详细说明本发明的各种示例性实施例、特征和方面。

另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

本发明的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂包括：硫酸特布他林、和/或其水合物；渗透压调节剂；pH调节剂；和溶剂。

本发明所述的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂优选采用单剂量药物包装。单剂量是指单次吸入所使用的药用活性成分的剂量。在本说明书中，单剂量表示2mL。采用单次用药的剂量可以避免多剂量大包装溶液所导致的反复量取、反复稀释配制易滋生微生物的弊端。

以下，针对构成本发明所述的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂的各成分进行说明。

[硫酸特布他林、和/或其水合物]

本实施方案的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂单剂量中，以游离硫酸特布他林计，优选含有2～10mg硫酸特布他林、和/或其水合物，更优选含有3～7mg硫酸特布他林、和/或其水合物。

本发明所述的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂单剂量中的硫酸特布他林、和/或其水合物的含量为上述范围内时，能够缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其它肺部疾病所合并的支气管痉挛。

[渗透压调节剂]

本发明所述的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂中包含的渗透压调节剂具有渗透压调节能力，能够将硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂的渗透压调节至等渗。

作为渗透压调节剂剂的实例，例如可以列举出氯化钠、氯化镁、氯化钾、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨酸等。这些之中，优选氯化钠。这些渗透压调节剂对溶液的渗透压有较好的调节能力，尤其是氯化钠，广泛用于各种无菌注射溶液及雾化吸入溶液中。这些渗透压调节剂可以单独使用，或两种以上混合使用。

渗透压调节剂的含量相对于硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂单剂量优选是5～9mg/ml，更优选是8～9mg/ml。通过以上述范围含有渗透压调节剂，能够使硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂渗透压达到等渗，减少使用时对粘膜的刺激性，有助于产品发挥药效。

[pH调节剂]

本发明所述的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂为了调节pH值，包含pH调节剂。

作为pH调节剂，只要不损害上述硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂的效果就没有特别限制，例如可列举出盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、醋酸、磷酸、枸橼酸等。这些pH调节剂可以单独地使用，或也可以组合多种使用。这些之中，更优选盐酸或硫酸。

pH调节剂的含量可根据其它成分的含量适宜决定，以使硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂的pH值变为目标值。

本发明所述的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂的pH值优选为3.0～4.5，更优选为3.5～4.0。通过将硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂的pH值的范围设为上述的范围，可以增加硫酸特布他林雾化吸入溶液的稳定性。如果pH值过大或过小，有加快硫酸特布他林降解的倾向，故不优选。

[药用辅料]

本发明所述的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂根据需要可以包含一种或多种适用于肺部给药的药用辅料。

对于药用辅料没有特别地限制，其实例包括抗氧化剂、表面活性剂、矫味剂、稳定剂等。优选地，药用辅料包括抗氧化剂和表面活性剂。作为抗氧化剂，例如可优选列举出焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸等。作为表面活性剂，例如可优选列举出甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。

实施例

以下，参照实施例对本发明进行详述，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1

处方：

工艺：

取70％注射用水(700ml)至适当容器，充入氮气至溶氧＜1mg/L(持续至样品制备结束)，加入硫酸特布他林、氯化钠搅拌溶解，用盐酸调节溶液pH至3.5，以注射用水定容，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，均为无菌过滤，分装于安瓿中并充氮气保护，熔封。

实施例2

处方：

工艺：

取70％注射用水(700ml)至适当容器，充入氮气至溶氧＜1mg/L(持续至样品制备结束)，加入硫酸特布他林、氯化钠搅拌溶解，用盐酸调节溶液pH至4.0，以注射用水定容，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，均为无菌过滤，分装于安瓿中并充氮气保护，熔封。

实施例3

处方：

工艺：

取70％注射用水(700ml)至适当容器，充入氮气至溶氧＜1mg/L(持续至样品制备结束)，加入硫酸特布他林、氯化钠搅拌溶解，用硫酸调节溶液pH至4.0，以注射用水定容，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，均为无菌过滤，分装于安瓿中并充氮气保护，熔封。

实施例4

处方：

工艺：

取70％注射用水(700ml)至适当容器，充入氮气至溶氧＜1mg/L(持续至样品制备结束)，加入硫酸特布他林、氯化钠搅拌溶解，用硫酸调节溶液pH至4.5，以注射用水定容，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，均为无菌过滤，分装于安瓿中并充氮气保护，熔封。

对比例1和2：对比例1的处方及制备步骤与实施例1相同，对比例2的处方及制备步骤与实施例2相同，区别仅在于制备工艺中冲入氮气时溶解氧浓度的控制程度不同，具体见表1

表1

为了进一步说明本发明的技术效果，提供以下具体实验例。

实验例

将实施例1～4、对比例1～2的单剂量硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂放置一年。通过下述含量的测定方法测定一年后实施例1～4、对比例1～2的单剂量硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂中硫酸特布他林含量，并且通过目测观察制剂颜色和澄清度的变化。结果示于表2中。

硫酸特布他林含量的测定参照高效液相色谱法(《中国药典2015版》四部通则0512)测定，具体如下：

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲液(取甲酸铵3.15g，加水900ml使溶解，用甲酸调节pH值至3.0后，加己烷磺酸钠5.49g，使溶解，并用水稀释至1000ml)-甲醇(77:23)为流动相；检测波长为276nm。另取硫酸特布他林对照品与杂质I对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含硫酸特布他林1.0mg与杂质I0.4mg的混合溶液，取20μl注入色谱仪记录色谱图，特布他林峰与杂质I峰的分离度应大于2.0。

取硫酸特布他林吸入溶液适量，精密量取，制成每1ml中含特布他林0.1mg的溶液，作为供试品溶液，取硫酸特布他林对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，精密量取5ml置50ml量瓶中用流动相稀释至刻度摇匀，作为对照品溶液，同法测定按外标法以峰面积计算，即得。

表2

由表2可见，实施例1～4的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂放置一年，溶液的稳定性及形状依然优异，而对比例1～2的硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂中硫酸特布他林的含量下降，制剂颜色和澄清度也有变化。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂，其特征在于，所述制剂包括：硫酸特布他林、和/或其水合物；渗透压调节剂；pH调节剂；和溶剂。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂单剂量包含：以游离硫酸特布他林计2～10mg硫酸特布他林、和/或其水合物；10～18mg渗透压调节剂；pH调节剂；和溶剂。

3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述制剂单剂量包含：以游离硫酸特布他林计3～7mg硫酸特布他林、和/或其水合物；15～18mg渗透压调节剂；pH调节剂；和溶剂。

4.根据权利要求1～3任一项所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸或硫酸。

5.根据权利要求1～4任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH值为3.0～4.5，更优选为3.5～4.0。

6.根据权利要求1～5任一项所述的制剂，其特征在于，所述溶剂选用纯化水、注射用水或无菌注射用水。

7.根据权利要求1～6任一项所述的制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖，优选为氯化钠。

8.根据权利要求1～7任一项所述的制剂，其特征在于，其用于预防和缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其它肺部疾病所合并的支气管痉挛。

9.根据权利要求1～8任一项所述的制剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

(1)向配液器中加入50～80％溶剂总量的溶剂，水温控制在25±10℃，并向溶剂内充氮气保护，持续至配液结束，并保持配液器中氮气正压，测定残氧小于1mg/L后进行下一步操作；

(2)称取渗透压调节剂，缓缓加入至上述溶剂中，搅拌至渗透压调节剂全部溶解；

(3)缓慢加入硫酸特布他林、和/或其水合物，搅拌至其全部溶解；

(4)加入pH调节剂调节pH，同时测定残氧至小于1mg/L进行下一步操作；

(5)补加溶剂至全量，搅拌使其混合均匀；

(6)用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，均为无菌过滤，灌封于安瓿中。