CN110870855A - 一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种乙酰半胱氨酸雾化吸入用溶液制剂及其制备方法。本发明的乙酰半胱氨酸雾化吸入用溶液制剂包括：乙酰半胱氨酸、其盐和/或其水合物；pH调节剂；和溶剂。本发明的乙酰半胱氨酸雾化吸入用溶液制剂具有高效、低毒、稳定性好、安全度高的特点。

Description

一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂及其制备方法。

背景技术

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，曾作为一种黏液溶解剂多年来应用于治疗各种呼吸系统疾病。近年又发现NAC具有肝细胞保护作用而用于治疗多种原因引起的肝细胞损害，其中NAC治疗对乙酰氨基酚致急性肝功能衰竭已获得美国FDA批准。N-乙酰半胱氨酸还具有治疗急性肺损伤和肺间质纤维化的作用，其可以通过直接和间接途径发挥抗氧化作用，保护肺组织免受氧化作用损伤，从而减轻临床症状。初步临床试验结果表明，长时间大剂量的NAC治疗有助于特发性肺纤维化患者肺功能的改善。故NAC具有粘液溶解和抗氧化的药理活性，其耐受性良好，是一种具有广泛前景的治疗急性和慢性呼吸道疾病的药物。

目前乙酰半胱氨酸的产品剂型有注射剂、泡腾片、胶囊剂、吸入制剂。其中吸入制剂起效快、疗效好、具有良好的顺应性，特别适用于小儿、儿童及老人，因此被广泛应用。

现有的吸入用乙酰半胱氨酸溶液有以下两处缺陷：1.处方组成中含有稳定剂，其中稳定剂多为依地酸二钠，液体制剂中加入依地酸二钠后提高制剂的稳定性的原理为依地酸二钠与药物中的金属离子发生络合反应，形成稳定的水溶性络合物，从而抑制金属离子对药物自身氧化的催化作用，但是摄入的依地酸二钠会与人体中的钙离子形成水溶性螯合物，被排出体外，过多的摄入可能会导致低血钙症或骨钙流失，且依地酸二钠在雾化吸入溶液的使用中可对粘膜产生刺激作用，故产品中依地酸二钠含量在保证有效抗氧化的前提下用量应尽可能降低，因此在制剂中不添加稳定剂是最安全的处方组成；2.乙酰半胱氨酸易吸湿，遇光易变色，开发成吸入制剂时，在不添加稳定剂的条件下，其理化性质决定了其稳定性尤其是长期稳定性控制非常困难。

如何提供一种可吸入的不添加或基本不添加稳定剂而保持长期稳定的乙酰半胱氨酸溶液制剂是本领域亟待解决的技术难题。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂及其制备方法。本发明的吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂具有优异的物理性能参数，易于雾化形成气溶胶；其还具有质量可靠、安全性高、稳定性高、贮存时间长、副作用小的优点。

本发明的第一个目的是提供一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：

一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂，所述乙酰半胱氨酸溶液包括：乙酰半胱氨酸、其盐和/或其水合物；pH调节剂；和溶剂。

在上述吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂中，本实施方案的乙酰半胱氨酸雾化吸入用溶液制剂单剂量中，含有100～600mg(例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg)乙酰半胱氨酸、其盐和/或其水合物；作为一种优选实施方式，含有200～400mg乙酰半胱氨酸、其盐和/或其水合物。

在上述吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶剂为蒸馏水、注射用水或无菌注射用水。

在上述吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂中，作为pH调节剂，只要不损害上述乙酰半胱氨酸雾化吸入用溶液制剂的效果就没有特别限制。所述pH调节剂为无机酸、无机碱或缓冲液；所述无机酸优选为盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸中的一种或多种；所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠中的一种或多种。所述缓冲液为柠檬酸-柠檬酸钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠或柠檬酸-氢氧化钠。这些pH调节剂可以单独地使用，或也可以组合多种使用。这些之中，更优选氢氧化钠或氢氧化钾。所述pH调节剂的用量可以根据需要调节的溶液pH来确定。

在上述吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述乙酰半胱氨酸溶液的pH值为6.0～8.0(如6.0、6.2、6.5、6.7、7.0、7.2、7.5、7.7、8.0)，更优选为6.5～7.5。通过将乙酰半胱氨酸雾化吸入用溶液制剂的pH值的范围设为上述的范围，可以增加乙酰半胱氨酸雾化吸入溶液的稳定性。如果pH值小于6.0或pH值超过8.0，有加快乙酰半胱氨酸降解的倾向，故不优选。

本发明中所述的吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂采用单剂量药物包装。单剂量是指单次吸入所使用的药用活性成分的剂量。单剂量可根据不同用药选择来灵活确定，如1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml等。

本发明所述的乙酰半胱氨酸雾化吸入用溶液制剂根据需要可以包含一种或多种其它适用于肺部给药的药用辅料，在本发明的一种优选方式中，不再添加其它药用辅料。对于药用辅料没有特别地限制，前提是对于乙酰半胱氨酸的成药性、药效、稳定性等没有不利影响。其实例包括抗氧化剂、金属螯合剂、表面活性剂、矫味剂、稳定剂等。优选地，药用辅料包括抗氧化剂和表面活性剂。作为抗氧化剂，例如可优选列举出焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等。作为金属螯合剂，例如可优选列举出依地酸二钠氨基三乙酸等。作为表面活性剂，例如可优选列举出甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。

在本发明中，采用超声雾化器或者空气压缩式雾化器，将所述吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂以雾化形式吸入呼吸系统，可直接作用于病灶部位，起效快，且安全有效。通过吸入给药的方式可将乙酰半胱氨酸直接送达至患者病处，明显减轻症状，缩短病程。由于药物直接进入呼吸道，明显地减少了药物的毒副作用，这一点对于癌症患者尤为重要。

本发明的第二个目的是提供一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)向配液容器中加入容器理论最大量的蒸馏水、注射用水或无菌注射用水，加入依地酸二钠搅拌溶解后继续搅拌至少20min，优选30min；

(2)使配制容器中的依地酸二钠溶液按产品配制时所使用的管路顺序通过整套配制设备，使全部依地酸二钠溶液排出配制设备；

(3)向配液器中加入50～80％溶剂总量的溶剂，水温控制在25±10℃，并向注射用水内充氮气保护，持续至配液结束，并保持配液器中氮气正压，测定溶解氧浓度小于1mg/L后进行下一步操作；

(4)缓慢加入乙酰半胱氨酸、其盐和/或其水合物，搅拌至其全部溶解；

(5)加入pH调节剂调节pH，同时测定溶解氧浓度至小于1mg/L进行下一步操作；

(6)补加溶剂至全量，搅拌使其混合均匀；

(7)过滤后灌封于安瓿中，并充氮气。

所述步骤(1)中，加入0.01％～0.05％的依地酸二钠，优选加入0.025％依地酸二钠。

所述步骤(3)中，溶液的pH值调节为6.0～8.0，更优选为6.5～7.5。

所述步骤(7)中，所述过滤为用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，均为无菌过滤。

上述方法中所述溶剂为蒸馏水、注射用水或无菌注射用水。

与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：

本品遇氧气极易氧化，因此在制备及分装的过程中必须加入充氮气的除氧工艺，由于金属离子对本品的氧化有催化作用，因此本品中金属离子的残留量也可影响本品的稳定性。

为了减少金属离子的残留量，现有处方中加入了金属螯合剂依地酸二钠，依地酸二钠是一种有效的金属离子稳定剂，它能与绝大多数金属如碱土金属、重金属和黑色金属的立即生成稳定的螯合物以免除金属离子的催化氧化，从而提高药物制剂的稳定性。但摄入的依地酸二钠会与人体中的钙离子形成水溶性螯合物，被排出体外，过多的摄入可能会导致低血钙症或骨钙流失，且添加该辅料在雾化吸入制剂的使用时对粘膜会产生刺激性，故产品中依地酸二钠含量在保证有效抗氧化的前提下用量应尽可能降低，因此在制剂中不添加稳定剂是最安全的处方组成。

由于实际生产中配制设备多为金属材质，产品与金属的接触面积更大，残留的金属离子更多，直接选择在产品中不添加依地酸二钠无法达到去除产品中金属离子的效果。

本发明的优点是提供一种乙酰半胱氨酸药物的新制备工艺，在配制本品之前以一定浓度的依地酸二钠水溶液对配制设备进行预处理，络合配制设备表面的金属离子，从而减少后期本品在配制过程中金属离子的残留量。通过该工艺制备的乙酰半胱氨酸吸入溶液可在不添加依地酸二钠的条件下达到减少金属离子残留量的效果并保证产品的稳定性符合标准，因此从根本上解决了添加依地酸二钠带来的不利因素。本发明提供的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，不仅质量可靠、安全性高，且稳定性高、贮存时间长，而且制备方法简单易操作、生产成本低，易于工业化生产。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物制剂的方法，均属于本发明的保护范围。

实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

工艺：

产品配置：取70％注射用水(70L)至适当容器，充入氮气至溶解氧浓度＜1mg/L并持续至溶液配制结束，加入乙酰半胱氨酸搅拌溶解，用氢氧化钠调节溶液pH至6.5，以注射用水定容，精滤后分装于安瓿中并充氮气保护，熔封，121℃12min灭菌。

实施例2

工艺：

产品配置：取80％注射用水(80L)至适当容器，充入氮气至溶解氧浓度＜1mg/L并持续至溶液配制结束，加入乙酰半胱氨酸搅拌溶解，用氢氧化钠调节溶液pH至7.0，以注射用水定容，精滤后分装于安瓿中并充氮气保护，熔封，121℃12min灭菌。

实施例3

工艺：

取70％注射用水(70L)至适当容器，充入氮气至溶解氧浓度＜1mg/L并持续至溶液配制结束，加入乙酰半胱氨酸搅拌溶解，用氢氧化钠调节溶液pH至7.5，以注射用水定容，精滤后分装于安瓿中并充氮气保护，熔封，121℃12min灭菌。

实施例4

工艺：

配液系统预处理：向配液容器中加入容器理论最大量的注射用水，加入0.025％的依地酸二钠搅拌溶解后继续搅拌30min；使配制容器中的依地酸二钠溶液按产品配制时所使用的管路顺序通过整套配制设备，使全部依地酸二钠溶液排出配制设备。

产品配置：取70％注射用水(70L)至适当容器，充入氮气至溶解氧浓度＜1mg/L并持续至溶液配制结束，加入乙酰半胱氨酸搅拌溶解，用氢氧化钠调节溶液pH至6.5，以注射用水定容，精滤后分装于安瓿中并充氮气保护，熔封，121℃12min灭菌。

实施例5

工艺：

配液系统预处理：向配液容器中加入容器理论最大量的注射用水，加入0.025％的依地酸二钠搅拌溶解后继续搅拌30min；使配制容器中的依地酸二钠溶液按产品配制时所使用的管路顺序通过整套配制设备，使全部依地酸二钠溶液排出配制设备。

产品配置：取80％注射用水(80L)至适当容器，充入氮气至溶解氧浓度＜1mg/L并持续至溶液配制结束，加入乙酰半胱氨酸搅拌溶解，用氢氧化钠调节溶液pH至7.0，以注射用水定容，精滤后分装于安瓿中并充氮气保护，熔封，121℃12min灭菌。

实施例6

工艺：

配液系统预处理：向配液容器中加入容器理论最大量的注射用水，加入0.025％的依地酸二钠搅拌溶解后继续搅拌30min；使配制容器中的依地酸二钠溶液按产品配制时所使用的管路顺序通过整套配制设备，使全部依地酸二钠溶液排出配制设备。

取70％注射用水(70L)至适当容器，充入氮气至溶解氧浓度＜1mg/L并持续至溶液配制结束，加入乙酰半胱氨酸搅拌溶解，用氢氧化钠调节溶液pH至7.5，以注射用水定容，精滤后分装于安瓿中并充氮气保护，熔封，121℃12min灭菌。

试验例稳定性试验

将本发明实施例1-6制备得到的吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂在室温下储存，观察并测试记录一个月、三个月、半年、一年后性状及pH值的变化。结果见下表

表1吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂稳定性试验结果

从表1可以看出，通过在配制溶液制剂之前以一定浓度的依地酸二钠水溶液对配制设备进行预处理，减少后期本品在配制过程中金属离子的残留量，可以增加制剂的长期稳定性，相比不进行配液系统预处理的实施例1-3，实施例4-8放置了一年后，性状及pH均未发生变化，即溶液制剂的长期稳定性更好。

Claims (9)

1.一种乙酰半胱氨酸雾化吸入用溶液制剂，其特征在于，所述制剂包括：乙酰半胱氨酸、其盐和/或其水合物；pH调节剂；和溶剂。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，含有100～600mg乙酰半胱氨酸、其盐和/或其水合物；优选含有200～400mg乙酰半胱氨酸、其盐和/或其水合物。

3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂为无机酸、无机碱或缓冲液。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制剂，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠或氢氧化钾。

5.根据权利要求1～4任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH值为6.0-8.0，更优选为6.5-7.5。

6.根据权利要求1～5任一项所述的制剂，其特征在于，所述溶剂选用蒸馏水、注射用水或无菌注射用水。

7.根据权利要求1～6任一项所述的制剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

(1)向配液容器中加入容器理论最大量的蒸馏水、注射用水或无菌注射用水，加入依地酸二钠搅拌溶解后继续搅拌至少20min，优选30min；

(2)使配制容器中的依地酸二钠溶液按产品配制时所使用的管路顺序通过整套配制设备，使全部依地酸二钠溶液排出配制设备；

(3)向配液器中加入50～80％溶剂总量的溶剂，水温控制在25±10℃，并向注射用水内充氮气保护，持续至配液结束，并保持配液器中氮气正压，测定溶解氧浓度小于1mg/L后进行下一步操作；

(4)缓慢加入乙酰半胱氨酸、其盐和/或其水合物，搅拌至其全部溶解；

(5)加入pH调节剂调节pH，同时测定溶解氧浓度至小于1mg/L进行下一步操作；

(6)补加溶剂至全量，搅拌使其混合均匀；

(7)过滤后灌封于安瓿中，并充氮气。

8.根据权利要求7所述的制备方法，所述步骤(1)中，加入0.01％～0.05％的依地酸二钠，优选加入0.025％依地酸二钠。

9.根据权利要求7所述的制备方法，所述步骤(7)中，所述过滤为用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，均为无菌过滤。