TW202114717A - 含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑 - Google Patents

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交久瀬善三
中嶌秀紀
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日商史鐵勒製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種硼中子捕獲療法用注射液劑。本發明製備一種硼中子捕獲療法用注射液劑，藉由點滴靜脈注射而投予，係含有：對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽，化合物中的硼原子中，硼10之比率為75%以上；糖醇；抗氧化劑；以及水；並且，pH為6.5至7.8，滲透壓比為1.0至1.8。

Description

含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑
本發明係關於一種含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑。
近年來，作為利用放射性同位素之癌症之治療方法，BNCT(Boron Neutron Capture Therapy；硼中子捕獲療法)備受關注。硼中子捕獲療法係將含有硼10同位素(10 B)之硼化合物被攝取至癌細胞，照射低能量之中子束(例如超熱中子)，藉由細胞內發生之核反應而局部地破壞癌細胞之治療方法。該治療方法中，就提高治療效果之方面而言，重要的是使含有硼10之硼化合物選擇性地蓄積於癌組織之細胞，故而需要開發選擇性且可靠地被攝取至癌細胞之硼化合物。
作為用於BNCT之藥劑，正合成於基本骨架導入有硼原子或硼原子團之含硼化合物。作為實際臨床所用之藥劑，有BPA(p-Boronophenylalanine；對硼苯基丙胺酸)或BSH(mercapto undecahydrododecaborate；巰基十一氫十二硼酸鹽)。
對硼苯基丙胺酸極度缺乏生理性pH時之溶解性。
為了改善對硼苯基丙胺酸對水之溶解度，嘗試了下述方法：生成對硼苯基丙胺酸之果糖錯合物(例如專利文獻1)；或對於對硼苯基丙胺酸於鹼溶液中(氫氧化鈉水溶液中等)添加單醣或多元醇，藉由離子交換樹脂去除無機鹽而利用(例如專利文獻2)。
進而，亦提出有改善對硼苯基丙胺酸之溶解度的其他技術(專利文獻3)。 [專利文獻1]美國專利第5492900號。 [專利文獻2]美國專利第6169076號。 [專利文獻3]日本專利第5345771號。
[發明所欲解決之課題]
但是，作為硼中子捕獲療法為了發揮效果所需要的投予時之血液中硼濃度受限。因此，需要將血液中之硼濃度調整至一定範圍以及嚴格地設定投予速度。另一方面，期望確立最大限度地發揮對受檢者之效果且並無投予時之有害情況的平衡良好之配方。
因此，本發明之目的在於提供一種含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑，係穩定性優異，亦確保了作為點滴靜脈注射劑之安全性，給投予對象帶來之負擔亦少。 [用以解決課題之手段]
本案發明人為了解決上述課題而反覆潛心研究，結果發現，藉由控制化合物中之硼原子中的硼10之比率，進而含有糖醇或抗氧化劑，調整pH值及滲透壓比，則能夠製作具有提高對硼苯基丙胺酸於注射液劑中之溶解性、於廣泛溫度區域之穩定性、安全性，並且對受檢者之優異效果的製劑，從而完成了本發明。
亦即，本發明提供下述揭示之注射液劑。 [1]一種硼中子捕獲療法用注射液劑，藉由點滴靜脈注射而投予，係含有：對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽，化合物中的硼原子中，硼10之比率為75%以上；糖醇；抗氧化劑；以及水；並且，pH為6.5至7.8，滲透壓比為1.0至1.8。 [2]如項1所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中用於以對硼苯基丙胺酸濃度計而以150mg/kg/小時至250mg/kg/小時之比率投予1.5小時至3小時後，一邊以80mg/kg/小時至120mg/kg/小時之比率進行0.5小時至1.5小時之減速投予，一邊於該減速投予時照射超熱中子束。 [3]如項1或項2所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述糖醇為山梨糖醇或甘露糖醇。 [4]如項1至項3中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述糖醇之濃度為2.6w/v%至6.5w/v%。 [5]如項1至項4中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中相對於對硼苯基丙胺酸之含量，前述糖醇之含有比率以莫耳比計為0.9至3.0之範圍。 [6]如項1至項5中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中抗氧化劑為亞硫酸鹽。 [7]如項6所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述抗氧化劑濃度為0.01w/v%至0.6w/v%。 [8]如項6或項7所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述亞硫酸鹽為焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。 [9]如項1至項8中任一項所記載之注射液劑，係用於治療實質癌。 [發明功效]
本發明之注射液劑係穩定性優異，亦確保了作為點滴靜脈注射劑之安全性，對人或動物之投予亦具有良好之特性。
本說明書中，單位「質量%」與「g/100g」為相同含意。「w/v%」與「g/100ml」為相同含意。
本發明之注射液劑係一種硼中子捕獲療法(BNCT)用注射液劑，藉由點滴靜脈注射而投予，係含有：對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽，化合物中的硼原子中，硼10之比率為75%以上；糖醇；抗氧化劑；以及水；並且，pH為6.5至7.8，滲透壓比為1.0至1.8。
[硼中子捕獲療法(BNCT)用注射液劑] [對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽] 關於本發明中所用之對硼苯基丙胺酸，化合物中的硼原子中，硼10之比率為75%以上，較佳為80%以上，更佳為90%以上，進而較佳為95%以上，尤佳為99%以上。
於天然之硼(硼)中，硼10與硼11作為同位素，硼10以20%之比率存在，硼11以80%之比率存在。因此，於製造本發明之含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑之前，將質量數為10之硼(硼10)加以濃縮。因此，可將天然硼化合物中之硼10與硼11分選，製造高濃縮之硼10。本發明中所用之硼可將硼10加以濃縮而提高濃度，亦可使用市售之製品。作為市售品，例如可將10 B濃縮硼酸(Stella Chemifa股份有限公司製造)作為起始物質。
此處，作為硼10之測定方法，可使用Agilent 7500(Agilent公司製造)，藉由使用四極質量分析部之四極型ICP-MS(Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry；感應耦合電漿-質譜)(ICP-QMS(Inductively Coupled Plasma-Quadrupole Mass Spectrometry，感應耦合電漿-四極質譜))法而進行。用於測定之ICP-QMS係依據JIS(Japanese Industrial Standards；日本工業標準)K0133而調整。
作為對硼苯基丙胺酸，當前使用的是L體，本發明中亦可較佳地使用L-對硼苯基丙胺酸，但不限定於此。亦即，D體或包含D體與L體兩者的消旋物之對硼苯基丙胺酸亦可用於本發明。
此處，對硼苯基丙胺酸係可在獲取暫且提高了硼10之比率的硼後，或獲取提高了硼10之比率的硼酸後，例如利用公知之方法合成(例如H.R.Synder、A.J.Reedy、W.M.J.Lennarz，J.Am.Chem.Soc.，1958、80、835；C.Malan、C.Morin，SYNLETT，1996、167；美國專利第5157149號；日本專利2000-212185號公報；及日本專利第2979139號)而使用。
此處，作為鹽，只要藥理學上容許，則並無特別限制。作為對硼苯基丙胺酸之鹽，例如可列舉與有機酸之鹽、與無機酸之鹽、與有機鹼之鹽、與無機鹼之鹽等。
作為與有機酸之鹽，例如可列舉：乙酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽等。作為與無機酸之鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等。作為與有機鹼之鹽，例如可列舉與三乙醇胺之鹽等。作為與無機鹼之鹽，例如可列舉：銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。
本發明之注射液劑中，對硼苯基丙胺酸或其鹽相對於注射液劑之總量的含量係根據與其他成分之平衡而適當設定。相對於注射液劑之總量，對硼苯基丙胺酸及／或其鹽之總含量並無特別限定，較佳為2.0w/v%至5.5w/v%，更佳為2.5w/v%至5.0w/v%，進而較佳為2.5w/v%至4.0w/v%。
於本發明之注射液劑中的對硼苯基丙胺酸之含量為上述範圍內之情形時，於臨床應用時落在適當之液量，溶液穩定性良好，且投予時之效果優異。
[糖醇] 作為本發明中所用之糖醇，只要為於醫藥品領域中用作注射劑的成分之糖醇，則並無特別限定。作為糖醇，並無限定但較佳為單醣糖醇，尤佳為山梨糖醇及／或甘露糖醇。
作為山梨糖醇，可較佳地使用當前於醫藥品中之用途得到認可且安全性經確認之D-山梨糖醇，但不限定於此。亦即，於本發明中，亦可使用L體、或L體與D體之混合物。
作為甘露糖醇，可較佳地使用當前於醫藥品中之用途得到認可且安全性經確認之D-甘露糖醇，但不限定於此。亦即，於本發明中，亦可使用L體、或L體與D體之混合物。
本發明之注射液劑所使用的糖醇之總含量雖然亦取決於其他添加劑之調配量，但相對於注射液劑之總量，較佳為2.0w/v%至7.0w/v%，更佳為2.6w/v%至6.5w/v%，進而較佳為2.6w/v%至4.2w/v%。
相對於對硼苯基丙胺酸之量，糖醇之量以莫耳比計較佳為0.9至3.0，更佳為0.9至2.0，進而較佳為1.1至1.5之範圍。若糖醇之量為該範圍，則可抑制對硼苯基丙胺酸之析出，可適當地調整滲透壓比。
[抗氧化劑] 作為本發明中所用之抗氧化劑，只要為於醫藥品領域中用作注射劑的成分之抗氧化劑，則並無特別限定。作為抗氧化劑，並無限定但較佳為選自由亞硫酸、亞硫酸氫、焦亞硫酸、亞硝酸、抗壞血酸、L-半胱胺酸、硫代乙醇酸及這些之鹽所組成之群組中的一種以上。
此處，作為亞硫酸、亞硫酸氫、焦亞硫酸、亞硝酸、抗壞血酸、L-半胱胺酸或硫代乙醇酸之鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；以及鋁鹽、銨鹽等無機鹽。進而，例如亦可使用與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N,N’-二苄基伸乙基二胺等有機鹼之鹽。尤佳為鈉鹽、鉀鹽或銨鹽。
作為本發明中所用之抗氧化劑，尤佳為選自由亞硫酸鈉、乾燥亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸鈣、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫銨、焦亞硫酸鈉及焦亞硫酸鉀所組成之群組中的一種以上。
本發明之注射液劑所使用的抗氧化劑之總含量雖然亦取決於其他添加劑之調配量，但相對於注射液劑之總量，較佳為0.005w/v%至2.0w/v%，更佳為0.005w/v%至1.5w/v%，進而較佳為0.005w/v%至1.2w/v%，進而更佳為0.01w/v%至0.6w/v%，最佳為0.01w/v%至0.03w/v%。
[水] 本發明之注射液劑進而含有水。作為本發明中所用之水，只要為於醫藥品領域中用作注射劑的成分之水，則並無特別限定。
本發明之注射液劑所使用的水之含量雖然亦取決於其他添加劑之調配量，但相對於注射液劑之總量，較佳為80w/v%以上，更佳為85w/v%以上，且較佳為95w/v%以下，進而較佳為94w/v%以下。
[pH] 關於本發明之注射液劑之pH，考慮到對生物體之投予與穩定性之平衡，較佳為中性至弱鹼性附近之pH。更具體而言為6.5至7.8之範圍，更佳為7.0至7.8，尤其就低溫區域且長期間之穩定性之方面而言，較佳為pH超過7.4至7.8以下之範圍，尤佳為pH超過7.5至7.8以下附近。關於pH之調節，亦可根據需要而使用該技術領域中所用之適當之pH調節劑、緩衝劑等。
[滲透壓比] 本發明之注射液劑之滲透壓比並無特別限定但對比生理鹽水較佳為處於1.0至1.8之範圍內。更佳為1.1至1.5之範圍。於處於該範圍之情形時，於大量靜脈注射之情況下，能夠減輕疼痛，避免引發靜脈炎或縮短投予時間。
本發明之注射液劑中，為了實現該注射液劑於生物體內外之穩定性，亦可適當含有可含於生物體之各種金屬離子。較佳為含有鈉離子，該鈉離子之濃度並無特別限定但尤佳為130mEq/L至160mEq/L。為了不大幅度地破壞細胞內液與細胞外液之電解質平衡，較佳為接近體液之Na離子濃度範圍的此數值範圍。
[pH調整劑] 於本發明之注射液劑中，可根據需要而適當添加鹽酸、磷酸等無機酸，氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼性成分等pH調整劑。進而，亦較佳為除了無機酸以外，或代替無機酸而使用有機酸。作為有機酸，較佳為使用檸檬酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸或甲磺酸，進而較佳為使用檸檬酸或乳酸。
[其他成分] 於本發明之注射液劑中，根據需要而可添加磷酸緩衝液、Tris鹽酸緩衝液、乙酸緩衝液、碳酸緩衝液、檸檬酸緩衝液等緩衝劑。這些緩衝劑有時對於製劑之穩定化或刺激性之降低有用。
進而，於本發明之注射液劑中，只要不違背本發明之目的，則通常可根據需要而含有該技術領域所用之其他成分。作為此種成分，通常可列舉用於液體、尤其是水性之組成物的添加劑，例如氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、山梨酸鉀、鹽酸氯己定(chlorhexidine hydrochloride)等保存劑；依地酸鈉等穩定劑；羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等增稠劑；氯化鈉、氯化鉀、甘油、蔗糖、葡萄糖等的等張劑；聚山梨醇酯80、聚氧伸乙基氫化蓖麻油等界面活性劑；氫氧化鈉等pH調整劑。
於將本發明之注射液劑用作醫藥品之情形時，可為利用液劑的靜脈注射用之注射劑之形態。尤其可為點滴靜脈注射液劑。
作為注射液劑，係藉由下述方式製造：將一定量之有效成分與分散劑(例如聚山梨醇酯80、聚氧伸乙基氫化蓖麻油60、聚乙二醇、羧甲基纖維素、海藻酸鈉等)、保存劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苄醇、氯丁醇、苯酚等)、等張劑(例如氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、葡萄糖等)等一併於水性溶劑(例如注射用蒸餾水、生理鹽水、林格氏液等)或油性溶劑(例如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油等植物油；丙二醇等)等中溶解、懸浮或乳化。此時，亦可根據需要而使用助溶劑(例如水楊酸鈉、乙酸鈉等)、穩定劑(例如人血清白蛋白等)、無痛劑(例如苄醇等)等添加物。進而，亦可根據需要而含有抗氧化劑、著色劑等或其他添加劑。
另外，亦可使用「藥學上容許之載體」。作為此種物質，可列舉液狀製劑中之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、界面活性劑、無痛劑等。進而，亦可根據需要依照常規方法而使用保存劑(防腐劑)、著色劑等製劑添加物。
作為「溶劑」之合適例，例如可使用醇(乙醇等)、丙二醇、聚乙烯二醇等。
作為助溶劑，例如可列舉：聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
作為「懸浮劑」之合適例，例如可例示：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子等。
作為「等張劑」之合適例，例如可列舉葡萄糖、氯化鈉、甘油等。 作為「界面活性劑」，例如可列舉：月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苯二甲烴銨、氯化苯銨松寧、單硬脂酸甘油等。 作為「無痛劑」之較佳例，例如可列舉苄醇等。
作為「保存劑」之合適例，例如可列舉：對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。
[注射液劑之製造方法] 作為本發明之注射液劑之製造方法，並無特別限定，作為一例，可將氫氧化鈉等pH調整劑、水及對硼苯基丙胺酸加以混合後，添加糖醇而製備。此處，於製備時，為了以更良好之效率進行製造，順序變得重要。尤佳為先製備水與氫氧化鈉等鹼成分之pH調整劑之混合液，繼而添加對硼苯基丙胺酸進行攪拌。然後可添加糖醇加以溶解，製備注射液劑。藉由按照此種規程(protocol)，而能夠將各成分於短時間以良好之效率溶解，能以良好之效率製備優異之注射液劑。 此時之水及對硼苯基丙胺酸、糖醇、pH調整劑之量係依據硼中子捕獲療法用注射液劑所記載之量。
[中子捕獲療法] [投予] 作為本發明之注射液劑之用途，較佳為用作點滴靜脈注射劑，尤佳為硼中子捕獲療法中所用般之點滴靜脈注射劑。中子捕獲療法為利用由被攝取至腫瘤細胞之硼10與中子之核反應所產生的強力之粒子束(α束，7Li粒子)進行治療之方法，本發明之注射液劑可尤其合適地用於該方法。
可於照射之前，將本發明之注射液劑預先投予給受檢者或動物，以硼10聚集於腫瘤之方式調整後，照射超熱中子束。或者，亦可於照射之前，將本發明之注射液劑預先投予給受檢者或動物，以硼10聚集於腫瘤之方式調整後，進而一邊繼續投予一邊照射超熱中子束。關於本發明之注射液劑之投予量，並無特別限定，可為了達成較佳之細胞內硼濃度而進行控制。此種投予量係根據成為應用對象之腫瘤之種類或期別、受檢者之年齡或體重等而設定，於將本發明之注射液劑用於靜脈內投予用途之情形時，以每1小時200ml至500ml之速度，以1.5小時至4.0小時之期間、較佳為2.0小時至3.6小時之期間對靜脈進行點滴投予。關於投予開始之時機，尤佳為於中子照射開始前至照射之期間連續地進行。
例如，雖無限定，但針對腦腫瘤之患者或頭頸部癌之患者，較佳為以對硼苯基丙胺酸濃度成為150mg/kg/小時至250mg/kg/小時、更佳為200mg/kg/小時之方式調整，以較佳為1.5小時至3小時、更佳為2小時投予後，繼而以較佳為對硼苯基丙胺酸濃度成為80mg/kg/小時至120mg/kg/小時、更佳為100mg/kg/小時之方式減速投予，一邊以最多0.5小時至1.5小時、較佳為最多1小時進行此種減速投予，一邊照射超熱中子束亦有效。若使用本發明之注射液劑，則無需於使用時進行製備，亦可利用一個注射液劑來進行自投予開始至減速投予為止的一系列投予。
關於由投予所得之對硼苯基丙胺酸，較理想為硼10於腫瘤組織內之濃度為20ppm(每一個細胞中，硼10原子為109個)以上至60ppm以下，較佳為20ppm以上至45ppm以下之程度。實際上，亦可測定血中濃度，並預測這些於腫瘤組織內或細胞內之量。
[照射] 較佳為於腫瘤細胞內高效率地產生超熱中子之核反應，以藉由核反應而產生之α束與7Li粒子能夠僅殺傷腫瘤細胞之方式進行控制。可基於血液中之硼濃度、及照射於組織之中子注量(neutron fluence)來計算輻射劑量，將該輻射劑量乘以對硼苯基丙胺酸之實際RBE(Relative Biological Effectiveness；相對生物有效性)而計算X射線等價輻射劑量。
例如，雖無限定，但針對腦腫瘤之患者，能夠以皮膚輻射劑量計而設為較佳為6Gy-Eq至12Gy-Eq、更佳為8.5Gy-Eq左右，照射係設為1次最多60分鐘左右。或者雖無限定，但針對頭頸部癌之患者，能夠以黏膜輻射劑量計而設為較佳為10Gy-Eq至15Gy-Eq、更佳為12Gy-Eq左右，照射係設為1次最多60分鐘左右。
[本發明之作用效果] 本發明之抗腫瘤劑對生物體之安全性高，而且可發揮高的抗腫瘤作用。
亦可於投予本發明之注射液劑之前，為了測定對硼苯基丙胺酸之集聚性，而利用PET(Positron Emission Tomography；正電子放射線斷層法)。例如，亦能夠除了對硼苯基丙胺酸以外，投予以放射性核種18 F對於對硼苯基丙胺酸進行了標記之放射性化合物(FBPA(18F-fluoro-borono-phenylalanine；18F-氟硼苯基丙胺酸)，藉由PET檢查將該放射性化合物之全身分佈製成圖像，藉此推測硼化合物之集聚性。雖無限定，但尤佳為向此種PET檢查中癌組織／正常組織之硼濃度比為2.5以上、較佳為3以上之對象進行投予。
如此，本發明之注射液劑可尤其較佳地用於中子捕獲療法。對象疾病雖然並無限定，但較佳為實質癌，尤佳可為由上皮細胞產生之癌(上皮性腫瘤)。具代表性而言，可為包含黑色素瘤等之皮膚癌、肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、卵巢癌、頭頸部之癌(口腔癌、喉頭癌、咽頭癌、舌癌等)。或者，由非上皮性細胞產生之肉瘤亦可成為對象。具代表性而言，可為骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤。除了這些以外，神經膠質瘤、中樞神經系統原發惡性淋巴瘤、腦脊髓膜瘤、腦下垂體腺瘤、神經鞘瘤、顱咽管瘤等腦腫瘤可成為治療之對象疾病。不僅是原發性、單發性癌，擴散至個別器官之癌或轉移性癌、難治性癌亦能夠作為對象。
亦即，本發明包含下述揭示之注射液劑之各態樣。 (1)一種硼中子捕獲療法用注射液劑，藉由點滴靜脈注射而投予，係包含：對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽，化合物中的硼原子中，硼10之比率為75%以上；糖醇；抗氧化劑；以及水；並且，pH為6.5至7.8，滲透壓比為1.0至1.8。 (2)如(1)所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中用於以對硼苯基丙胺酸濃度計，以150mg/kg/小時至250mg/kg/小時之比率投予1.5小時至3小時後，一邊以80mg/kg/小時至120mg/kg/小時之比率進行0.5小時至1.5小時之減速投予，一邊於該減速投予時照射超熱中子束。 (3)如(1)或(2)所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述糖醇為山梨糖醇或甘露糖醇。 (4)如(1)至(3)中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述糖醇之濃度為2.6w/v%至6.5w/v%。 (5)如(1)至(4)中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中相對於對硼苯基丙胺酸之含量，前述糖醇之含有比率以莫耳比計為0.9至3.0之範圍。 (6)如(1)至(5)中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中抗氧化劑為亞硫酸鹽。 (7)如(6)所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述抗氧化劑濃度為0.01w/v%至0.6w/v%。 (8)如(6)或(7)所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述亞硫酸鹽為焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。 (9)如(1)至(8)中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，進而含有pH調整劑。 (10)如(9)所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述pH調整劑至少含有鹽酸，該鹽酸之量為0.001w/v%至0.5w/v%。 (11)如(1)至(10)中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中pH為超過7.5至7.8。 (12)如(1)至(11)中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，用於治療實質癌。 (13)如(1)至(12)中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述實質癌為頭頸部之癌或腦腫瘤。 (14)如(1)至(13)中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述化合物中的硼原子中，硼10之比率為90%以上。 (15)如(1)至(14)中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中至少前述化合物中的硼原子中，硼10之比率為90%以上。 (16)如(1)至(15)中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，進而包含有機酸。 (17)如(1)至(16)中任一項所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述有機酸為檸檬酸及／或乳酸。 [實施例]
以下表示實施例對本發明加以更詳細說明，但這些不限定本發明之範圍。
[製造例] 於製造含有對硼苯基丙胺酸(BPA；此處使用L體)之注射液劑之前，使用將質量數為10之硼(硼10)加以濃縮而得的10 B96%濃縮硼酸(Stella Chemifa公司製造)。使用所得之高濃縮之硼10，藉由常規方法製造對硼苯基丙胺酸(BPA)。
[實施例1至實施例68] [BPA山梨糖醇水溶液之製備] 如下般製備含有2.5w/v%至5.0w/v%之BPA以及D-山梨糖醇、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉之水溶液。亦即，首先使BPA 5g至10g懸浮於在水175ml中溶解有氫氧化鈉1.05g至2.08g之溶液。添加D-山梨糖醇5.25g至13.0g，加以攪拌而溶解。添加亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉0.02g加以溶解，添加1.22ml(pH7.6時)或適量的1mol/l鹽酸來調整pH，添加水使總量成為200ml。繼而，以0.2μm之過濾器進行過濾。各水溶液之組成、滲透壓比、pH如表1及表2所示。
[BPA甘露糖醇水溶液之製備] 使用甘露糖醇代替山梨糖醇，與BPA山梨糖醇水溶液同樣地製備表2所示之水溶液。各水溶液之組成、滲透壓比、pH如表2所示。
[BPA糖醇水溶液之製備] 山梨糖醇之外再加上甘露糖醇而併存，與BPA山梨糖醇水溶液同樣地製備表2所示之水溶液。各水溶液之組成、滲透壓比、pH如表2所示。
[比較例1] [L-BPA-果糖水溶液之製備] 將L-BPA及果糖添加於水，同樣地進行L-BPA-果糖水溶液之製備。
[穩定性試驗1] 穩定性評價中，主要設為基於ICH(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use；國際醫藥法規協和會)指導原則的醫藥品嚴苛穩定性試驗之標準條件，使用以下之機種和條件而進行評價。
首先，作為穩定性試驗1，進行於40℃之保存試驗。該保存試驗中，以40℃±2℃、75±5%RH於暗處利用保管裝置：LH21-13M(Nagano Science製造)放置2週及4週，對各溶液進行取樣，測定BPA濃度、Tyr濃度、Phe濃度及Ac-BPA濃度(高效液相層析儀NexeraX2系列，島津製作所製造)，與試驗開始時進行比較。
此處，HPLC(High performance liquid chromatography；高效液相層析法)之測定條件如下。 使用管柱：Mightysil RP-18GP(5μm，4.6×150mm)關東化學製造 移動相：0.05mol/L磷酸二氫鈉試液(pH2.5)／甲醇(95：5) 管柱溫度：40℃附近之一定溫度 流速：約0.8ml/min 注入量：10μl 檢測波長：223nm
將實施例之組成物及穩定性評價1之結果顯示於表1至表2。再者，表中BPA殘存量係表示於穩定性試驗1中，將用於製造之BPA量設為100%之情形時，保存後經過4週後之BPA之殘存量。另外，表中雖未表示，但關於初始酪胺酸量，是作為表示於組成物中由BPA以外之成分併存所致的初始之BPA分解之狀況的指標來進行評價。
[表1]
實施例 BPA濃度 添加劑1 添加劑2 實測滲透壓比 實測pH 4週後之BPA殘存量
實施例1 2.5% 山梨糖醇 2.625% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.0 7.4 99%以上
實施例2 1.0 7.6
實施例3 1.0 7.8
實施例4 3.5% 山梨糖醇 3.675% 1.5 7.4
實施例5 1.5 7.6
實施例6 1.4 7.8
實施例7 4.0% 山梨糖醇 4.2% 1.7 7.4
實施例8 1.6 7.6
實施例9 1.6 7.8
實施例10 2.5% 山梨糖醇 2.625% 焦亞硫酸鈉 0.01% 1.0 7.4 99%以上
實施例11 1.0 7.6
實施例12 1.0 7.8
實施例13 3.5% 山梨糖醇 3.675% 1.5 7.4
實施例14 1.4 7.6
實施例15 1.4 7.8
實施例16 4.0% 山梨糖醇 4.2% 1.7 7.4
實施例17 1.6 7.6
實施例18 1.6 7.8
實施例19 3.0% 山梨糖醇 3.15% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.2 7.4 99%以上
實施例20 1.2 7.6
實施例21 1.2 7.8
實施例22 3.0% 山梨糖醇 4.7% 1.6 7.4
實施例23 1.5 7.6
實施例24 1.5 7.8
實施例25 3.0% 山梨糖醇 5.75% 1.8 7.4
實施例26 1.7 7.6
實施例27 1.8 7.8
實施例28 3.0% 山梨糖醇 3.15% 焦亞硫酸鈉 0.01% 1.2 7.4 99%以上
實施例29 1.2 7.6
實施例30 1.2 7.8
實施例31 3.0% 山梨糖醇 4.7% 1.6 7.4
實施例32 1.5 7.6
實施例33 1.5 7.8
實施例34 3.0% 山梨糖醇 5.75% 1.8 7.4
實施例35 1.8 7.6
實施例36 1.7 7.8
實施例37 3.0% 山梨糖醇 4.7% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.6 7.2 99%以上
實施例38 2.5% 山梨糖醇 5.35% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.6 7.4 99%以上
實施例39 1.6 7.6
實施例40 1.6 7.8
實施例41 2.5% 山梨糖醇 6.5% 1.8 7.4
實施例42 1.8 7.6
實施例43 1.8 7.8
實施例44 2.5% 山梨糖醇 5.35% 焦亞硫酸鈉 0.01% 1.6 7.4 99%以上
實施例45 1.6 7.6
實施例46 1.6 7.8
實施例47 2.5% 山梨糖醇 6.5% 1.8 7.4
實施例48 1.8 7.6
實施例49 1.8 7.8
(BPA及添加劑之%意指w/v%)。
如表1所示，任一實施例之組成物均顯示良好之穩定性。於將BPA濃度設為2.5w/v%，將山梨糖醇濃度提高至5.35w/v%、6.5w/v%之情形時，以相同之條件驗證抗氧化劑之種類及濃度，結果亦同樣地獲得了顯示良好穩定性之組成物。
[表2]
實施例 BPA濃度 添加劑1 添加劑2 實測滲透壓比 實測pH 4週後之BPA殘存量
實施例50 2.5% 山梨糖醇 2.625% 亞硫酸氫鈉 0.2% 1.1 7.6 99%以上
實施例51 2.5% 山梨糖醇 2.625% 亞硫酸氫鈉 0.6% 1.4 7.6
實施例52 2.5% 山梨糖醇 2.625% 亞硫酸氫鈉 1.2% 1.9 7.6
實施例53 2.5% 山梨糖醇 2.625% 焦亞硫酸鈉 0.2% 1.1 7.6 99%以上
實施例54 2.5% 山梨糖醇 2.625% 焦亞硫酸鈉 0.6% 1.4 7.6
實施例55 2.5% 山梨糖醇 2.625% 焦亞硫酸鈉 1.2% 1.9 7.6
實施例56 2.5% 甘露糖醇 2.625% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.0 7.8 99%以上
實施例57 2.5% 甘露糖醇 5.35% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.6 7.4
實施例58 2.5% 甘露糖醇 5.35% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.6 7.6
實施例59 2.5% 甘露糖醇 5.35% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.6 7.8
實施例60 2.5% 山梨糖醇 2.625% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.5 7.6 99%以上
實施例61 2.5% 山梨糖醇 2.625% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.8 7.6 99%以上
實施例62 2.5% 山梨糖醇 2.625% 亞硫酸氫鈉 0.01% 2.1 7.6 99%以上
實施例63 2.5% 山梨糖醇 1.31% 甘露糖醇 1.31% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.0 7.6 99%以上
實施例64 2.5% 山梨糖醇 2.625% 甘露糖醇 2.625% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.6 7.6
實施例65 2.5% 山梨糖醇 3.25% 甘露糖醇 3.25% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.9 7.4
實施例66 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.8 7.6
實施例67 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.8 7.8
實施例68 5.0% 山梨糖醇 5.25% 亞硫酸氫鈉 0.01% 2.1 7.6 99%以上
(BPA及添加劑之%意指w/v%)。
從表2之組成物亦得知，於保存試驗中，實施例之水溶液即便經過4週以上，對硼苯基丙胺酸仍幾乎保持99%以上。於保持性狀觀察中，從顏色變化、外觀也未見到成分變化。實施例50至實施例55中，可見初始之酪胺酸含量之增加。另一方面，果糖製劑係分解或顏色變化明顯，BPA濃度大幅度地降低，相對於此，含有山梨糖醇或甘露糖醇之實施例之注射液劑係濃度變化少而穩定。
將溶解性、保存試驗之結果進行綜合判斷，得知實施例之含有山梨糖醇或甘露糖醇之注射液劑於pH7.4至pH7.8時，於40℃保存中之穩定性優異，溶液之均質性亦優異。
[實施例69至實施例72] [BPA山梨糖醇水溶液之製備] 如下般製備含有3w/v%之BPA及D-山梨糖醇、亞硫酸氫鈉之水溶液。亦即，首先於水87ml中添加氫氧化鈉0.62g進行攪拌。使L-BPA 3g懸浮。添加D-山梨糖醇3.15g，於室溫攪拌30分鐘而完全溶解。添加亞硫酸氫鈉0.02g，於室溫適量添加1mol/l鹽酸或1mol/l檸檬酸來調整pH，添加水使總量成為100ml。
[穩定性試驗2] 將如此製備之BPA山梨糖醇水溶液供於穩定性試驗2。該試驗中，供於5℃時之保存試驗。該保存試驗中，於5℃±3℃／ambH(2-Acetamido-4-mercaptobutanoic acid hydrazide；2-乙醯胺基-4-巰基丁酸醯肼)／暗處靜置，測定有無白濁、直至產生白濁為止之時間。將結果顯示於表3。
[表3]
HCl 檸檬酸 pH pH調整後攪拌時間 狀態
實施例69 2.5 ml(nmol) 0 ml(nmol) 7.0 180 min 清澄→於5℃保存7天後，稍見到白濁
實施例70 0 ml(nmol) 0.8 ml(nmol) 7.1 於5℃保存7天後，確認清澄
實施例71 0 ml(nmol) 0.8 ml(nmol) 7.2 於5℃保存7天後，確認清澄
實施例72 0 ml(nmol) 0.8 ml(nmol) 7.4 於5℃保存7天後，確認清澄
實施例69：HCl 0.09w/v% 實施例70、實施例71、實施例72：檸檬酸0.15w/v%
結果得知，於pH為7.0且使用鹽酸作為調整劑之實施例69中，有時於保存後產生白濁。
繼而，如下般製備含有3w/v%之BPA及D-山梨糖醇、亞硫酸氫鈉之水溶液。亦即，首先於水43ml中添加氫氧化鈉0.32g進行攪拌。使L-BPA 1.50g懸浮。添加D-山梨糖醇1.575g，於室溫攪拌30分鐘而完全溶解。添加亞硫酸氫鈉0.01g，於室溫適量添加1mol/l鹽酸來調整pH，添加水使總量成為50ml。 [表4]
試驗例1 試驗例2 試驗例3 試驗例4
pH 6.8 7.0 7.2 7.6
鹽酸 19小時 26小時 66小時 直至90小時未觀察到白濁
結果，於使用鹽酸之情形時，尤其於pH低之區域中，有時於5℃之保存下產生白濁。另一方面，藉由加入檸檬酸代替鹽酸，而能夠抑制析出。靜脈注射劑中，不溶性微粒子之存在(析出)成問題，但藉由即便於低溫下之保存下亦能夠抑制析出，而能夠製備穩定且優異之製劑。
[對頭頸部癌受檢者之投予試驗] 將除了設為亞硫酸氫鈉0.02%且設為滲透壓比1.3以外與實施例20相同之水溶液作為注射液劑，針對於標準治療中為無效狀態之頭頸部癌21例之受檢者，實施中子捕獲療法。於投予注射液劑之前，為了測定對硼苯基丙胺酸之集聚性，而利用PET(Positron Emission Tomography；正電子放射線斷層法)。投予以放射性核種18F對於對硼苯基丙胺酸進行了標記之放射性化合物(FBPA(18F-fluoro-borono-phenylalanine))，藉由PET檢查將該放射性化合物之全身分佈製成圖像，藉此推測硼化合物之集聚性。向此種PET檢查中癌組織／正常組織之硼素濃度比為3以上之對象進行投予。
於照射之前，將注射液劑預先投予給受檢者。以硼10聚集於腫瘤之方式，將注射液劑用於點滴靜脈內投予，對每各患者以BPA濃度成為200mg/kg/小時之方式調整，投予2小時後，以成為100mg/kg/小時之方式減速投予，於減速投予中照射超熱中子束。
關於由投予所得之對硼苯基丙胺酸，能夠確認硼10之血中濃度為20ppm(每1個細胞中，硼10原子為109個)以上至45ppm以下之程度。像這樣測定血中濃度，來預測這些於腫瘤組織內或細胞內之量。
[照射] 針對各頭頸部癌之患者，以黏膜輻射劑量計而設為12Gy-Eq左右，照射係設為1次最多60分鐘左右。顯示出表示對受檢者點滴該試驗中使用之注射液劑的時間(橫軸(hr))、與10 B之血中濃度(縱軸(μg/ml))的關係之圖(圖1)。關於由投予所得之對硼苯基丙胺酸，確認到硼10之血中濃度為20ppm以上至45ppm以下，尤其關於有效果之受檢者，於投予開始後，於2小時後至超過3小時之時間段，顯示為該範圍之值(圖1)。
結果，首先任一受檢者均絲毫未觀察到投予注射液劑時之有害情況。亦即，任一受檢者均於投予時未引起休克症狀。另外，於投予後未觀察到靜脈炎。於中子照射後，於15例中，能夠於90天獲得腫瘤之縮小效果。90天之奏效率為71.4%。
[對腦腫瘤受檢者之投予試驗] 將除了設為亞硫酸氫鈉0.02%且設為滲透壓比1.3以外與實施例20相同之水溶液作為注射液劑，針對於標準治療中為無效狀態之腦腫瘤之受檢者，實施中子捕獲療法。於投予注射液劑之前，為了測定對硼苯基丙胺酸之集聚性，而利用PET(Positron Emission Tomography；陽電子放射線斷層法)。投予以放射性核種18F對於對硼苯基丙胺酸進行了標記之放射性化合物(FBPA(18F-fluoro-borono-phenylalanine))，藉由PET檢查將該放射性化合物之全身分佈製成圖像，藉此推測硼化合物之集聚性。向此種PET檢查中癌組織／正常組織之硼素濃度比為3以上之對象進行投予。
於照射之前，將注射液劑預先投予給受檢者。以硼10聚集於腫瘤之方式，將注射液劑用於點滴靜脈內投予，對每各患者以BPA濃度成為200mg/kg/小時之方式調整，投予2小時後，以成為100mg/kg/小時之方式減速投予，於減速投予中照射超熱中子束。
關於由投予所得之對硼苯基丙胺酸，能夠確認硼10之血中濃度為20ppm(每1個細胞中，硼10原子為109個)以上至45ppm以下之程度。像這樣測定血中濃度，來預測這些於腫瘤組織內或細胞內之量。
[照射] 針對各腦腫瘤之患者，以皮膚輻射劑量計而設為8.5Gy-Eq左右，照射係設為1次最多60分鐘左右。
結果，首先任一受檢者均絲毫未觀察到投予注射液劑時之有害情況。亦即，任一受檢者均於投予時未引起休克症狀。另外，於投予後未觀察到靜脈炎。於中子照射後，於27例中，1年之壽命延長率為81.5%。
[圖1]為表示對受檢者點滴實施例之組成物之時間(橫軸(hr))、與10 B之血中濃度(縱軸(μg/ml))之關係的圖。

Claims (9)

  1. 一種硼中子捕獲療法用注射液劑，藉由點滴靜脈注射而投予，係含有： 對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽，化合物中的硼原子中，硼10之比率為75%以上； 糖醇； 抗氧化劑；以及 水； 並且，pH為6.5至7.8，滲透壓比為1.0至1.8。
  2. 如請求項1所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，係用於以對硼苯基丙胺酸濃度計以150mg/kg/小時至250mg/kg/小時之比率投予1.5小時至3小時後，一邊以80mg/kg/小時至120mg/kg/小時之比率進行0.5小時至1.5小時之減速投予，一邊於該減速投予時照射超熱中子束。
  3. 如請求項1所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述糖醇為山梨糖醇或甘露糖醇。
  4. 如請求項1所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述糖醇之濃度為2.6w/v%至6.5w/v%。
  5. 如請求項1所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中相對於對硼苯基丙胺酸之含量，前述糖醇之含有比率以莫耳比計為0.9至3.0之範圍。
  6. 如請求項1所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中抗氧化劑為亞硫酸鹽。
  7. 如請求項6所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述抗氧化劑濃度為0.01w/v%至0.6w/v%。
  8. 如請求項6所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，其中前述亞硫酸鹽為焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。
  9. 如請求項1所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑，用於治療實質癌。
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