EA013616B1 - Инъекционные препараты диклофенака и его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Инъекционные препараты диклофенака и его фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- EA013616B1 EA013616B1 EA200701645A EA200701645A EA013616B1 EA 013616 B1 EA013616 B1 EA 013616B1 EA 200701645 A EA200701645 A EA 200701645A EA 200701645 A EA200701645 A EA 200701645A EA 013616 B1 EA013616 B1 EA 013616B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- diclofenac
- composition
- injection
- approximately
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Данное изобретение представляет инъекционные препараты водорастворимых солей диклофенака в однократных дозах в объеме менее 2 мл, который дает значительно меньшую боль в месте инъекции и который можно вводить путем инъекции в дельтовидную мышцу в дополнение к внутриягодичному введению и внутривенному пути введения. Более конкретно, данные инъекционные препараты содержат от 75 до 100 мг водорастворимых солей диклофенака в примерно 1 мл инъекционного раствора без значительного повышения вязкости инъекционного раствора, без использования поверхностно-активных веществ. Показатель рН препаратов доводят до рН 6-10 при содержании до 100 мг соли диклофенака в среде, состоящей из воды вместе с одним или более из сорастворителей/солюбилизаторов, антиоксидантов, консервантов, буферов, щелочей и стабилизаторов.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к препаратам (композициям) с высокой концентрацией инъекционных солей диклофенака, которые можно вводить интрадельтовидным путем, сверх- и подинтраглютеальным (внутримышечным) путем и путем медленного внутривенного введения.
Предпосылки создания изобретения и предшествующий уровень технологии
Диклофенак используют, наиболее часто, в виде натриевой или калиевой соли для облегчения боли и снижения воспаления при заболеваниях, скелетных мышц и суставов, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит. Он также пригоден при околосуставных заболеваниях, таких как почечная колика, острая подагра, дисменорея после хирургических вмешательств. Его в некоторых странах использовали также для лечения лихорадки.
Британский Национальный перечень предписываемых для использования лекарств рекомендует внутримышечные инъекции в ягодичную мышцу. Подобным же образом, Матбпба1е и Ехбарйаттасороеа рекомендуют внутриягодичные инъекции. Другим рекомендуемым путем введения является внутривенное вливание.
Обычно препарат для парентерального введения готовят путем суспендирования или растворения натриевой или калиевой соли диклофенака в жидкой среде водного или масляного нетоксичного носителя.
Инъекционные препараты диклофенака должны вводиться внутримышечно, и их обычно вводят внутриягодично, так как инъекция вызывает существенную боль в месте инъекции, и его введение в дельтовидную (в верхней части плеча) область обычно исключается.
Боль в месте инъекции связана с относительно большим объемом инъекционного препарата (3 мл), и тем фактом, что инъекционный раствор содержит относительно большие объемы пропиленгликоля, который, как известно, является раздражителем при парентеральном введении. Как упомянуто в АррНеб Миъшд Кекеатсй, νοί. 16, Νο. 2, Аидий, 2002, по эмпирическим данным из опубликованных сообщений по научным исследованиям, рекомендациям учрежденных консультативных групп и общепринятым научным обоснованиям сделано заключение, что в дельтовидную область должны вводиться только небольшие объемы лекарственного препарата (2 мл или менее). Фактически, в соответствии с ΝιίΓδίηβ. 1ап. 1997, раде 62-63, рекомендуется использовать дельтовидную мышцу только для введения объемов в 1 мл или менее.
С другой стороны необходимо применять внутримышечные инъекции в ягодичную мышцу в объеме от 2 и до 5 мл (Аррйеб Миъшд Кекеатсй, Уо1. 16, № 2, Аидий, 2002). Это происходит потому, что ягодичная мышца имеет больший размер по сравнению с дельтовидной мышцей, и, следовательно, может вмещать относительно больший инъекционный объем (3-5 мл). С другой стороны, если этот относительно больший объем вводят в дельтовидную мышцу, которая имеет относительно меньшую мышечную массу, инъекционный раствор будет вызывать избыточное растяжение мышечных волокон, повреждая тем самым мышечную ткань в месте введения, и, следовательно, вызывать боль и дискомфорт у пациента (ЕАепбхеп апб В1от, Атсй. Тох1со1., 8ирр1. 7, 1984).
Кроме того, инъекционные препараты диклофенака содержат относительно высокие количества (18-40%) пропиленгликоля, который, как известно, является раздражителем. В Ех1таРйаттасореа 28-е издание, руководстве по вспомогательным веществам, дополнительно сообщается, что водный раствор 2% пропиленгликоля, изоосмотический сыворотке, вызывает 100% гемолиз эритроцитов через 45 мин (Матйпба1е, Ехбарйаттасореа 28(Н Ебйюп).
Изготовители препаратов предприняли попытку устранить пропиленгликоль из рецептуры, чтобы свести к минимуму боль в месте инъекции. Должно быть, однако, понятно, что общий объем инъекционного раствора играет очень значительную роль в дополнение к количеству пропиленгликоля как причина боли в месте инъекции. Как упомянуто выше, объем инъекционного раствора вызывает растяжение мышечного волокна, и чем выше объем, тем больше местное повреждение мышечной ткани, и, следовательно, боль и дискомфорт в месте инъекции.
В патенте США № 3558690 описаны инъекционные препараты, содержащие растворимые в воде соли замещенных фенильных производных уксусной кислоты (диклофенак является одним из таких соединений) в концентрациях от 0,5 до 5%.
Обычные инъекционные препараты диклофенака, присутствующие на рынке в виде ампул с одной дозой, содержат 75 мг диклофенака натрия в 3 мл водного раствора (2,5%). Также есть в продаже многодозовые сосуды (30 мл) содержат 750 мг в 30 мл раствора (10 доз).
В заявке РСТ № ХУ09603121 А1 описан противовоспалительный, анальгетический, жаропонижающий парентеральный препарат, содержащий диклофенак, его соль или обе формы, поверхностноактивное вещество, совместно применяемое поверхностно-активное вещество, воду при рН 3-10 и, необязательно, содержащий масляный компонент, который может давать долговременные терапевтические уровни диклофенака в плазме, и который не вызывает боли в месте инъекции.
В патенте США 5554650 описан противовоспалительный, анальгетический, жаропонижающий парентеральный препарат, который может давать долговременные терапевтические уровни диклофенака в плазме, содержащий диклофенак, его соль или обе формы, поверхностно-активное вещество, совместно
- 1 013616 применяемое поверхностно-активное вещество, воду при доведении до рН 3-10 и, необязательно, содержащий масляный компонент. Некоторые препараты, как заявлено, не вызывают боль в месте инъекции, так как в них исключен пропиленгликоль, и вместо него использованы поверхностно-активное вещество и совместно применяемое поверхностно-активное вещество или масло с поверхностно-активным веществом и совместно применяемым поверхностно-активным веществом для растворения диклофенака.
В Европейской патентной заявке № 0658347 А3 описан способ получения инъекционной фармацевтической или ветеринарной композиции, которая содержит или диклофенак или его соль и 2гидроксипропилбетациклодекстрин, или комплекс включения диклофенака или его соли и 2гидроксипропилбетациклодекстрин. Пропиленгликоль исключен, а солюбилизация осуществлена с помощью 2-гидроксипропилбетациклодекстрина.
Данным изобретением предпринята попытка получить препараты концентрированных растворов водорастворимых солей диклофенака и снижения общего объема инъекционного раствора до 1 мл, приводящего к сведению до минимума боли в месте инъекции. Кроме того, меньший объем делает возможным введение в дельтовидную мышцу.
При включении 75-100 мг водорастворимых солей диклофенака и снижении объема инъекционного раствора с 3 до 1 мл вязкость инъекционного раствора может повышаться, мешая тем самым легкому введению при инъекции. Поэтому важно разумно использовать сорастворители/солюбилизаторы вместе с водой, чтобы создать инъекционные растворы водорастворимых солей диклофенака для получения содержания от 75 до 100 мг в примерно 1 мл без существенного повышения вязкости. Кроме того, желательно получить инъекционные препараты с низким содержанием сорастворителей/солюбилизаторов, чтобы свести к минимуму их побочные эффекты.
Объекты данного изобретения
Главным объектом данного изобретения является получение инъекционных препаратов водорастворимых солей диклофенака, которые вызывают значительно меньшую боль в месте инъекции, и который можно вводить интрадельтовидным путем в дополнение к внутриягодичному и медленному внутривенному введению.
Другой объект данного изобретения состоит в получении однократных доз в объеме менее 2 мл.
Еще один объект данного изобретения представляет получение инъекционных препаратов, содержащих от 75 до 100 мг водорастворимых солей диклофенака в примерно 1 мл инъекционного раствора.
Еще один объект данного изобретения представляет обеспечение содержания полной терапевтической дозы в от 75 до 100 мг водорастворимых солей диклофенака только в 1 мл без значительного повышения вязкости инъекционного раствора.
Еще один объект данного изобретения состоит в получении инъекционного препарата водорастворимых солей диклофенака без использования поверхностно-активных веществ и предпочтительно минимального количества сорастворителей для исключения любых возможных побочных эффектов.
Таким образом, в соответствии с данным изобретением препараты, содержащие до 100 мл соли диклофенака в среде, состоящей из воды вместе с одним или более из сорастворителей/солюбилизаторов, антиоксидантов, консервантов, буферных веществ, щелочных веществ и стабилизаторов, доводят до рН 6-10.
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что сорастворители/солюбилизаторы, такие как примерно 4-85% об./об. (объемных) одноатомного спирта, или примерно 27-90% об./об. многоатомного спирта, или примерно 18-90% об./об. тетрагидрофурфурилполиэтиленгликоля (гликофурол) в сочетании с водой в качестве основного растворителя позволяют получить инъекционные препараты, содержащие от 75 до 100 мг водорастворимых солей диклофенака в примерно 1 мл инъекционного раствора; или, необязательно, два или более из этих сорастворителей/солюбилизаторов, используемых в сочетании, до примерно 80% об./об. одноатомного спирта, и/или до примерно 85% об./об. многоатомного спирта и/или до примерно 85% об./об. гликофурола (тетрагидрофурфурилполиэтиленгликоль), вместе с водой в качестве основного растворителя позволяют получить инъекционные препараты, содержащие от 75 до 100 мг водорастворимых солей диклофенака в примерно 1 мл инъекционного раствора, со снижением концентраций отдельных компонентов сорастворителей.
Инъекционные препараты получают следующим образом.
Диклофенак натрия суспендируют в смеси необходимых количеств гликофурола и, скажем, одноатомного спирта и/или многоатомного спирта в инертной среде с последующим добавлением стерильной воды для инъекций при перемешивании, с последующим добавлением буфера и антиоксиданта, затем доведения рН до 8-9 с использованием щелочи, что далее разбавляют стерильной водой для инъекций с получением необходимой концентрации в 75 мг в 1 мл, с последующей стерилизацией или путем стерильного фильтрования или автоклавированием и заполняют 1 мл ампулы, заполненные инертным газом перед запаиванием. По желанию конечным инъекционным раствором наполняют 5/10 мл многодозовые флаконы, заполняемые инертным газом перед запаиванием.
Кроме солей щелочных металлов активного лекарственного средства диклофенака можно также использовать соли диэтиламмония и тому подобные.
- 2 013616
Одноатомные спирты выбирают из бензилового спирта, этилового спирта и тому подобного, многоатомные спирты выбирают из пропиленгликоля и ему подобных, включая полиэтиленгликоли с молекулярным весом от 300 до 600 Да, глицерина, 1,3-бутиленгликоля. Предпочтительные полиэтиленгликоли включают полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400 и полиэтиленгликоль 600. Другим используемым сорастворителем или солюбилизатором является гликофурол (тетрагидрофурилполиэтиленгликоль).
Водорастворимые соли диклофенака используют в интервале концентраций от 7,5 до 10% в/о (весообъемных).
Количество одноатомного спирта, например бензилового спирта, когда его используют как единственный сорастворитель/солюбилизатор, можно включать в интервале концентраций от примерно 4 до 25% об./об. Однако при использовании в качестве сорастворителя/солюбилизатора в комбинации с другими сорастворителями, количество бензилового спирта составляет до примерно 10% об./об., предпочтительно снижено до примерно 4% об./об.
Многоатомный спирт, такой как пропиленгликоль, при использовании в качестве единственного сорастворителя/солюбилизатора можно включать в интервале концентраций от примерно 42 до 90% об./об. Однако при использовании в качестве сорастворителя/солюбилизатора в сочетании с другими сорастворителями/солюбилизаторами, его количество составляет до примерно 85% об./об.
Количество полиэтиленгликолей, например полиэтиленгликоля 400, когда его используют как единственный сорастворитель в интервале концентраций от примерно 27 до 90% об./об. Однако когда его используют как сорастворитель/солюбилизатор в комбинации с другими сорастворителями/солюбилизаторами, количество составляет до примерно 85% об./об.
Количество тетрагидрофурфурилполиэтиленгликоля (гликофурола) при использовании в качестве единственного сорастворителя/солюбилизатора может быть в интервале от примерно 18 до 90% об./об. Однако при использовании в качестве сорастворителя/солюбилизатора с другими сорастворителями/солюбилизаторами его количество составляет до примерно 85% об./об.
Антиоксиданты выбирают из бисульфита натрия, метабисульфита натрия и им подобных, щелочь выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия и им подобных и буферной системой является фосфатный буфер, бикарбонатный буфер и им подобные.
В настоящем данное изобретение описывают с помощью нескольких неограничивающих примеров.
Примеры
Пример 1.
Парентеральный препарат, содержащий 7,5% диклофенака натрия, примерно 25% об./об. гликофурола, примерно 3% об./об. бензилового спирта, получают в среде инертного газа путем суспендирования диклофенака натрия в смеси необходимых количеств гликофурола и бензилового спирта. Стерильную воду добавляют при постоянном перемешивании с последующим добавлением фосфатного буфера и бисульфита натрия, и рН доводили до 8-9, используя гидроксид натрия. Раствор разбавляли стерильной водой до достижения необходимой концентрации в 75 мг в 1 мл. Весь процесс проводят в атмосфере инертного газа. Ингредиенты можно смешивать в любом порядке. Полученный раствор стерилизуют или путем стерилизующего фильтрования или путем автоклавирования и им заполняют 1 мл ампулы, заполненные инертным газом перед запаиванием. Полученным раствором заполняют также 5-10 мл многодозовые флаконы, заполненные инертным газом перед запаиванием. Вязкость дозированного препарата составляет 2,64 сП при измерении с использованием ϋ-образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителей/солюбилизатора составляет 0,25 мл гликофурола и 0,03 мл бензилового спирта, в целом до 0,28 мл на инъекционную дозу. По сравнению с этим вязкость обычного инъекционного 3 мл препарата диклофенака, содержащего 75 мг диклофенака натрия, который содержит от 18 до 40% пропиленгликоля, составляет от 2,1 до 5,5 сП, и количество сорастворителя пропиленгликоля составляет от 0,54 мл до 1,4 мл на инъекционную дозу.
Пример 2.
Парентеральный препарат, содержащий 7,5% диклофенака натрия в/о, примерно 1% об./об. пропиленгликоля, 22% об./об. гликофурола, получают, как описано в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 2,23 сП при измерении с использованием ϋ-образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,01 мл пропиленгликоля и 0,22 мл гликофурола, в целом до 0,23 мл на инъекционную дозу.
Пример 3.
Парентеральный препарат, содержащий 10% диклофенака натрия в/о, примерно 25% об./об. гликофурола, 4% бензилового спирта, получают способом, описанным в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 2,95 сП при измерении с использованием ϋ-образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,25 мл гликофурола и 0,04 мл бензилового спирта, в целом до 0,29 мл на инъекционную дозу.
Пример 4.
Парентеральный препарат, содержащий 7,5% в/о диклофенака натрия, примерно 13% об./об. гликофурола, 4% бензилового спирта, получают способом, описанным в примере 1. Содержит конечную дозировку. Вязкость дозированного препарата составляет 1,69 сП при измерении с использованием ϋ
- 3 013616 образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,13 мл гликофурола и 0,04 мл бензилового спирта, в целом до 0,17 мл на инъекционную дозу.
Пример 5.
Парентеральный препарат, содержащий 7,88% в/о диклофенака натрия, примерно 4% бензилового спирта, 13% об./об. гликофурола, получают способом, описанным в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 1,72 сП при измерении с использованием И-образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,04 мл бензилового спирта и 0,13 мл гликофурола, в целом до 0,17 мл на инъекционную дозу.
Пример 6.
Парентеральный препарат, содержащий 8,7% в/о диклофенака диэтиламмония, примерно 4% бензилового спирта, 5% об./об. гликофурола, получают способом, описанным в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 1,57 сП при измерении с использованием И-образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,04 мл бензилового спирта и 0,05 мл гликофурола, в целом до 0,09 мл на инъекционную дозу.
Пример 7.
Парентеральный препарат, содержащий 8,7% в/о диклофенака диэтиламмония, примерно 4% бензилового спирта, 2% об./об. гликофурола, 1% пропиленгликоля получают способом, описанным в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 1,59 сП при измерении с использованием Иобразного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,04 мл бензилового спирта, 0,02 мл гликофурола и 0,01 мл пропиленгликоля, в целом до 0,07 мл на инъекционную дозу.
Пример 8.
Парентеральный препарат, содержащий 7,5% диклофенака натрия в/о, примерно, примерно 35% об/об гликофурола, получают, как описано в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 3,99 сП при измерении с использованием И-образного вискозиметра Освальда. Общее количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,35 мл на инъекционную дозу. Ввиду того факта, что концентрация инъекционного раствора является трехкратной той концентрации, которую обычно используют, произвели изучение подострой токсичности, чтобы убедиться в том, что данный инъекционный раствор лишен токсичности.
Пример 9.
Парентеральный препарат, содержащий 7,5% диклофенака натрия в/о, примерно 45% об./об. пропиленгликоля получают, как описано в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 4,38 сП при измерении с использованием И-образного вискозиметра Освальда. Общее количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,45 мл на инъекционную дозу.
Пример 10.
Парентеральный препарат, содержащий 7,5% диклофенака натрия в/о, примерно 33% об./об. пропиленгликоля 400 получают, как описано в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 4,69 сП при измерении с использованием И-образного вискозиметра Освальда. Общее количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,35 мл на инъекционную дозу.
Ввиду того факта, что концентрация инъекционного раствора является трехкратной, обычно используемой концентрацией, произвели исследование подострой токсичности, чтобы убедиться в том, что инъекционный раствор лишен токсичности.
Изучение подострой токсичности инъекционного препарата диклофенака натрия 75 мг/мл в течение 4 недель с еженедельными наблюдениями выполняли в Т11е Ь.М. Со11еде о£ Рйаттасу, Иерайтеп! о£ Рйагтасо1оду, АйтебаЬаб, Ιηάίη. Для исследования была выбрана дозированная форма, которую получили в примере 4. Для этого исследования было отобрано 16 здоровых кроликов-альбиносов (8 самцов и 8 самок) и 48 здоровых крыс \У1х1аг (24 самца и 24 самки). Этих животных содержали в изолированных клетках в помещении для содержания животных с воздушным кондиционером при стандартных освещении, влажности, кормлении и обеспечении водой.
Для этого исследования было сформировано четыре группы 4x2 (шесть крыс в каждой) и 4x2 (2 кролика в каждой).
Группе 1, состоящей из 6 самцов и 6 самок крыс, внутривенно делали инъекции нормального физиологического раствора в объеме 0,1 мл/100 г веса тела, и 6 самцам и 6 самкам кроликов - в объеме 0,1 мл/кг веса тела.
Группе 2, состоящей из 6 самцов и 6 самок крыс, и 6 самцов и 6 самок кроликов вводили 75 мг/мл терапевтического эквивалента диклофенака натрия внутривенно в человеческой дозе, т.е. 1,0 мг/кг веса тела.
Группе 3, состоящей из 6 самцов и 6 самок крыс, и 6 самцов и 6 самок кроликов вводили 75 мг/мл терапевтического эквивалента диклофенака натрия внутривенно в человеческой дозе, т.е. 5,0 мг/кг веса тела.
Группе 4, состоящей из 6 самцов и 6 самок крыс, и 6 самцов и 6 самок кроликов вводили 75 мг/мл терапевтического эквивалента диклофенака натрия внутривенно в человеческой дозе, т.е. 10,0 мг/кг веса
- 4 013616 тела.
Вес тела, потребление пищи, потребление воды, включая общее обследование и биохимические исследования, такие как полный подсчет элементов крови, уровень холестерина в сыворотке, уровень гликозы в сыворотке, 8СОТ&8СРТ, уровень мочевины в сыворотке крови, уровень креатинина сыворотки крови контролировали еженедельно.
Значительного различия в росте и конечном весе тела, полученных во всех испытуемых группах по сравнению с контрольной, не было. Потребление пищи было адекватным, что показывает отсутствие изменения аппетита. В потреблении воды испытуемыми животными по сравнению с контролем также не было значительного различия. Активность животных была нормальной, и не было видимых признаков возбуждения или депрессии.
Уровни в сыворотке крови глюкозы, холестерина, СОТ, СРТ
Уровни в сыворотке крови глюкозы, холестерина, СОТ, ОРТ или мочевины, определенные у крыс и кроликов, как обнаружено, не были значительно изменены в какой-либо из испытуемых групп по сравнению с контрольной. Показатель сывороточного креатинина также не был изменен в какой-либо группе, за исключением крыс, которым вводили 10 мг/кг. Эта доза не вызывала какого-либо значительного изменения в уровнях креатинина у кроликов. Гистопатологическое исследование всех органов и микроскопическое исследование печени, почек, легких и сердца не показали какого-либо значительного изменения, за исключением дегенеративных изменений, наблюдаемых в печени, полученных у кролика, которому вводили 5 и 10 мг/кг диклофенака натрия. Об изменениях в печени уже сообщалось в отношении диклофенака рег 5С (Нейдой с1 а1. 1990., ΙΑΜΑ, 264:20; Еоцие с1 а1., 1999, Рйагшаео1. Ехрепшеп1а1. Тйега, 288: 65-72). Вспомогательные вещества, используемые в препаратах, не давали какого-либо токсического действия у исследуемых животных.
Данное исследование говорит о том, что лечение инъекциями диклофенака натрия не имеет несоответствующей токсичности по сравнению с отрицательным контролем.
Claims (21)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Состав для инъекций, обладающий вязкостью в интервале от приблизительно 1,5 до 4,7 сантипуаз (сП) и рН приблизительно 8-9, содержащий от приблизительно 75 до приблизительно 100 мг/мл диклофенака натрия или терапевтически эквивалентных ему количеств альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака, где указанный состав дополнительно включает или сорастворитель/солюбилизатор, выбранный из группы, состоящей из одноатомного спирта, присутствующего в составе в количестве приблизительно 4-25% об./об., многоатомного спирта, присутствующего в составе в количестве приблизительно 27-45% об./об., или полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), присутствующего в составе в количестве приблизительно 18-35% об./об., в комбинации с водой;или систему растворителей, содержащую комбинацию по меньшей мере двух или более сорастворителей/солюбилизаторов, выбранных из разных групп, где сорастворители/солюбилизаторы выбраны из одноатомного(ых) спирта(ов), присутствующих в составе в количестве до приблизительно 15% об./об.; многоатомного(ых) спирта(ов), присутствующих в составе в количестве до приблизительно 25% об./об.; и полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), присутствующего в составе в количестве до приблизительно 25% об./об. в комбинации с водой.
- 2. Состав для инъекций с вязкостью в интервале от приблизительно 2,6 до 3,5 сП и рН приблизительно 8-9, содержащий приблизительно 100 мг/мл диклофенака натрия или терапевтически эквивалентных ему количеств альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака, где указанный состав дополнительно содержит систему растворителей, включающую комбинации по меньшей мере двух или более сорастворителей/солюбилизаторов, выбранных из разных групп, где сорастворители/солюбилизаторы выбраны из одноатомного(ых) спирта(ов), присутствующих в составе в количестве до приблизительно 15% об./об., многоатомного(ых) спирта(ов), присутствующих в составе в количестве до приблизительно 25% об./об., и полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), присутствующего в составе в количестве до приблизительно 25% об./об., в комбинации с водой.
- 3. Состав для инъекций по п.1, включающий либо приблизительно 75 мг/мл диклофенака натрия или терапевтически эквивалентных ему количеств альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака, либо приблизительно 100 мг/мл диклофенака натрия или терапевтически эквивалентных ему количеств альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака.
- 4. Состав для инъекций по п.1, в котором общее количество сорастворителей/солюбилизаторов не превышает 35% об./об. от композиции.
- 5. Состав для инъекций по п.1, обладающий вязкостью, выбранной из группы, состоящей из от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,5 сП, от приблизительно 1,6 до приблизительно 3,0 сП, от приблизительно 2,6 до приблизительно 3,5 сП, приблизительно 1,6 сП, приблизительно 1,7 сП, приблизительно- 5 0136162,2 сП, приблизительно 2,6 сП, или приблизительно 3 сП, от приблизительно 4,0 до приблизительно 4,7 сП, приблизительно 4 сП, приблизительно 4,4 сП или приблизительно 4,7 сП.
- 6. Состав для инъекций по любому из пп.1-5, в котором система растворителей содержит одноатомный(ые) спирт(ы), присутствующие в составе в количестве, выбранном из группы, состоящей из до приблизительно 15% об./об., до приблизительно 10% об./об., от приблизительно 4 до приблизительно 8% об./об. или приблизительно 4% об./об.
- 7. Состав для инъекций по любому из пп.1-6, в котором система растворителей содержит многоатомный(е) спирт(ы), присутствующие в составе в количестве, выбранном из группы, состоящей из до приблизительно 25% об./об., до приблизительно 15% об./об. или приблизительно 1%.
- 8. Состав для инъекций по любому из пп.1-5, в котором система растворителей содержит полиэтиленгликолевый эфир тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), присутствующий в составе в количестве, выбранном из группы, состоящей из до приблизительно 25 или до приблизительно 15%.
- 9. Состав для инъекций по любому из пп.1-8, в котором указанные альтернативные фармацевтически приемлемые водорастворимые соли диклофенака выбирают из солей диэтиламмония или альтернативных солей щелочных металлов, включая диклофенак калия.
- 10. Состав для инъекций по любому из пп.1-9, в котором одноатомный(е) спирт(ы) выбирают из бензилового спирта и этилового спирта.
- 11. Состав для инъекций по любому из пп.1-10, в котором многоатомный спирт выбирают из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля с молекулярным весом 300-600 Да, включая полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, глицерин и 1,3-бутиленгликоль.
- 12. Состав для инъекций по любому из пп.1-11, в котором состав содержит соль диклофенака, выбранную из группы, состоящей из приблизительно 75 мг диклофенака натрия, приблизительно 75 мг диклофенака калия, приблизительно 75 мг диклофенака диэтиламмония, приблизительно 100 мг диклофенака натрия, приблизительно 100 мг диклофенака калия, приблизительно 100 мг диклофенака диэтиламмония, приблизительно 78 мг диклофенака калия или приблизительно 87 мг диклофенака диэтиламмония.
- 13. Состав для инъекций по любому из пп.1-12, в котором состав дополнительно содержит антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из солей натрия, включая натрия бисульфит, натрия метабисульфат, и систему буфера, выбранную из группы, состоящей из фосфатного буфера или бикарбонатного буфера.
- 14. Состав для инъекций по любому из пп.1-13, в котором общий объем состава составляет приблизительно 1 мл.
- 15. Способ получения состава для инъекции, содержащего фармацевтически приемлемые соли диклофенака в высокой концентрации с объемом инъекционного раствора, равным приблизительно 1 мл, содержащим приблизительно 75 мг диклофенака натрия или терапевтически эквивалентных количеств альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака, как указано в п.1, где в инертных условиях водорастворимую соль диклофенака суспендируют в необходимом количестве или одноатомного спирта, или многоатомного спирта, или полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), к которому добавляют стерильную воду для инъекций при перемешивании с сохранением инертных условий с последующим добавлением буфера и антиоксиданта, доводя рН до значения между 8-9 с использованием щелочи, затем разбавляют стерильной водой для инъекций до достижения концентрации приблизительно 75 мг или терапевтически эквивалентного количества в 1 мл; или где в инертных условиях водорастворимую соль диклофенака суспендируют в системе растворителей, содержащей комбинацию необходимых количеств двух или трех сорастворителей/солюбилизаторов, выбранных из различных групп, состоящих из одноатомного(ых) спирта(ов) и многоатомного(ых) спирта(ов) и полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), к которому добавляют стерильную воду для инъекций при перемешивании с сохранением инертных условий с последующим добавлением буфера и антиоксиданта, доводя рН до значения между 8-9 с использованием щелочи, с последующим разбавлением стерильной водой для инъекций до достижения концентрации приблизительно 75 мг или терапевтически эквивалентного количества в 1 мл.
- 16. Способ получения состава для инъекции, содержащего фармацевтически приемлемые соли диклофенака в высокой концентрации с объемом инъекционного раствора, равным приблизительно 1 мл, содержащим 100 мг диклофенака натрия или терапевтически эквивалентного количества альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака согласно п.2, причем в инертных условиях водорастворимую соль диклофенака суспендируют в системе растворителей, включающей комбинацию необходимых количеств двух или трех сорастворителей/солюбилизаторов, выбранных из различных групп, состоящих из одноатомного(ых) спирта(ов), многоатомного(ых) спирта(ов) и полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), к которому добавляют стерильную воду для инъекций при перемешивании с сохранением инертных условий с последующим добавлением буфера и антиоксиданта, доводя рН до значения между 8-9 с использованием щелочи, с последующим разбавлением стерильной водой для инъекций до достижения концентрации приблизительно 100 мг или терапевтически эквивалентного количества в 1 мл.- 6 013616
- 17. Способ по любому из пп.15 или 16, в котором антиоксидант выбирают из солей натрия, включая натрия бисульфит, натрия метабисульфат; щелочь выбирают из гидроксидов, включая натрия гидроксид, калия гидроксид, и система буфера представляет собой фосфатный буфер или бикарбонатный буфер.
- 18. Способ по любому из пп.15-17, в котором указанные альтернативные фармацевтически приемлемые водорастворимые соли диклофенака выбирают из солей диэтиламмония или альтернативных солей щелочных металлов, включая диклофенак калия.
- 19. Способ по п.15, в котором состав включает соль диклофенака, выбранную из группы, состоящей из приблизительно 75 мг диклофенака натрия, приблизительно 75 мг диклофенака калия, приблизительно 75 мг диклофенака диэтиламмония, приблизительно 78 мг диклофенака калия или приблизительно 87 мг диклофенака диэтиламмония, или способ по п.17 в котором состав включает соль диклофенака, выбранную из группы, состоящей из приблизительно 100 мг диклофенака натрия, приблизительно 100 мг диклофенака калия, приблизительно 100 мг диклофенака диэтиламмония.
- 20. Применение состава для инъекций согласно любому из пп.1-19, где указанное применение обеспечивает меньшую боль в месте инъекции.
- 21. Способ лечения боли и/или воспаления, включающий введение состава согласно любому из пп.1-14, где указанный состав может быть введен интрадельтовидным, внутриягодичным, медленным внутривенным или внутривенным путем введения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN96MU2005 | 2005-02-01 | ||
PCT/IN2006/000033 WO2006095363A2 (en) | 2005-02-01 | 2006-01-30 | Injectable preparations of diclofenic and its pharmaceutically acceptable salts |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200701645A1 EA200701645A1 (ru) | 2008-02-28 |
EA013616B1 true EA013616B1 (ru) | 2010-06-30 |
Family
ID=36953757
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200701645A EA013616B1 (ru) | 2005-02-01 | 2006-01-30 | Инъекционные препараты диклофенака и его фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8809393B2 (ru) |
EP (1) | EP1848419B1 (ru) |
JP (1) | JP2008528572A (ru) |
KR (1) | KR101226121B1 (ru) |
CN (1) | CN101123957B (ru) |
AP (1) | AP2888A (ru) |
AU (2) | AU2006221633B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0606119B8 (ru) |
CA (1) | CA2596031C (ru) |
DK (1) | DK1848419T3 (ru) |
EA (1) | EA013616B1 (ru) |
ES (1) | ES2392097T3 (ru) |
IL (1) | IL184697A (ru) |
MX (1) | MX2007009312A (ru) |
NZ (1) | NZ554779A (ru) |
PL (1) | PL1848419T3 (ru) |
PT (1) | PT1848419E (ru) |
UA (1) | UA93365C2 (ru) |
WO (1) | WO2006095363A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200705729B (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009155315A (ja) * | 2007-12-26 | 2009-07-16 | Fujiyakuhin Co Ltd | 注射剤 |
WO2013005226A1 (en) * | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Zota Health Care Ltd | A novel combined pharmaceutical composition containing diclofenac and methods of making and using the same |
US20140187635A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Themis Medicare Limited | Diclofenac compositions |
US20140275261A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Diclofenac parenteral compositions |
CN103432132B (zh) * | 2013-08-31 | 2015-01-21 | 西南大学 | 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液及其制备方法 |
WO2016170401A1 (en) * | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Umedica Laboratories Pvt. Ltd | Novel injectable composition of diclofenac sodium |
US20220280463A1 (en) | 2019-09-09 | 2022-09-08 | Ftf Pharma Private Limited | Pharmaceutical formulations comprising diclofenac |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0595766A1 (de) * | 1992-10-22 | 1994-05-04 | Ciba-Geigy Ag | Parenterale Lösungen für Diclofenacsalze |
US20030139437A1 (en) * | 1999-01-11 | 2003-07-24 | Dobrozsi Douglas Joseph | Compositions having improved delivery of actives |
CH694034A5 (de) * | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Mepha Ag | Diclofenac-Kalium Injektionslösung. |
US20040157928A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-08-12 | Jae-Hwan Kim | Solvent system of hardly soluble drug with improved dissolution rate |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8200488L (sv) | 1982-01-29 | 1983-07-30 | Svenska Flaektfabriken Ab | Arreteringsanordning, serskilt for forankring av till- och franluftventiler i ventilationskanaler |
DE3328401A1 (de) | 1983-08-05 | 1985-02-21 | Merckle GmbH, 7902 Blaubeuren | Injizierbare loesung zur behandlung von entzuendungen |
DE3446873A1 (de) | 1984-12-21 | 1986-07-10 | Merckle Gmbh | Fluessige diclofenac-zubereitungen |
DE3613799C1 (de) | 1986-04-24 | 1987-09-03 | Nattermann A & Cie | Verwendung von Glycofurol zum Verfluessigen von Arzneimittelzubereitungen fuer das Abfuellen in Weichgelatinekapseln |
JP3219096B2 (ja) | 1990-05-10 | 2001-10-15 | ニコメド ファーマ エイエス | n―グリコフロール類及びn―エチレングリコール類を含有する医薬製剤 |
ZA949182B (en) | 1993-12-02 | 1995-07-26 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
US5554650A (en) | 1994-07-28 | 1996-09-10 | Southern Research Institute | Antiphlogistic, analgesic, antipyretic injection preparation |
GB9502695D0 (en) | 1995-02-11 | 1995-03-29 | Glaxo Spa | Pharmaceutical composition |
US5747058A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
ID19490A (id) | 1996-06-25 | 1998-07-16 | Glaxo Group Ltd | Kombinasi-kombinasi antiviral |
US5853263A (en) * | 1996-08-15 | 1998-12-29 | Accrued, Inc. | System for installing raised road markers |
DE10105576C1 (de) * | 2001-02-07 | 2002-08-08 | Underberg Kg | Flasche mit im Boden ausgebildeten Griffmulden |
IN192711B (ru) | 2002-01-22 | 2004-05-15 | Ketan Rajnibhai Patel | |
KR100612070B1 (ko) * | 2003-02-12 | 2006-08-11 | 알앤피코리아주식회사 | 용출률이 향상된 난용성 약제의 용매 시스템 및 이를 함유한 제약학적 제제 |
CN1557290A (zh) | 2004-01-19 | 2004-12-29 | 江苏扬子江药业集团有限公司 | 复方双氯芬酸钾注射液制剂 |
ES2336034T3 (es) | 2004-03-10 | 2010-04-07 | Shimoda Biotech (Pty) Ltd | Composiciones de diclofenaco inyectables estables. |
CN1279897C (zh) | 2004-04-30 | 2006-10-18 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 含有双氯芬酸盐和利多卡因的冻干制剂及其制备方法 |
ITMI20041245A1 (it) | 2004-06-22 | 2004-09-22 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Composizioni farmaceutiche iniettabnili comprendenti diclofenac sodico e b-ciclodestrina |
-
2006
- 2006-01-30 AP AP2007004101A patent/AP2888A/xx active
- 2006-01-30 EP EP06745197A patent/EP1848419B1/en active Active
- 2006-01-30 WO PCT/IN2006/000033 patent/WO2006095363A2/en active Application Filing
- 2006-01-30 KR KR1020077019888A patent/KR101226121B1/ko active IP Right Grant
- 2006-01-30 AU AU2006221633A patent/AU2006221633B2/en not_active Ceased
- 2006-01-30 ES ES06745197T patent/ES2392097T3/es active Active
- 2006-01-30 EA EA200701645A patent/EA013616B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-01-30 PL PL06745197T patent/PL1848419T3/pl unknown
- 2006-01-30 NZ NZ554779A patent/NZ554779A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-01-30 CA CA2596031A patent/CA2596031C/en active Active
- 2006-01-30 MX MX2007009312A patent/MX2007009312A/es active IP Right Grant
- 2006-01-30 DK DK06745197.1T patent/DK1848419T3/da active
- 2006-01-30 BR BRPI0606119A patent/BRPI0606119B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-01-30 PT PT06745197T patent/PT1848419E/pt unknown
- 2006-01-30 JP JP2007552812A patent/JP2008528572A/ja active Pending
- 2006-01-30 UA UAA200708877A patent/UA93365C2/ru unknown
- 2006-01-30 CN CN2006800034355A patent/CN101123957B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-30 US US11/883,331 patent/US8809393B2/en active Active
-
2007
- 2007-07-12 ZA ZA200705729A patent/ZA200705729B/xx unknown
- 2007-07-18 IL IL184697A patent/IL184697A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-29 AU AU2009233594A patent/AU2009233594A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0595766A1 (de) * | 1992-10-22 | 1994-05-04 | Ciba-Geigy Ag | Parenterale Lösungen für Diclofenacsalze |
US20030139437A1 (en) * | 1999-01-11 | 2003-07-24 | Dobrozsi Douglas Joseph | Compositions having improved delivery of actives |
CH694034A5 (de) * | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Mepha Ag | Diclofenac-Kalium Injektionslösung. |
US20040157928A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-08-12 | Jae-Hwan Kim | Solvent system of hardly soluble drug with improved dissolution rate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2006221633B2 (en) | 2009-07-30 |
KR101226121B1 (ko) | 2013-01-25 |
ZA200705729B (en) | 2008-08-27 |
WO2006095363A3 (en) | 2006-12-14 |
ES2392097T3 (es) | 2012-12-04 |
WO2006095363B1 (en) | 2007-02-01 |
AP2888A (en) | 2014-05-31 |
UA93365C2 (ru) | 2011-02-10 |
WO2006095363A2 (en) | 2006-09-14 |
US20080153914A1 (en) | 2008-06-26 |
BRPI0606119A2 (pt) | 2009-06-02 |
NZ554779A (en) | 2011-02-25 |
AU2009233594A1 (en) | 2009-11-19 |
PL1848419T3 (pl) | 2012-12-31 |
JP2008528572A (ja) | 2008-07-31 |
US8809393B2 (en) | 2014-08-19 |
EP1848419A2 (en) | 2007-10-31 |
BRPI0606119B8 (pt) | 2021-05-25 |
CN101123957A (zh) | 2008-02-13 |
EA200701645A1 (ru) | 2008-02-28 |
IL184697A0 (en) | 2007-12-03 |
KR20070107091A (ko) | 2007-11-06 |
BRPI0606119B1 (pt) | 2019-05-07 |
DK1848419T3 (da) | 2012-11-05 |
CN101123957B (zh) | 2010-12-08 |
CA2596031C (en) | 2013-02-19 |
EP1848419B1 (en) | 2012-07-25 |
PT1848419E (pt) | 2012-10-31 |
CA2596031A1 (en) | 2006-09-14 |
IL184697A (en) | 2014-02-27 |
MX2007009312A (es) | 2008-03-10 |
AP2007004101A0 (en) | 2007-08-31 |
AU2006221633A1 (en) | 2006-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210252021A1 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
US4056635A (en) | 2,6-Diisopropylphenol as an anaesthetic agent | |
AU2018202807B2 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
US20220072011A1 (en) | Treatments of accumulated fat with deoxycholic acid and salts thereof | |
EA013616B1 (ru) | Инъекционные препараты диклофенака и его фармацевтически приемлемых солей | |
KR20080016689A (ko) | 약물주사가 가능한 새로운 형태의 조성물 및 이러한조성물을 위한 조제방법 | |
KR910005885B1 (ko) | 염화리소짐 및 글리치르히진산 디칼륨 함유 수용액제제 | |
Frenken et al. | Identification of the component part in an epoetin alfa preparation that causes pain after subcutaneous injection | |
JPH1160505A (ja) | 防腐組成物 | |
CN107810000B (zh) | 来氟米林的可注射药物组合物 | |
US9211251B2 (en) | Injectable preparations of diclofenac and its pharmaceutically acceptable salts | |
JP3954115B2 (ja) | 注射剤および注射剤キット | |
ES2215856T3 (es) | Solucion de sal monosodica tetrahidrato de n-(o-(p-pivaloiloxibenceno-sulfonilamino)benzoil)glicina y medicamento que contiene esta solucion. | |
JPH11511479A (ja) | 1,2,4−ベンゾトリアジンオキシド製剤 | |
TW202114717A (zh) | 含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑 | |
US7169812B2 (en) | Process for producing injectable gabapentin compositions | |
JP2654518B2 (ja) | 肝細胞増殖促進剤 | |
WO1994026110A1 (en) | Stable quinolone and naphthyridine premix formulations | |
TW202114716A (zh) | 含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑之防止析出方法 | |
MXPA94003569A (en) | Stable quinolone and naphthyridine premix formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG MD |