ES2215856T3 - Solucion de sal monosodica tetrahidrato de n-(o-(p-pivaloiloxibenceno-sulfonilamino)benzoil)glicina y medicamento que contiene esta solucion. - Google Patents

Solucion de sal monosodica tetrahidrato de n-(o-(p-pivaloiloxibenceno-sulfonilamino)benzoil)glicina y medicamento que contiene esta solucion.

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Abstract

Un producto fármaco obtenible liofilizando una solución, en donde la solución consta de la sal monosódica tetrahidrato de N-[o-(p-pivaloiloxibencenosulfonilamino)benzoíl]glicina de fórmula (I) **FORMULA** y al menos un ajustador de pH seleccionado de fosfato trisódico, un hidrato del mismo, hidróxido sódico e hidróxido potásico.

Description

Solución de sal monosódica tetrahidrato de N-[o-(p-pivaloiloxibencenosulfonilamino)benzoíl]glicina y medicamento que contiene esta solución.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un producto fármaco obtenible liofilizando una solución de la sal monosódica tetrahidrato de N-[o-(p-pivaloiloxibencenosulfonilamino)benzoíl]glicina de fórmula (I)
1
y a un ajustador de pH específico.
Antecedentes de la invención
Como compuesto utilizado en la presente invención, en el ejemplo 2 (63) de JP kokai hei 3-20253 (esto es, EP 0 347 168) se describe un compuesto libre de la misma, esto es, N-[o-(p-pivaloiloxibencenosulfonilamino)benzoíl]glicina de fórmula (II)
2
y en el ejemplo 3 de JP kokai hei 5-194366 (esto es, EP 0 539 223) y en el ejemplo de referencia de JP kokai hei 9-40692 (ninguna publicación de EP) se describe una sal monosódica tetrahidrato del mismo, esto es, el compuesto de fórmula (I).
El compuesto (I) tiene actividad inhibitoria contra la elastasa, y es un compuesto muy útil que se espera sea utilizado para el tratamiento de trastornos pulmonares agudos, etc., Puesto que aquellos pacientes que padecen de trastornos pulmonares agudos están en estado grave, es necesario administrar continuamente un fármaco parenteralmente, preferentemente como inyección para largo tiempo (de 24 horas a varios días). Por lo tanto, el compuesto (I) se formula preferentemente como inyección o composición sólida a disolver antes de la administración, más preferentemente se formula como producto fármaco liofilizado.
Sin embargo, la solubilidad del compuesto (I) en agua es inferior a 0'4 mg/ml y su solubilidad en etanol es inferior a 6 mg/ml, y así sería difícil preparar una solución transparente del mismo para inyección utilizando disolventes normales.
Por otra parte, JP kokai hei 9-40692 revela un método para la preparación del compuesto (I), suspendiendo un compuesto de fórmula (II) en una mezcla de agua y etanol, añadiendo hidróxido sódico a eso, y calentando y luego enfriando. Esta operación muestra un método para la preparación de una sal sódica tetrahidrato a partir de una forma carboxílica libre de fórmula (II), pero no pretende mejorar la solubilidad de la sal sódica tetrahidrato de fórmula (I).
Revelación de la invención
El objeto de la presente invención consiste en mejorar la solubilidad del compuesto (I) y, de ese modo, proporcionar una solución del mismo y algunas clases de productos fármaco utilizando la solución, proporcionando además una solución de superior concentración y un producto fármaco de alta dosis utilizando la solución.
Considerando la dosis eficaz del compuesto (I) y el volumen de recipientes cerrados apropiados (viales, ampollas, etc.), se estima que la solubilidad necesaria del compuesto (I) es mayor de 15 mg/ml.
A consecuencia de las investigaciones activas para mejorar la solubilidad del compuesto (I), los presentes inventores han descubierto, sorprendentemente, que el propósito se llevó a cabo añadiendo como mínimo un ajustador de pH seleccionado de fosfato trisódico, un hidrato del mismo, hidróxido sódico o hidróxido potásico a la solución.
A consecuencia de otra investigación para obtener una solución de superior concentración del compuesto (I), el objeto se lleva a cabo utilizando una clase de disolvente orgánico, excepto agua, además de utilizar ajustadores de pH.
Esto es, la presente invención tiene que ver con una solución de la sal monosódica tetrahidrato de N-[o-(p-pivaloiloxibencenosulfonilamino)benzoíl]glicina de fórmula (I)
3
constando de al menos un ajustador de pH seleccionado de fosfato trisódico, un hidrato del mismo, hidróxido sódico o hidróxido potásico, y un producto fármaco utilizando la solución.
Más concretamente, la presente invención se refiere a un producto fármaco obtenible liofilizando una solución que consta de la sal monosódica tetrahidrato de N-[o-(p-pivaloiloxibencenosulfonilamino)benzoíl]glicina de fórmula (I) y de al menos un ajustador de pH seleccionado de fosfato trisódico, un hidrato del mismo, hidróxido sódico o hidróxido potásico. El disolvente puede ser exclusivamente agua, o puede ser una mezcla de agua y un disolvente orgánico. La invención comprende además el empleo del producto fármaco, la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado mejorado por la administración de un inhibidor de la elastasa, particularmente para el tratamiento de trastornos pulmonares agudos.
La presente invención comprende además un proceso para mejorar la solubilidad de un compuesto de fórmula (I) como se definió antes, el cual proceso comprende el añadir al menos un ajustador de pH seleccionado de fosfato trisódico, un hidrato del mismo, hidróxido sódico e hidróxido potásico, a una solución del compuesto de fórmula (I).
Como los presentes inventores consideraron en primer lugar que la solubilidad del compuesto (I) estaba fuertemente sometida al pH de la solución, se investigó la relación entre la solubilidad y el pH.
Por otra parte, puesto que el compuesto (I) tiene un enlace éster en su estructura y se dio por sentado que era inestable en una solución acuosa básica, los presentes inventores investigaron la influencia del pH en la estabilidad del compuesto (I) al mismo tiempo.
(1) La medición de la solubilidad y estabilidad
Se mezclaron soluciones acuosas de hidrogenofosfato disódico y fosfato trisódico a diversas proporciones para preparar tampones de pH diverso. A los tampones preparados se añadió cloruro sódico para fijar la intensidad iónica en 0'2. En el estado a 25ºC, a cada tampón se añadió el compuesto (I), y luego, según el método del ensayo de solubilidad de la farmacopea japonesa, se preparó una solución saturada agitando durante 30 segundos cada cinco minutos. Se centrifugó cada solución, y se filtró el sobrenadante. La concentración del filtrado fue calculada mediante cromatografía líquida y fue definida como la solubilidad (mg/ml), y el valor medido se definió como el valor inicial del ensayo de estabilidad. En la Figura 1 se muestran los resultados de medición de la solubilidad (círculos rasos en la figura).
Después de que cada filtrado fuera incubado a 25ºC durante ocho horas, se midió el porcentaje residual del compuesto (I) mediante cromatografía líquida. El porcentaje residual después de ocho horas fue definido como el parámetro para juzgar la estabilidad.En la Figura 1 se muestran los resultados (triángulos en la figura).
La Figura 1 muestra que cuanto mayor es el pH, mejor será la solubilidad del compuesto (I), aunque muestra que cuanto mayor sea el pH, más descompuesto estará el compuesto. Por lo tanto, para utilizar el compuesto (I) como producto farmacéutico, es necesario mantenerlo en el intervalo óptimo de pH en términos de solubilidad y estabilidad.
Esto es, en términos de solubilidad, la solución debería permanecer transparente sin educción del compuesto (I); por otra parte, en términos de estabilidad, el porcentaje residual tiene que ser más del 98%, lo que es aceptable para productos farmacéuticos. Se demostró que el intervalo óptimo de pH para la condición estaba entre 7'0 y 8'5, a partir de la Figura 1.
Por otra parte, la especificación de JP kokai hei 5-194366 revela un producto fármaco dado mezclando la sal monosódica tetrahidrato de N-[o-(p-pivaloiloxibencenosulfonilamino)benzoíl]glicina (10 g), agua destilada (500 ml), cloruro sódico (7 g), y carbonato sódico (anhidro) (1'5 g), se llenó una porción de 5 ml en cada vial, y se liofilizó mediante un método convencional.
Sin embargo, se demostró que el pH del producto liofilizado, fabricado según el ejemplo de formulación, aumentó con el transcurso del tiempo y dio una gran cantidad de producto de descomposición. Abajo se muestran los resultados.
(2) El cambio de pH con el transcurso del tiempo en producto liofilizado del compuesto (I) comprendiendo carbonato sódico
Se midió el pH en soluciones acuosas preparadas mezclando cada componente en las proporciones descritas en la especificación anterior de JP kokai hei 5-194366, en los siguientes tres puntos.
(a) cuando se preparó la solución acuosa,
(b) cuando la solución acuosa preparada fue llenada en cada vial (5 ml), liofilizada y disuelta luego en agua (10 ml),
(c) cuando la solución acuosa preparada fue llenada en cada vial (5 ml), liofilizada, y la formulación obtenida fue dejada a 60ºC durante dos semanas, y disuelta en agua (10 ml).
El resultado fue que el pH era (a) 7'08, (b) 8'11, y (c) 8'44.
Cuando el producto liofilizado fue dejado a 60ºC durante dos semanas, el porcentaje residual del compuesto (I) fue 91'4%.
Estos resultados demuestran que la adición de carbonato sódico en la formulación aumenta el pH con el transcurso del tiempo, y el almacenaje a largo plazo acelera la descomposición del compuesto (I) aunque el pH estuviera en el intervalo entre 7'0 y 8'5, el cual se asumía como óptimo.
El bicarbonato sódico y el carbonato potásico en lugar del carbonato sódico aumentaron también el pH con el transcurso del tiempo, y aceleraron la descomposición.
Como se demostró antes, incluso si una solución acuosa del compuesto (I) tiene una adecuada solubilidad fabricada ajustando a los intervalos de pH óptimos, es perjudicial si el producto fármaco del mismo se descompone aumentando el pH durante el almacenaje.
Por lo tanto, los presentes inventores han hecho esfuerzos activamente para encontrar un ajustador de pH que fuese capaz de ajustar a un intervalo óptimo de pH que diera más de la solubilidad estándar, y mantuviera el pH casi igual al pH después de fuera preparada la solución acuosa, durante el almacenaje del producto fármaco del mismo.
(3) La investigación de ajustadores de pH
Los presentes inventores han investigado las cantidades de hidrogenofosfato disódico, fosfato trisódico, hidróxido potásico, e hidróxido sódico a añadir, y los cambios en el pH por esa razón.
(i) hidrogenofosfato disódico
Se disolvió manitol (8 g) en agua (50 ml) y en eso se suspendió el compuesto (I) (4 g). Se añadió hidrogenofosfato disódico dodecahidrato (80 g) a agua (200 ml), y se disolvió mediante calentamiento. A la anterior suspensión bajo agitación con un agitador se añadió la solución acuosa de hidrogenofosfato disódico dodecahidrato, 5 ml cada vez, y se midió el pH. En la Tabla 1 se muestran los resultados.
La suspensión del compuesto (I) no se transformó en una solución acuosa transparente, incluso cuando se ajustó el pH a 8'18 añadiendo la solución acuosa de hidrogenofosfato disódico dodecahidrato (200 ml), esto es, 80 g de hidrogenofosfato disódico dodecahidrato.
(ii) fosfato trisódico
Se disolvió manitol (8 g) en agua (140 ml) y en la solución se suspendió el compuesto (I) (4 g). A la suspensión bajo agitación con un agitador se añadió una solución acuosa de fosfato trisódico dodecahidrato (4 g/100 ml), porciones de 5 ml cada una, y se midió el pH. En la Tabla 1 se muestran los resultados.
La suspensión se transformó en una solución acuosa transparente cuando se añadió 45 ml de la solución acuosa de fosfato trisódico dodecahidrato, y el pH de la solución era 7'19.
(iii) hidróxido potásico
Se disolvió manitol (8 g) en agua (180 ml) y en la mezcla se suspendió el compuesto (I) (4 g). A la suspensión bajo agitación con un agitador se añadió solución acuosa 1N de hidróxido potásico (porciones de 0'5 ml cada una), y se midió el pH de la solución. En la Tabla 2 se muestran los resultados.
La suspensión se transformó en una solución acuosa transparente cuando se añadió 5 ml de la solución acuosa de hidróxido potásico, y el pH de la solución era 7'20.
(iv) hidróxido sódico
El compuesto (I) (7'5 g) fue suspendido en agua (400 ml). A la suspensión bajo agitación con un agitador se añadió solución acuosa 1N de hidróxido sódico (porciones de 1 ml cada una), y se midió el pH. En la Tabla 2 se muestran los resultados.
La suspensión se transformó en una solución acuosa transparente cuando se añadió 7 ml de la solución acuosa de hidróxido sódico, y el pH era 7'44.
TABLA 1
4
TABLA 2
5
A partir de los resultados anteriores, el hidrogenofosfato disódico podía proporcionar un pH óptimo, pero no podía dar una solución transparente aunque se añadiese una gran cantidad. Por lo tanto, se juzgó que el hidrogenofosfato disódico no era un ajustador de pH apropiado que pudiera realizar el propósito de la presente invención.
Por otra parte, para la preparación de una solución utilizando fosfato trisódico dodecahidrato, hidróxido potásico, e hidróxido sódico, se obtendrían pH óptimos inmediatamente, y se podría fabricar una solución transparente que tuviera más de una solubilidad patrón.
Se realizó el siguiente experimento (4) a (9), por lo que se refiere a los tres ajustadores de pH que pudieron llevar a cabo el objeto mediante el experimento anterior.
(4) Estabilidad de los productos fármaco
Se disolvió manitol (8 g) en agua (150 ml) y en eso se suspendió el compuesto (I) (4 g). A la suspensión se añadió un ajustador de pH seleccionado de los siguientes (i) - (iii), y finalmente se rellenó la solución hasta 200 ml en total con agua, para obtener una solución transparente.
(i) una solución acuosa de fosfato trisódico dodecahidrato (36'4 mg/ml; 50 ml)
(ii) una solución acuosa de hidróxido potásico (56 mg/ml; 6 ml)
(iii) una solución acuosa de hidróxido sódico (40 mg/ml; 5'6 ml)
Se midió el pH de las soluciones acuosas transparentes preparadas, en los tres puntos siguientes.
(a) cuando se prepararon las soluciones acuosas,
(b) cuando las soluciones acuosas preparadas fueron llenadas en cada vial (5 ml), liofilizadas y disueltas luego en agua (10 ml),
(c) cuando la solución acuosa preparada fue llenada en cada vial (5 ml), liofilizada, y el producto fármaco dejado a 60ºC durante dos semanas (un mes en el caso de hidróxido sódico), y disuelto en agua (10 ml).
En la Tabla 3 se muestran los resultados.
TABLA 3
(a) (b) (c)
(i) fosfato trisódico 7'75 7'75 7'73
(ii) hidróxido potásico 7'81 7'86 7'86
(iii) hidróxido sódico 7'90 7'92 7'90
Además, cuando el producto liofilizado, fabricado añadiendo hidróxido sódico, fue dejado a 60ºC durante 1 mes, el porcentaje residual del compuesto (I) fue 98'3%.
A partir de los resultados mostrados arriba, los productos fármaco del compuesto (I) comprendiendo fosfato trisódico, hidróxido potásico, o hidróxido sódico, demostraron ser excelentes porque podía ser fijado el pH de la solución acuosa del compuesto (I) sin subir el pH durante el transcurso del tiempo, y el compuesto (I) era estable durante el almacenaje durante un cierto periodo.
Después, se llevó a cabo la misma investigación con compuestos aminoácidos, tris(hidroximetil)aminometano y meglumina, los cuales fueron utilizados como ajustadores de pH con el mismo fin.
(5) Investigación de compuestos que se pueden reemplazar con ajustadores de pH
Cuando la infusión KYORYOKU MORIAMINE (marca registrada, fabricada por Morishita Roussel) como compuesto aminoácido fue mezclada con el compuesto (I) (5 mg/ml), no se encontró un gran cambio de pH (pH 6'36 después de la preparación, y pH 6'13 después de veinticuatro horas) pero se aceleró la descomposición del compuesto (I) y el porcentaje residual del compuesto (I) después de veinticuatro horas fue 54'1%. A partir de estos resultados se juzgó que los compuestos aminoácidos no eran apropiados para mezclar con el compuesto (I).
Por otra parte, el tris(hidroximetil)aminometano disminuyó la estabilidad del producto liofilizado; la meglumina tuvo el problema de disminuir la estabilidad durante el almacenaje y decoloración.
A partir de los resultados anteriores, se confirmó que para mantener unas buenas solubilidad y estabilidad, no únicamente justo después de la preparación de la solución sino también durante un largo plazo después de fabricar el producto fármaco, no todos los ajustadores de pH que pudieran ajustar a intervalos de pH apropiados podrían hacerlo, pero exclusivamente el fosfato trisódico, un hidrato del mismo, el hidróxido sódico y el hidróxido potásico podrían llevar a cabo el propósito.
Además, los presentes inventores pretendieron fabricar una solución de superior concentración del compuesto (I) que la solución anterior cuya solubilidad era de alrededor de 20 mg/ml, y un producto fármaco de alta dosis utilizándola.
(6) Investigación de una solución de alta concentración
(i) A agua (3 ml) se añadieron el compuesto (I) (400 mg) y manitol (100 mg). A la mezcla bajo agitación se añadió solución acuosa 1N de hidróxido sódico (0'6 ml; corresponde a 24 mg). A eso se añadió agua para rellenar hasta 5 ml de cantidad total. Sin embargo, la mezcla se transformó en una solución transparente sino en una suspensión blanca. Por lo tanto, fue imposible liofilizar la suspensión.
\newpage
Por este medio, se descubrió que la mejora de solubilidad utilizando ajustadores de pH específicos era limitada, y de este modo los presentes inventores prestaron atención luego a los tipos de disolvente.
(ii) En una mezcla de etanol (1'0 ml) y agua (aproximadamente 3 ml totales) se suspendió el compuesto (I) (400 mg) y manitol (100 mg), y a la mezcla bajo agitación se añadió, poco a poco, solución acuosa 1N de hidróxido sódico (0'6 ml, corresponde a 24 mg). A eso se añadió agua para rellenar hasta 5 ml de cantidad total, para dar una solución transparente.
Como se mostró antes, además de utilizar ajustadores de pH, el empleo de una mezcla de agua y un disolvente orgánico sirvió para mejorar la solubilidad del compuesto (I) en gran parte, para fabricar de ese modo una solución de superior concentración.
Por otra parte, para formular la solución de la presente invención para una inyección, concretamente para un producto liofilizado, la cantidad de disolvente orgánico está limitada en el proceso de formulación. Esto quiere decir que la capacidad de la máquina liofilizadora normalmente utilizada para enfriar es hasta alrededor de -50ºC. Cerca de -50ºC, la proporción de disolvente orgánico a la cantidad total está sobre el 40% cuando la mezcla está sometida a liofilización, y corre el riesgo de sacudida. Por lo tanto, la cantidad de disolvente orgánico a añadir tiene que ser limitada a menos de cerca del 40% de la solución total.
Considerando el hecho anterior, se investigó la cantidad óptima de disolvente orgánico.
(7) La investigación de la cantidad de disolvente orgánico
En una mezcla de etanol (la cantidad mostrada en la tabla siguiente) y agua (aproximadamente 3 ml totales) se suspendieron el compuesto (I) (400 mg) y manitol (100 mg), y a la mezcla bajo agitación se añadió, poco a poco, solución acuosa 1N de hidróxido sódico (0'6 ml, corresponde a 24 mg). A la mezcla se añadió agua para rellenar hasta 5 ml de solución total. En la Tabla 4 se muestran los resultados medidos de las condiciones de las soluciones fabricadas según la presente receta, y el pH.
TABLA 4
Etanol (ml) Resultados pH
0'00 Quedó soluto -
0'05 Solución transparente 7'04
0'25 Solución transparente 8'08
0'50 Solución transparente 8'13
0'75 Solución transparente 8'18
1'00 Solución transparente 8'22
1'50 Solución transparente 8'36
2'00 Solución transparente 8'49
Por este medio, los presentes inventores tuvieron éxito al obtener una solución de muy alta concentración utilizando etanol para el 1 - 40% v/v de la cantidad total de disolvente, en presencia de una cierta cantidad de hidróxido sódico.
Por otra parte, se examinaron la cantidad de ajustadores de pH y la estabilidad del compuesto (I).
(8) En una mezcla de etanol (1'25 ml) y agua (aproximadamente 3 ml totales) se suspendió el compuesto (I) (400 mg) y manitol (100 mg), y a la mezcla bajo agitación se añadió, poco a poco, solución acuosa 1N de hidróxido sódico (la cantidad mostrada en la tabla siguiente). A la mezcla se añadió agua para rellenar hasta 5 ml de solución total. En la Tabla 5 se muestran las condiciones de la solución preparada según la presente receta, el pH, y los resultados medidos del porcentaje residual del compuesto (I) mediante cromatografía líquida, después de dejarla a 25ºC durante 8 horas.
TABLA 5
6
A partir de los resultados anteriores, fue posible dar un pH óptimo utilizando ajustadores de pH en presencia de una cierta cantidad de un disolvente orgánico, así como la solución del compuesto (I) constando exclusivamente de agua como disolvente.
Incluso aunque el pH estuviera por encima de 8'5, el porcentaje residual del compuesto (I) fue mantenido
por encima del 98%, aparte de la solución del compuesto (I) comprendiendo exclusivamente de agua como disolvente.
Como se muestra antes, es completamente sorprendente que se mejore la solubilidad del compuesto (I) en gran parte, y también se mejore la estabilidad incluso en intervalos altos de pH, utilizando un disolvente orgánico, esto es, una mezcla de agua y un disolvente orgánico además de ajustadores de pH, y el hecho de que se averiguase la primera vez.
Por este medio, se examinó la estabilidad del producto fármaco liofilizado utilizando la solución de alta concentración de la presente invención.
(9) (i) la solución transparente utilizando 1 ml de etanol en el anterior (7), y (ii) la solución transparente utilizando los 27 mg de hidróxido sódico en el anterior (8) fueron esterilizadas mediante un método convencional, llenadas en viales, y liofilizadas mediante un método convencional para dar viales conteniendo cada uno 400 mg del compuesto (I). Se midió la solubilidad con el transcurso del tiempo. En la Tabla 6 se muestran los resultados.
TABLA 6
Solución (i) Solución (ii)
Condición de almacenaje Porcentaje pH Porcentaje pH
residual residual
Cuando se fabricó el producto liofilizado 99'5% 8'26 98'7% 8'26
60ºC, 1 mes 99'5% 8'25 98'1% 8'25
Como se muestra en la Tabla 6, se descubrió que el producto fármaco liofilizado, fabricado según el método de la presente invención, era bastante estable incluso después de un mes.
El producto fármaco fabricado liofilizando la solución de alta concentración del compuesto (I), según la presente invención, es excelente porque se garantiza buenas solubilidad y estabilidad, no únicamente justo después de la preparación, sino también después del paso de largo tiempo.
También se esperan los mismos resultados que en el caso del hidróxido potásico y el fosfato trisódico, así como en el caso del hidróxido sódico.
Descripción de la invención
Para llevar a cabo el objeto de la presente invención, como mínimo se utiliza uno seleccionado de fosfato trisódico, un hidrato del mismo, hidróxido sódico o hidróxido potásico, como ajustador de pH. Se prefiere el hidróxido sódico, el fosfato trisódico o un hidrato del mismo, o una mezcla de los mismos, y es particularmente preferido el hidróxido sódico.
Para la preparación de la solución constando exclusivamente de agua como disolvente, cuando se añade el ajustador de pH, entonces el intervalo de pH preferible de la solución está entre 7'0 y 8'5, más preferentemente entre 7'55 y 8'10.
Para la preparación de la solución constando de agua y de un disolvente orgánico como disolventes, cuando se añade el ajustador de pH, entonces el intervalo de pH preferible está entre 7'0 y 9'0. Puesto que el pH varía dependiendo de la cantidad de disolventes orgánicos, la cantidad preferible de ajustador de pH a añadir es el 4'0 - 7'0% p/p del compuesto (I), más preferentemente el 4'5 - 6'0% p/p en el caso de hidróxido sódico.
Esos se añaden como sólido o como solución acuosa.
Como disolventes orgánicos para dar una solución de alta concentración, se prefiere un alcohol, el etanol, isopropanol y t-butanol son los más preferidos, y es particularmente preferido el etanol.
La cantidad de disolvente es, preferentemente, desde el 1 hasta el 40% v/v de la cantidad de solución total, más preferentemente desde el 10 hasta el 40% v/v, preferible particularmente desde el 20 al 35% v/v.
Lo anterior determina la cantidad de disolvente en volumen, pero puede ser transformado en peso multiplicando por la densidad (d). Por ejemplo, al utilizar etanol, cuando se supone que d sea 0'785 g/ml, el 1% v/v es igual a 0'785% p/v, y el 40% v/v es igual a 31'4% p/v.
El compuesto (I) se puede preparar según métodos conocidos, por ejemplo, el método descrito en JP kokai hei
5-194366, o JP kokai hei 9-40692.
La presente invención incluye un producto fármaco liofilizado constando del compuesto (I) y al menos un ajustador de pH seleccionado de fosfato trisódico, un hidrato del mismo, hidróxido sódico o hidróxido potásico.
Generalmente, durante el proceso de fabricación de productos fármaco liofilizados, la sustancia fármaco tiene que ser mantenida en una solución transparente. Esto es debido a que la suspensión o emulsión no dan una concentración estable de la sustancia fármaco en ellas, y además las boquillas del equipo de llenado se pueden atascar. La presente invención da una solución transparente que tiene una solubilidad mejorada, a fin de que los productos fármaco liofilizados puedan ser fabricados con facilidad.
Las dosis a administrar del compuesto (I) son determinadas dependiendo de la edad, peso corporal, síntoma, el efecto terapéutico deseado, la vía de adminitración, y la duración del tratamiento. En el humano adulto, las dosis entre 100 mg y 1.500 mg por persona son administradas generalmente mediante administración intravenosa continua entre 1 y 24 horas por día. Por supuesto, las dosis a utilizar dependen de diversas condiciones. Por lo tanto, hay casos en los que se pueden utilizar dosis inferiores o superiores a los intervalos especificados anteriormente.
Para la administración del compuesto de la presente invención, se puede utilizar como inyección para administración parenteral. Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, composiciones sólidas a ser disueltas antes de la administración, por ejemplo, productos liofilizados.
Opcionalmente, al producto fármaco de la presente invención se le añaden excipientes. Los excipientes preferibles incluyen lactosa, glucosa, maltosa, manitol, xilitol, sorbitol, cloruro sódico, etc., pero en términos de pastilla liofilizada, es más preferible utilizar el manitol.
Los productos fármaco de la presente invención pueden incluir además agentes estabilizantes, agentes reductores del dolor, agentes tamponantes, agentes conservantes, etc.
Los productos fármaco de la presente invención son esterilizados en el proceso final o preparados mediante operación aséptica. Los productos liofilizados se pueden disolver en agua destilada esterilizada para inyección, u otros disolventes (por ejemplo, salino fisiológico) antes de su uso.
Efecto de la invención
La presente invención proporciona una solución que consta de agua como disolvente, teniendo más solubilidad que un patrón, mejorando la solubilidad de un compuesto fármaco (I) insoluble añadiendo al menos un ajustador de pH seleccionado de fosfato trisódico, un hidrato del mismo, hidróxido sódico o hidróxido potásico, y, por este medio, proporcionando algunas clases de productos fármaco utilizando la solución. Además, la presente invención proporciona una solución de superior concentración utilizando una mezcla de agua y un disolvente orgánico como disolvente, y un producto fármaco de alta dosis utilizando la solución.
Además, la presente invención proporciona una solución de alta concentración utilizando la mezcla de agua y un disolvente orgánico, y productos de alta dosis utilizando la solución.
El producto fármaco fabricado liofilizando la solución del compuesto (I) garantiza buenas solubilidad y estabilidad, no únicamente justo después de la preparación de la solución sino también después de un almacenaje a largo plazo.
Cuando se prepara una solución de alta concentración y, por ejemplo, fue formulada en productos fármaco liofilizados, es posible aumentar la cantidad de compuesto (I) en un vial. Por consiguiente, es posible fabricar productos fármaco de alta dosis, en viales de pequeño tamaño, frente a la cantidad de fármaco a bajo coste.
Cuando se administra el compuesto (I) a un paciente con trastornos pulmonares agudos, por ejemplo mediante goteo intravenoso, el producto fármaco de alta dosis de la presente invención mitiga la carga de aquellos comprometidos con la asistencia sanitaria (por ejemplo, preparando líquidos para inyección cada varias horas antes de su administración, tratando múltiples viales al mismo tiempo, etc.). Además, la buena solubilidad del producto fármaco fabricado mediante la presente invención en agua les permite tratar el producto fármaco con facilidad.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra la relación entre el pH y la solubilidad y estabilidad del compuesto (I). Los círculos muestran la solubilidad y los triángulos muestran el porcentaje residual.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención, pero no está limitada a los ejemplos.
Ejemplo 1 (a)
Se disolvió manitol (20 g) en agua destilada, y a la mezcla se añadió el compuesto (I) (10 g). A la mezcla bajo agitación mediante un agitador se añadió hidróxido sódico (0'44 g), y a eso se añadió agua destilada para rellenar hasta 500 ml y dar una solución acuosa transparente de pH 7'65.
Ejemplo 1 (b)
La solución acuosa preparada en el ejemplo 1 (a) fue esterilizada mediante un método convencional, llenada en viales (una porción de 5 ml cada uno), liofilizada mediante un método convencional para dar 100 viales conteniendo cada uno 100 mg de compuesto (I).
Ejemplo 2 (a)
A la mezcla de etanol (50 ml) y agua (aproximadamente 120 ml totales) se añadieron el compuesto (I) (16 g) y manitol (14 g), y a la mezcla bajo agitación se añadió, poco a poco, solución acuosa 1N de hidróxido sódico (20 ml, corresponde a 800 mg). Se añadió agua a la mezcla para rellenar hasta 200 ml de cantidad total, y dar una solución transparente de pH 8'05.
Ejemplo 2 (b)
La solución acuosa preparada en el ejemplo 2 (a) fue esterilizada mediante un método convencional, llenada en viales (una porción de 5 ml cada uno), y liofilizada mediante un método convencional para dar 40 viales de productos fármaco liofilizados conteniendo cada uno 400 mg de compuesto (I).
Ejemplo 3 (a)
A la mezcla de etanol (66 ml) y agua (aproximadamente 120 ml totales) se añadió el compuesto (I) (20 g) y manitol (10 g), y a la mezcla bajo agitación se añadió, poco a poco, solución acuosa 1N de hidróxido sódico (25 ml, corresponde a 1 g). Se añadió agua a eso para rellenar hasta 220 ml en total, y dar una solución transparente de pH 8'09.
\newpage
Ejemplo 3 (b)
La solución acuosa fue esterilizada mediante un método convencional, llenada en viales (una porción de 4'4 ml cada uno), y liofilizada mediante un método convencional para dar 50 viales conteniendo cada uno 400 mg de compuesto (I).
Ejemplo 4 (a)
En una mezcla de etanol (50 ml) y agua (aproximadamente 120 ml totales) se suspendieron el compuesto (I) (14'6 g) y manitol (14 g), y a la mezcla bajo agitación se añadió, poco a poco, solución acuosa 1N de hidróxido sódico (18 ml, corresponde a 720 mg). Se añadió agua a la mezcla para rellenar hasta 200 ml de cantidad total, y dar una solución transparente de pH 8'04.
Ejemplo 4 (b)
La solución acuosa preparada en el ejemplo 4 (a) fue esterilizada mediante un método convencional, llenada en viales (una porción de 5 ml cada uno), y liofilizada mediante un método convencional para dar 40 viales de productos fármaco liofilizados conteniendo cada uno 366 mg de compuesto (I) por cada vial.
Ejemplo 5 (a)
En una mezcla de etanol (60 ml) y agua (aproximadamente 120 ml totales) se suspendieron el compuesto (I) (14'6 g) y manitol (14 g), y a la mezcla bajo agitación se añadió, poco a poco, solución acuosa 1N de hidróxido sódico (18 ml, corresponde a 720 mg). Se añadió agua a la mezcla para rellenar hasta 200 ml de cantidad total, y dar una solución transparente de pH 8'08.
Ejemplo 5 (b)
La solución acuosa preparada en el ejemplo 5 (a) fue esterilizada mediante un método convencional, y llenada en viales (una porción de 5 ml cada uno), liofilizada mediante un método convencional para dar 40 viales de productos fármaco liofilizados conteniendo cada uno 366 mg de compuesto (I).
Ejemplo 6 (a)
A la mezcla de etanol (66 ml) y agua (aproximadamente 120 ml totales) se añadieron el compuesto (I) (18'3 g) y manitol (10 g), y a la mezcla bajo agitación se añadió, poco a poco, solución acuosa 1N de hidróxido sódico (22'5 ml, corresponde a 900 mg). A eso se añadió agua para rellenar hasta 220 ml de solución total, y dar una solución transparente de pH 8'08.
Ejemplo 6 (b)
La solución preparada en el ejemplo 6 (a) fue esterilizada mediante un método convencional, llenada en viales (una porción de 4'4 ml cada uno), liofilizada mediante un método convencional para dar 50 viales de productos fármaco liofilizados conteniendo cada uno 366 mg de compuesto (I).

Claims (17)

1. Un producto fármaco obtenible liofilizando una solución, en donde la solución consta de la sal monosódica tetrahidrato de N-[o-(p-pivaloiloxibencenosulfonilamino)benzoíl]glicina de fórmula (I)
8
y al menos un ajustador de pH seleccionado de fosfato trisódico, un hidrato del mismo, hidróxido sódico e hidróxido potásico.
2. Un producto fármaco según la Reivindicación 1, en donde el disolvente es agua.
3. Un producto fármaco según la Reivindicación 2, en donde el pH de la solución es desde 7'0 hasta 8'5.
4. Un producto fármaco según la Reivindicación 2, en donde el ajustador de pH es hidróxido sódico.
5. Un producto fármaco según la Reivindicación 1, en donde el disolvente es una mezcla de agua y un disolvente orgánico.
6. Un producto fármaco según la Reivindicación 5, en donde el pH de la solución es desde 7'0 hasta 9'0.
7. Un producto fármaco según la Reivindicación 5, en donde el ajustador de pH es hidróxido sódico.
8. Un producto fármaco según la Reivindicación 7, en donde el hidróxido sódico se utiliza en una cantidad desde el 4'0 al 7'0% p/p con respecto al compuesto de fórmula (I).
9. Un producto fármaco según la Reivindicación 5, en donde la cantidad de disolvente orgánico es desde el 1 al 40% v/v con respecto a la solución total.
10. Un producto fármaco según la Reivindicación 9, en donde la cantidad de disolvente orgánico es desde el 10 al 40% v/v con respecto a la solución total.
11. Un producto fármaco según la Reivindicación 10, en donde la cantidad de disolvente orgánico es desde el 20 al 35% v/v con respecto a la solución total.
12. Un producto fármaco según la Reivindicación 5, en donde el disolvente orgánico es un alcohol.
13. Un producto fármaco según la Reivindicación 12, en donde el alcohol es etanol.
14. Un producto fármaco según la Reivindicación 1, que está en forma inyectable.
15. El empleo de un producto fármaco según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado mitigado por la administración de un inhibidor de la elastasa.
16. El empleo según la Reivindicación 15, en donde el medicamento es para el tratamiento de trastornos pulmonares agudos.
17. Un proceso para mejorar la solubilidad de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la Reivindicación 1, el cual proceso comprende el añadir al menos un ajustador de pH seleccionado de fosfato trisódico, un hidrato del mismo, hidróxido sódico e hidróxido potásico, a una solución del compuesto de fórmula (I).
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