NO330296B1 - Opplosning av N-[O-(p-pivaloyloksybenzensulfonylamino)-benzoyl]glycinmononatriumsalt-tetrahydrat og medisinsk produkt - Google Patents
Opplosning av N-[O-(p-pivaloyloksybenzensulfonylamino)-benzoyl]glycinmononatriumsalt-tetrahydrat og medisinsk produkt Download PDFInfo
- Publication number
- NO330296B1 NO330296B1 NO20013223A NO20013223A NO330296B1 NO 330296 B1 NO330296 B1 NO 330296B1 NO 20013223 A NO20013223 A NO 20013223A NO 20013223 A NO20013223 A NO 20013223A NO 330296 B1 NO330296 B1 NO 330296B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- compound
- sodium hydroxide
- water
- added
- Prior art date
Links
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 title claims description 16
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 title claims description 4
- -1 p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino Chemical group 0.000 title description 4
- NGXWUVUVHAXVDY-UHFFFAOYSA-M sodium 2-aminoacetate tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].NCC([O-])=O NGXWUVUVHAXVDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 123
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 60
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 19
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 19
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- QBIHEHITTANFEO-UHFFFAOYSA-N sodium;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na] QBIHEHITTANFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 16
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 16
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 16
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- KIHNJWGKOCEFQC-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na].[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na].[Na].[Na] KIHNJWGKOCEFQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLHREJBSQUSUCW-UHFFFAOYSA-M Sivelestat sodium hydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC([O-])=O PLHREJBSQUSUCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
TEKNISK FAGOMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse gjelder en løsning av N-[o-(p-pivaloyloksybenzensulfonyl-amino)benzoyl]glysinmononatriumsalttetrahydrat av formel (I)
omfattende minst et justeringsmiddel for pH valgt blant trinatriumfosfat, et hydrat av dette, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, hvor løsemidlet er vann og pH i løsningen er fra 7,0 til 8,5, eller løsemidlet er en blanding av vann og et organisk løsemiddel og pH i løsningen er fra 7,0 til 9,0. Videre gjelder foreliggende oppfinnelse et frysetørket medisinsk produkt som omfatter den nevnte forbindelsen og minst et pH-justeringsmiddel valgt fra trinatriumfosfat, et hydrat av dette, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, samt anvendelse av den nevnte løsningen ved fremstillingen av et medikament for behandling av akutte lungesykdommer.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Med hensyn til forbindelsen benyttet i foreliggende oppfinnelse, er en fri forbindelse av denne, dvs. N-[o-(p-pivaoyloksybenzensulfonylamino)benzoyl}glysin i henhold til formel (II)
beskrevet i eksempel 2 (63) i JP kokai hei 3-20253 (dvs. EP 0 347 168) og et mo-nonatriumsalttetrahydrat av denne, dvs. forbindelsen i formel (I) er beskrevet i eksempel 3 i JP kokai hei 5-194366 (dvs. EP 0 539 223) og referanseeksempel i JP kokai hei 9-40692 (ingen EP publikasjon).
Forbindelsen (I) har en inhiberende aktivitet mot elastase og er en meget nyttig forbindelse som forventes å bli brukt til behandling av akutte lungeproblemer etc. Siden de pasientene som lider av en akutt lungesykdom er i en alvorlig tilstand, er det nødvendig å tilføre et medikament parenteralt, foretrukket som en injeksjon kontinuerlig over lang tid (fra 24 timer til flere døgn). Forbindelsen (I) blir derfor foretrukket formulert som en injeksjon eller en fast forbindelse som skal oppløses før den tilføres, mer foretrukket formulert som et fryse-tørket medisinsk produkt.
Løseligheten av forbindelsen (I) i vann er imidlertid mindre enn 0,4 mg/mL og dens løselighet i etanol er mindre enn 6 mg/mL, og således var det vanskelig å tilberede en klar løsning av denne for injisering med bruk av normale løsemidler.
Pa den annen side åpenbarer JP kokai hei 9-40692 en metode for tilberedning av forbindelsen (I) ved å suspendere en forbindelse i henhold til formel (II) i en blanding av vann og etanol, ved å tilsette natriumhydroksid til denne og varme den opp og deretter nedkjøle den. Denne fremgangsmåten viser en metode for tilberedning av et natriumsalt tetra-hydrat fra en fri karboksylform av formel (II), men har ikke til hensikt å forbedre løseligheten til natriumsalt tetra-hydratet av formel (I).
KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Målet med foreliggende oppfinnelse er å forbedre løseligheten av forbindelsen (I), og derved frembringe en løsning av denne og noen typer medisinske produkter ved å bruke løsningen, og dessuten frembringe en løsning med høyere konsentrasjon og et medisinsk produkt med høy dosering ved å bruke løsningen.
I betraktning av den effektive doseringen av forbindelsen (I) og volumet av passende lukkede beholdere (ampuller etc), er den løseligheten som kreves av forbindelsen (I) anslått til å være mer enn 15 mg/mL.
Som et resultat av energiske undersøkelser for å forbedre løseligheten av forbindelsen (I) har foreliggende oppfinnere forbausende funnet at formålet ble oppnådd ved å tilsette minst et justeringsmiddel for pH, valgt fra trinatriumfosfat, et hydrat av dette, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid til løsningen.
Som et resultat av en annen undersøkelse for å oppnå en løsning av forbindelsen (I) med høyere konsentrasjon, blir målet oppnådd ved å bruke en type organisk løsemiddel unntatt vann i tillegg til å bruke justeringsmidler for pH.
Det vil si at foreliggende oppfinnelse relateres til en løsning av N-[o-(p-pival-oyloksybenzensulfonylamino) benzoyl]glysinmononatriumsalttetrahydrat i henhold til formel (I)
omfattende minst et justeringsmiddel for pH valgt blant trinatriumfosfat, et hydrat av dette, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, hvor løsemidlet er vann og pH i løsningen er fra 7,0 til 8,5, eller løsemidlet er en blanding av vann og et organisk løsemiddel og pH i løsningen er fra 7,0 til 9,0.
Foreliggende oppfinnelse relateres også til et frysetørket medisinsk produkt som omfatter forbindelsen i henhold til formel (I) ovenfor, og minst et pH-justeringsmiddel valgt fra trinatriumfosfat, et hydrat av dette, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid.
Foreliggende oppfinnelse relateres også til anvendelse av en løsning ovenfor ved fremstillingen av et medikament for behandling av akutte lungesykdommer.
Idet de foreliggende oppfinnerne først anså at løseligheten til forbindelsen (I) var sterkt influert av løsningens pH, ble forholdet mellom løseligheten og pH undersøkt.
På den annen side, siden forbindelsen (I) har en esterbinding i sin struktur, og den ble antatt å være ustabil i en basisk, vandig løsning, undersøkte foreliggende oppfinnere pH's innflytelse på forbindelsens (I) stabilitet samtidig.
(1) Målet på løselighet og stabilitet
Vandige løsninger av dinatriumhydrogenfosfat og trinatriumfosfat ble blandet i forskjellige forhold for å tilberede buffere med forskjellig pH. Til de tilberedte bufferne ble det tilsatt natriumklorid for å fastsette ionestyrken til 0,2. Ved 25 °C ble forbindelsen (I) tilsatt til hver buffer, og deretter ble det i samsvar med metoden for test-ing av løselighet i Japansk Pharmacopoeia, tilsatt en mettet oppløsning ved omrø-ring i 30 sekunder hvert 5. minutt i 30 minutter. Hver løsning ble sentrifugert og det overskytende ble filtrert. Konsentrasjonen av filtratet ble beregnet ved væskekromatografi og ble definert som løseligheten (mg/mL), og den målte verdien ble definert som den opprinnelige verdien i stabilitetsprøven. Resultatet av målingene av løseligheten er vist i figur 1 (åpne sirkler i figuren).
Etter at hvert filtrat var inkubert ved 25 °C i åtte timer, ble restmengden for forbindelsen (I) målt ved væskekromatografi. Restmengden etter åtte timer ble definert som parameteren for å bedømme stabiliteten. Resultatene er vist i figur 1 (triangler i figuren).
Figuren viser at jo høyere pH er, jo bedre er løseligheten av forbindelsen (I), mens den viser at jo høyere pH er, jo mer dekomponert blir forbindelsen. For å bruke forbindelse (I) som et farmasøytisk produkt er det derfor nødvendig å holde det i det optimale pH-området med hensyn til løselighet og stabilitet.
Det vil si at med hensyn til løselighet, skal løsningen holde seg klar uten utskillelse av forbindelsen (I); på den annen side, med hensyn til stabilitet, skal restmengden være mer enn 98 % som er akseptabelt for farmasøytiske produkter. Fra figur 1 er det bevist at det optimale pH-området for forholdene var mellom 7,0 og 8,5.
På den annen side åpenbarer spesifikasjonen i JP kokai hei 5-194366 et medisinsk preparat gitt ved å blande sammen N-[o-(p-pivaloyloksybenzensulfonylamino)-benzoyl]glysinmononatriumsalttetrahydrat (10 g), destillert vann (500 mL), natriumklorid (7 g) og natrium karbonat (vannfritt) (1,5 g), fylt 5 mL porsjoner i hver ampulle og frysetørket ved en konvensjonell metode.
Imidlertid viste det seg at pH i det frysetørkede produktet fremstilt i samsvar med formuleringseksemplet steg i tidens fylde og ga en stor mengde av et dekomponert produkt. Resultatene er vist under.
(2) Forandring av pH med tiden for et frysetørket produkt av forbindelse (I) som innbefatter natriumkarbonat
pH ble målt på vandige løsninger fremstilt ved å blande sammen hver komponent i de forhold som er beskrevet i ovennevnte spesifikasjon i JP kokai hei 5-194366 ved de følgende tre punktene.
(a) da den vandige løsningen ble tilberedt,
(b) da den ferdige vandige løsningen ble fylt på hver ampulle (5 mL), frysetørket og deretter oppløst i vann (10 mL), (c) da den ferdige vandige løsningen ble fylt på hver ampulle (5 mL), frysetørket og den oppnådde blandingen ble forlatt i to uker ved 60 °C og oppløst i vann (10 mL).
Resultatet var at pH var (a) 7,80, (b) 8,11 og (c) 8,44.
Når det frysetørkede produktet ble forlatt i to uker ved 60°C var restmengden for forbindelsen (I) 91,4 %.
Disse resultatene viser at en tilsetning av natriumkarbonat i blandingen får pH til å stige med tiden, og at lang tids lagring akselererer dekomponeringen av forbindelsen (I), skjønt pH var i området mellom 7,0 og 8,5 som vi antok var optimalt.
Natriumbikarbonat og kaliumkarbonat i stedet for natriumkarbonat fikk også pH til å stige i tidens løp og akselererte dekomponeringen.
Som vist over, selv hvis en vandig løsning av forbindelsen (I) har en adekvat løse-lighet fremstilt ved å justere til det optimale pH-området, er det skadelig hvis det medisinske preparatet av denne blir dekomponert ved at pH stiger under lagring.
Derfor har foreliggende oppfinnere gjort energiske anstrengelser for å finne et justeringsmiddel for pH som var i stand til å justere til det optimale pH-området, som ga mer enn en standard løselighet og som holdt pH nesten lik pH-verdien etterat den vandige løsningen var tilberedt, under lagringen av det medisinske preparatet av denne.
(3) Undersøkelse av justeringsmidler for pH
Foreliggende oppfinnere har undersøkt de mengdene av dinatriumhydrogenfosfat, trinatriumfosfat, kaliumhydroksid og natriumhydroksid som må tilsettes og forand-ringene i pH ved dette.
(i) dinatriumhydrogenfosfat
Mannitol (8 g) ble oppløst i vann (50 mL) og i dette ble forbindelsen (I) (4 g) suspendert. Dinatriumhydrogenfosfatdodekahydrat (80 g) ble tilsatt i vann (200 mL) og oppløst under oppvarming. Til suspensjonen ovenfor ble den vandige løsningen av dinatriumhydrogenfosfatdodekahydrat tilsatt under omrøring med en rørepinne med 5 mL hver, og pH ble målt. Resultatene er vist i tabell 1.
Suspensjonen av forbindelsen (I) forandret seg ikke til en klar vandig løsning selv etterat pH var justert til 8,18 ved å tilsette den vandige løsningen av dinatriumhydrogenfosfatdodekahydrat (200 mL), dvs. 80 g av dinatriumhydrogenfosfatdodekahydrat.
(ii) trinatriumfosfat
Mannitol (8 g) ble oppløst i vann (140 mL) og forbindelsen (I) (4 g) ble suspendert i løsningen. Til suspensjonen ble det under omrøring med en rørepinne tilsatt en vandig løsning av trinatriumdodekahydrat (4 g/ 100 mL) med 5 mL i hver porsjon, og pH ble målt. Resultatene er vist i tabell 1.
Suspensjonen forandret seg til en klar vandig løsning når 45 mL av den vandige løsningen av trinatriumfosfat ble tilsatt, og løsningens pH var da 7,19.
(iii) kaliumhydroksid
Mannitol (8 g) ble oppløst i vann (180 mL) og forbindelsen (I) (4 g) ble suspendert i blandingen. Til suspensjonen ble det under omrøring med en rørepinne tilsatt en IN vandig løsning av kaliumhydroksid (0,5 mL porsjoner hver), og pH i løsningen ble målt. Resultatene er vist i tabell 2.
Suspensjonen forandret seg til en klar, vandig løsning når 5 mL av den vandige løsningen av kaliumhydroksid ble tilsatt, og pH i løsningen var 7,20.
(iv) natriumhydroksid
Forbindelsen (I) (7,5 g) ble suspendert i vann (400 mL). Til suspensjonen ble det under omrøring med en rørepinne tilsatt en IN vandig løsning av natriumhydroksid (1 mL porsjoner hver) og pH ble målt. Resultatene er vist i tabell 2.
Suspensjonen forandret seg til en klar, vandig løsning når 7 mL av den vandige løsningen av natrium hydroksid ble tilsatt, og pH var 7,44. Fra resultatene over kunne dinatriumhydrogenfosfat gi optimal pH, men kunne ikke gi en klar løsning selv om en stor mengde ble tilsatt. Derfor ble det bedømt slik at dinatriumhydrogenfosfat ikke var noe passende justeringsmiddel for pH som kunne oppnå formålet med foreliggende oppfinnelse.
På den annen side, for tilberedningen av en løsning, ved å bruke trinatriumdodekahydrat, kaliumhydroksid og natriumhydroksid, ble en optimal pH oppnådd øyeblik-kelig, og det kunne fremstilles en klar løsning med mer enn en standard løselighet. Det følgende eksperimentet (4) til (9) ble utført, med hensyn til de tre justeringsmidlene for pH som kunne oppnå målet med eksperimentet ovenfor.
(4) Stabiliteten av de medisinske produktene
Mannitol (8 g) ble oppløst i vann (150 mL) og i denne ble forbindelsen (I) (4 g) suspendert. Til suspensjonen ble det tilsatt et pH-justeringsmiddel valgt fra de føl-gende (i)~(iii), og endelig ble løsningen fylt opp til 200 mL totalt med vann for å få en klar løsning.
(i) en vandig løsning av trinatriumfosfatdodekahydrat (36,4 mg/ mL; 50 mL),
(ii) en vandig løsning av kaliumhydroksid (56 mg/ mL; 6 mL),
(iii) en vandig løsning av natriumhydroksid (40 mg/ mL; 5,6 mL)
pH hos de tilberedte, vandige, klare løsningene ble målt ved de følgende tre punktene.
(a) da de vandige løsningene ble tilberedt,
(b) da de tilberedte vandige løsningene ble fylt i hver ampulle (5 mL), frysetørket og deretter oppløst i vann (10 mL), (c) da den tilberedte vandige løsningen var fylt på hver ampulle (5 mL), frysetørket og det medisinske produktet ble forlatt ved 60 °C i to uker (i tilfellet med natriumhydroksid i en måned) og oppløst i vann (10 mL). Resultatene er vist i tabell 3.
Videre, når det frysetørkede produktet fremstilt ved å tilsette natriumhydroksid, ble forlatt ved 60 °C i en måned, var restmengden av forbindelse (I) 98,3 %.
Fra resultatene vist over, viste de medisinske produktene med forbindelse (I) omfattende trinatriumfosfat, kaliumhydroksid eller natriumhydroksid seg å være ut- merkede idet pH i den vandige løsningen av forbindelse (I) kunne fikseres uten at pH steg i tidens fylde, og så forbindelse (I) var stabil under lagring i en viss perio-de.
Deretter ble den samme undersøkelsen utført med aminosyreforbindelser, tris(hydroksymetyl)aminometan og meglumin som ble benyttet i den samme hensikt som pH-justeringsmidlene.
(5) Undersøkelse av forbindelser som kan bli erstattet med pH-justeringsmidler
Da KYORYOKU MORIAMINE infusjon (varemerke; fremstilt av Morishita Roussel) som en aminosyreforbindelse ble blandet sammen med forbindelse (I) (5 mg/ mL), ble det ikke funnet noen stor forandring av pH (pH 6,36 etter tilberedning og pH 6,13 etter 24 timer), men dekomponeringen av forbindelse (I) ble akselerert og restmengden av forbindelse (I) etter 24 timer var 54,1 %. Fra disse resultatene ble det bedømt slik at aminosyreforbindelsene ikke var velegnet for innblanding med forbindelse (I).
På den annen side senket tris(hydroksymetyl)aminometan stabiliteten av det fryse-tørkede produktet; og meglumin hadde problemet med en redusering av stabiliteten under lagring og misfarging.
Fra resultatene over ble det bekreftet at for å opprettholde en god løselighet og stabilitet, ikke bare like etter tilberedning, men også i lang tid etter fremstilling av det medisinske preparatet, ville ikke alle pH-justeringsmidlene som kunne justeres til passende pH områder virke, men at utelukkende trinatriumfosfat, et hydrat av dette, natriumhydroksid og kaliumhydroksid ville oppnå hensikten.
De foreliggende oppfinnerne siktet dessuten mot å fremstille en løsning med en høyere konsentrasjon av forbindelsen (I) enn ovennevnte løsning hvis løselighet var omtrent 20 mg/ mL, og et medisinsk produkt med en høyere dosering ved å bruke den.
(6) Undersøkelse av en løsning med høy konsentrasjon
(i) Forbindelsen (I) (400 mg) og mannitol (100 mg) ble tilsatt i vann (3 mL). Til blandingen under omrøring ble det tilsatt en IN vandig oppløsning av natriumhydroksid (0,6 mL: tilsvarende 24 mg). Dertil ble det tilsatt vann for å fylle opp den totale mengden til 5 mL. Imidlertid forandret ikke blandingen seg til en klar løsning, men en hvit suspensjon. Derfor var det umulig å frysetørke suspensjonen.
Herved ble det funnet at forbedringen i løselighet ved å bruke spesifikke justeringsmidler for pH var begrenset, så de foreliggende oppfinnerne festet deretter opp-merksomheten på typen av løsemiddel.
(ii) I en blanding av etanol (1,0 mL) og vann (totalt omtrent 3 mL) ble forbindelsen (I) (400 mg) og mannitol (100 mg) suspendert, og til blandingen ble det under om-røring tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (0,6 mL; tilsvarende 24 mg) litt etter litt. Dertil ble det tilsatt vann for å fylle opp til mengden 5 mL totalt, for å gi en klar løsning.
Som vist over, i tillegg til å bruke pH-justeringsmidler, tjente bruken av en blanding av vann og et organisk løsemiddel til i høy grad å forbedre løseligheten av forbindelsen (I) og derved å fremstille en løsning med høyere konsentrasjon.
På den annen side, for å formulere løsningen i henhold til foreliggende oppfinnelse til en injeksjon, spesielt til et frysetørket produkt, blir mengden organisk løsemiddel begrenset i formuleringsprosessen. Det vil si, kapasiteten av normalt brukte fryse-tørke maskiner til å kjøle er ned til rundt - 50 °C. Rundt - 50 °C er forholdet av organisk løsemiddel til den totale mengden over 40 %, og når blandingen blir utsatt for fryse-tørking, er den i fare for "bumping". Derfor må mengden av et organisk løsemiddel som tilsettes, bli begrenset til mindre enn rundt 40 % av den totale løs-ningen.
I betraktning av det ovennevnte faktum ble den optimale mengden løsemiddel un-dersøkt.
(7) Undersøkelse av mengden av organisk løsemiddel
Til en blanding av etanol (mengden vist i følgende tabell) og vann (totalt omtrent 3 mL) ble forbindelse (I) (400 mg) og mannitol (100 mg) suspendert, og til blandingen ble det under omrøring tilsatt en IN vandig løsning av natriumhydroksid (0,6 mL; tilsvarende 24 mg) litt etter litt. Til blandingen ble det tilsatt vann for å fylle opp til totalt 5 mL med total løsning. De målte resultatene ved forholdene i løsning-ene fremstilt i henhold til foreliggende forordning og pH er vist i tabell 4.
Herved lyktes foreliggende oppfinnere i å oppnå en løsning med meget høy konsentrasjon ved å bruke 1~40 v/v % etanol av total mengde løsemiddel i nærvær av en viss mengde natriumhydroksid.
På den annen side ble mengden pH-justeringsmiddel og dets stabilisering av forbindelsen (I) undersøkt.
(8) Til en blanding av etanol (1,25 mL) og vann (totalt ca 3 mL) ble forbindelsen (I)
(400 mg) og mannitol (100 mg) suspendert, og til blandingen ble det under omrø-ring tilsatt en IN vandig løsning av natriumhydroksid (mengden vist i følgende tabell) litt etter litt. Til blandingen ble det tilsatt vann for å fylle opp til 5 mL med total løsning. Forholdene i løsningen tilberedt i henhold til foreliggende forordning, pH og de målte resultatene for restmengden av forbindelsen (I) ved væskekromatografi etter å ha vært forlatt ved 25 °C i 8 timer, er vist i tabell 5.
Fra resultatene vist over, var det mulig å levere en optimal pH ved å bruke justeringsmidler for pH i nærvær av en viss mengde av et organisk løsemiddel så vel som løsningen av forbindelse (I) som omfatter utelukkende vann som et løsemid-del.
Selv om pH var over 8,5 ble restmengden av forbindelsen (I) holdt over 98%, bort-sett fra løsningen av forbindelsen (I) som utelukkende omfattet vann som løsemid-del.
Som vist over er det fullstendig overraskende at løseligheten av forbindelsen (I) i høy grad blir forbedret, og stabiliteten blir også forbedret selv i de høye pH-områdene, ved å bruke et organisk løsemiddel; dvs. en blanding av vann og et organisk løsemiddel i tillegg til pH-justeringsmidlene, og dette faktum ble funnet ut for første gang.
Her ble stabiliteten til det frysetørkede medisinske produktet ved å bruke løsningen med høy konsentrasjon i henhold til foreliggende oppfinnelse, undersøkt.
(9) (i) den klare løsningen ved å bruke 1 mL etanol i ovenstående (7), og (ii) den klare løsningen ved å bruke 27 mg natriumhydroksid i ovenstående (8) ble sterilisert med en konvensjonell metode, fylt på ampuller, og frysetørket med en kon-
vensjonell metode til å gi ampuller som hver inneholdt 400 mg av forbindelsen (I). Løseligheten som funksjon av tiden ble målt. Resultatene er vist i tabell 6.
Som vist i tabell 6 ble det funnet at det frysetørkede, medisinske produktet fremstilt i henhold til metoden i foreliggende oppfinnelse var stabil nok selv etter en måned.
Det medisinske preparatet fremstilt ved frysetørking av den høy-konsentrerte løs-ningen av forbindelse (I) i henhold til foreliggende oppfinnelse er utmerket idet god løselighet og stabilitet er sikret, ikke bare like etter tilberedningen, men også etter at lang tid har gått.
De samme resultatene er også forventet i tilfellet med kaliumhydroksid og trinatriumfosfat så vel som i tilfellet med natriumhydroksid.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
For å oppnå hensikten med foreliggende oppfinnelse blir minst ett produkt, valgt blant trinatriumfosfat, et hydrat av dette, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, brukt som justeringsmiddel for pH. Natriumhydroksid, trinatriumfosfat eller et hydrat av dette eller en blanding av disse er foretrukket, og natriumhydroksid er spesielt foretrukket.
Ved tilberedningen av løsningen som omfatter utelukkende vann som løsemiddel, er det foretrukne pH-området for løsningen mellom 7,0 og 8,5, mer foretrukket mellom 7,55 og 8,10, når justeringsmidlet for pH er tilsatt.
Ved tilberedning av løsningen som omfatter både vann og et organisk løsemiddel, er det foretrukne pH-området for løsningen mellom 7,0 og 9,0 når justeringsmidlet for pH er tilsatt. Siden pH varierer avhengig av mengden organisk løsemiddel, er den foretrukne mengden pH-justeringsmiddel å tilsette fra 4,0 - 7,0 % av forbindelsen (I) på vektbasis, mer foretrukket 4,5 - 6,0 % på vektbasis i tilfellet med natriumhydroksid.
Disse blir tilsatt som et fast stoff eller som en vandig løsning.
Som organiske løsemidler for å få en løsning med høyere konsentrasjon er alkohol foretrukket, etanol, isopropanol og t-butanol er mer foretrukket, og etanol er spesielt foretrukket.
Mengden løsemiddel er foretrukket 1~40 % av den totale mengden løsning på volumbasis, mer foretrukket 10~40 % på volumbasis, og spesielt foretrukket 20~35 % på volumbasis.
Dette bestemmer mengden løsemiddel på volumbasis, men det kan omregnes til vekt ved å multiplisere med densiteten (d). For eksempel ved å bruke etanol, når d blir antatt å være 0,785 g/mL, er 1 v/v % lik 0,785 vekt% /v og 40 v/v % tilsvarer 31,4 vekt/volum%.
Forbindelsen (I) kan tilberedes i henhold til kjente metoder, for eksempel, metoden beskrevet i JP kokai hei 5-194366 eller JP kokai hei 9-40692.
Foreliggende oppfinnelse omfatter et frysetørket medisinsk produkt som innbefatter forbindelsen (I) og minst et justeringsmiddel for pH, valgt fra trinatriumfosfat, et hydrat av dette, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid.
Generelt, under fremstillingsprosessen av frysetørkede medisinske produkter må den medisinske substansen holdes i en klar løsning. Det er fordi en suspensjon eller emulsjon ikke gir noen stabil konsentrasjon av den medisinske substansen deri, og dessuten at dysene i fylleutstyret kan tettes igjen. Foreliggende oppfinnelse gir en klar løsning med forbedret løselighet, slik at frysetørkede produkter med letthet kan fremstilles.
Dosene som skal administreres av forbindelsen (I), blir bestemt avhengig av alder, kroppsvekt, symptomer, den ønskede terapeutiske effekten, veien for tilførsel, og varigheten av behandlingen. I et voksent menneske blir doser mellom 100 og 1500 mg pr. person generelt tilført ved kontinuerlig tilførsel mellom 1 og 24 timer per døgn gjennom en vene. Dosene som skal benyttes, beror selvfølgelig på forskjellige forhold. Derfor er det tilfeller hvor man kan bruke doser mindre enn eller større enn de områdene som er spesifisert over.
For administreringen av forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan det benyttes en injeksjon for parenteral tilførsel. Injeksjoner for parenteral administ-rering innbefatter løsninger, og faste sammensetninger som skal oppløses før tilfør-sel, f.eks. frysetørkede produkter.
Til det medisinske produktet i henhold til foreliggende oppfinnelse blir det valgfritt tilsatt eksipienter. Foretrukne eksipienter omfatter laktose, glukose, maltose, mannitol, xylitol, sorbitol, natriumklorid, etc, men av hensyn til den frysetørkede kaken blir mannitol mer foretrukket brukt.
Det medisinske produktet i henhold til foreliggende oppfinnelse kan videre innbefat-te stabiliserende midler, smertereduserende midler, midler for bufring og preserve-ringsmidler etc.
Det medisinske produktet i henhold til foreliggende oppfinnelse blir sterilisert i den endelige prosessen eller fremstilt ved aseptisk fremstilling. De frysetørkede produktene kan bli oppløst i sterilisert, destillert vann for injeksjon eller andre løsemidler (f.eks. en fysiologisk saltløsning) før bruken.
Effekt av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse frembringer en løsning omfattende vann som et løsemid-del med større løselighet enn en standard ved å forbedre løseligheten av en uløselig medisinsk forbindelse (I) ved å tilsette minst et justeringsmiddel for pH, valgt fra trinatriumfosfat, et hydrat av dette, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, og derved frembringes noen typer medisinske produkter ved å bruke løsningen. Dessuten frembringer foreliggende oppfinnelse en løsning med høyere konsentrasjon ved å benytte en blanding av vann og et organisk løsemiddel som løsemiddel og et høydoserings medisinsk produkt gjennom å bruke løsningen.
Videre frembringer foreliggende oppfinnelse en høykonsentrert oppløsning gjennom å bruke en blanding av vann og et organisk løsemiddel, og høydoseringsprodukter gjennom bruk av løsningen.
Det medisinske preparatet fremstilt ved frysetørking av løsningen av forbindelsen (I) sikrer god løselighet og stabilitet, ikke bare like etter tilberedningen, men også etter lagring i lengere tid.
Når en løsning med høy konsentrasjon skal tilberedes og den for eksempel blir formulert til et frysetørket medisinsk produkt, er det mulig å øke mengden av forbindelse (I) i en ampulle. Som et resultat er det mulig å fremstille høydoser-ingsprodukter i små ampuller i forhold til mengden medikament til en lav kostnad.
Når forbindelse (I) blir tilført en pasient med en akutt lungesykdom, for eksempel gjennom et intravenøst drypp, letter det høydoserte medisinske produktet i henhold til foreliggende oppfinnelse byrden for de som er engasjert i medisinsk pleie (for eksempel, tilberedning av væsker for injeksjon med mange timers opphold før ad-ministrering, behandle mange ampuller samtidig, etc). Videre gjør god løselighet i vann av det medisinske produktet fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse det mulig for dem å behandle det medisisnske produktet med letthet.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er en grafisk fremstilling som viser forholdet mellom pH og løseligheten og stabiliteten til forbindelsen (I). Sirkler viser løseligheten og triangler viser restmengden.
BEST MÅTE FOR Å UTFØRE OPPFINNELSEN
De følgende eksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1 ( a)
Mannitol (20 g) ble oppløst i destillert vann, og til blandingen ble forbindelsen (I)
(10 g) tilsatt. Til blandingen ble det under omrøring med en rørepinne tilsatt natriumhydroksid (0,44 g) og dertil ble det tilsatt destillert vann for å fylle opp til 500 mLtil å gi en klar, vandig løsning med en pH på 7,65.
Eksempel 1 ( b)
Den vandige løsningen tilberedt i eksempel 1 (a) ble sterilisert ved en konvensjonell metode, fylt på ampuller (5 mL porsjoner i hver), frysetørket med en konvensjonell metode til å gi 100 ampuller som hver inneholdt 100 mg av forbindelsen (I).
Eksempel 2 ( a)
Til blandingen av etanol (50 mL) og vann (totalt omtrent 120 mL) ble forbindelsen (I) (16 g) og mannitol (14 g) tilsatt, og til blandingen ble det under omrøring tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (20 mL; tilsvarer 800 mg) litt etter litt. Til blandingen ble det tilsatt vann for å fylle opp til 200 mL med total mengde og gi en klar løsning med pH på 8,05.
Eksempel 2 ( b)
Den vandige løsningen tilberedt i eksempel 2 (a) ble sterilisert med en konvensjonell metode, fylt på ampuller (5 mL porsjon i hver) og frysetørket med en konvensjonell metode til å gi 40 ampuller med frysetørkede medisinske preparater som hver inneholdt 400 mg av forbindelsen (I).
Eksempel 3 ( a)
Til blandingen av etanol (66 mL) og vann (totalt omtrent 120 mL) ble forbindelsen (I) (20 g) og mannitol (10 g) tilsatt, og til blandingen ble det under omrøring tilsatt IN vandig oppløsning av natriumhydroksid (25 mL; tilsvarende 1 g) litt etter litt. Dertil ble det tilsatt vann for å fylle opp til 220 mL totalt og gi en klar løsning med en pH på 8,09.
Eksempel 3 ( b)
Den vandige løsningen ble sterilisert med en konvensjonell metode, fylt på ampuller (hver 4,4 mL porsjoner) og frysetørket med en konvensjonell metode til å gi 50 ampuller som hver inneholdt 400 mg av forbindelsen (I).
Eksempel 4 ( a)
Til en blanding av etanol (50 mL) og vann (totalt omtrent 120 mL) ble forbindelsen (I) (14,6 g) og mannitol (14 g) suspendert, og til blandingen ble det under omrø-ring tilsatt IN vandig oppløsning av natriumhydroksid (18 mL; tilsvarende 720 mg) litt etter litt. Til blandingen ble det tilsatt vann for å fylle opp til 200 mL i total mengde og gi en klar løsning med en pH på 8,04.
Eksempel 4 ( b)
Den vandige løsningen tilberedt i eksempel 4 (a) ble sterilisert med en konvensjonell metode, fylt på ampuller (5 mL porsjoner hver) og frysetørket med en konvensjonell metode til å gi 40 ampuller av frysetørkede medisinske produkter som inneholdt 366 mg av forbindelsen (I) i hver ampulle.
Eksempel 5 ( a)
I en blanding av etanol (60 mL) og vann (totalt omtrent 120 mL) ble forbindelsen (I) (14,6 g) og mannitol (14 g) suspendert, og til blandingen ble det under omrø-ring tilsatt IN vandig oppløsning av natriumhydroksid (18 mL; tilsvarende 720 mg) litt etter litt. Til blandingen ble det tilsatt vann for å fylle opp til 200 mL i total mengde og gi en klar løsning med en pH på 8,08.
Eksempel 5 ( b)
Den vandige oppløsningen tilberedt i eksempel 5 (a) ble sterilisert med en konvensjonell metode og fylt på ampuller (5 mL porsjoner hver), frysetørket med en konvensjonell metode til å gi 40 ampuller med frysetørkede medisinske produkter som hver inneholdt 366 mg av forbindelsen (I).
Eksempel 6 ( a)
Til blandingen av etanol (66 mL) og vann (totalt omtrent 120 mL) ble forbindelsen (I) (18,3 g) og mannitol (10 g) tilsatt, og til blandingen ble det under omrøring tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (22,5 mL; tilsvarende 900 mg) litt etter litt. Dertil ble det tilsatt vann for å fylle opp den totale løsningen til 220 mL og gi en klar løsning med en pH på 8,08.
Eksempel 6 ( b)
Oppløsningen tilberedt i eksempel 6 (a) ble sterilisert med en konvensjonell metode, fylt på ampuller (4,4 mL porsjoner hver), frysetørket med en konvensjonell metode til å gi 50 ampuller med frysetørkede, medisinske produkter som hver inneholdt 366 mg av forbindelsen (I).
Claims (11)
1. En oppløsning av N-[o-(p-pivaoyloksybenzensulfonylamino) benzoyl]-glysinmononatriumsalttetrahydrat i henhold til formel (I)
omfattende minst et justeringsmiddel for pH valgt blant trinatriumfosfat, et hydrat av dette, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, hvor løsemidlet er vann og pH i løsningen er fra 7,0 til 8,5, eller løsemidlet er en blanding av vann og et organisk løsemiddel og pH i løsningen er fra 7,0 til 9,0.
2. En oppløsning i henhold til krav 1,
karakterisert vedat justeringsmidlet for pH omfatter natriumhydroksid.
3. En løsning i henhold til krav 1,
karakterisert vedat natriumhydroksid blir brukt i en mengde på fra 4,0 til 7,0 % på vektbasis i forhold til forbindelsen i henhold til formel (I).
4. En løsning i henhold til krav 1,
karakterisert vedat mengden av organisk løsemiddel er fra 1 til 40 % av den totale løsningen på volumbasis.
5. En løsning i henhold til krav 4,
karakterisert vedat mengden av organisk løsemiddel er fra 10 til 40 % på volumbasis i forhold til den totale løsningen.
6. En løsning i henhold til krav 5,
karakterisert vedat mengden av det organiske løsemidlet er fra 20 til 35 % på volumbasis i forhold til den totale løsningen.
7. En løsning i henhold til krav 1,
karakterisert vedat det organiske løsemidlet er en alkohol.
8. En løsning i henhold til krav 7,
karakterisert vedat alkoholen er etanol.
9. Et frysetørket medisinsk produkt som omfatter forbindelsen i henhold til formel (I) beskrevet i krav 1, og minst et pH-justeringsmiddel valgt fra trinatriumfosfat, et hydrat av dette, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid.
10. Et medisinsk produkt i henhold til krav 9,
karakterisert vedat justeringsmidlet for pH er natriumhydroksid.
11. Anvendelse av en løsning i henhold til krav 1 ved fremstillingen av et medikament for behandling av akutte lungesykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000195853 | 2000-06-29 | ||
| JP2000195852 | 2000-06-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013223D0 NO20013223D0 (no) | 2001-06-27 |
| NO20013223L NO20013223L (no) | 2001-12-31 |
| NO330296B1 true NO330296B1 (no) | 2011-03-21 |
Family
ID=26594951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013223A NO330296B1 (no) | 2000-06-29 | 2001-06-27 | Opplosning av N-[O-(p-pivaloyloksybenzensulfonylamino)-benzoyl]glycinmononatriumsalt-tetrahydrat og medisinsk produkt |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6552082B2 (no) |
| EP (1) | EP1166773B1 (no) |
| KR (1) | KR100725076B1 (no) |
| CN (1) | CN1263736C (no) |
| AT (1) | ATE259218T1 (no) |
| AU (1) | AU782838B2 (no) |
| BR (1) | BR0102604B1 (no) |
| CA (1) | CA2351273C (no) |
| DE (1) | DE60101979T2 (no) |
| DK (1) | DK1166773T3 (no) |
| ES (1) | ES2215856T3 (no) |
| HU (1) | HUP0102699A2 (no) |
| MX (1) | MXPA01006698A (no) |
| NO (1) | NO330296B1 (no) |
| NZ (1) | NZ512486A (no) |
| PT (1) | PT1166773E (no) |
| RU (1) | RU2272623C2 (no) |
| TR (1) | TR200400585T4 (no) |
| TW (1) | TWI246925B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2416600A1 (en) * | 2000-07-24 | 2003-01-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Freeze-dried preparation of n-¬o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl|glycine monosodium salt tetrahydrate and a process for the maufacture thereof |
| US20050101633A1 (en) * | 2001-05-17 | 2005-05-12 | Takeharu Tonai | Remedial agent for myelopathic disease |
| TW200519080A (en) * | 2003-10-03 | 2005-06-16 | Ono Pharmaceutical Co | Agent containinf (2R)-2-propyloctanic acid as effective component |
| CA2707484C (en) | 2007-12-04 | 2021-08-10 | Remedy Pharmaceuticals, Inc. | Improved formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby |
| KR101247137B1 (ko) * | 2011-03-23 | 2013-04-01 | 주식회사 엠씨켐 | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신의 신규 제조 방법 및 그 모노나트륨염ㆍ4 수화물의 동결 건조 제제의 제조 방법 |
| KR101366706B1 (ko) | 2012-12-06 | 2014-02-24 | 상명대학교서울산학협력단 | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신의 신규 제조 방법 및 그 모노나트륨염ㆍ4 수화물의 동결 건조 제제의 제조 방법 |
| CN104107172B (zh) * | 2013-04-18 | 2017-11-28 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 西维来司钠注射用冻干粉的制备方法 |
| CN114681435A (zh) * | 2020-12-31 | 2022-07-01 | 上海汇伦生物科技有限公司 | 吸入用药物组合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0320253A (ja) | 1988-06-13 | 1991-01-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ピバル酸 ｐ―置換フェニルエステル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤 |
| CA1340191C (en) | 1988-06-13 | 1998-12-15 | Katsuhiro Imaki | Derivatives of p-substituted phenyl ester of pivalic acid |
| IT1242642B (it) * | 1990-04-17 | 1994-05-16 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni iniettabili contenenti naproxen sale sodico. |
| JP3020253B2 (ja) | 1990-05-02 | 2000-03-15 | 松下電工株式会社 | 配線器具の取付枠への取付構造 |
| EP0539223A1 (en) | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate having an inhibitory effect on elastase |
| JPH05194366A (ja) | 1991-10-25 | 1993-08-03 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリシン誘導体・モノナトリウム塩・４水和物、その製造方法、それを含有する薬剤および該誘導体の中間体の製造方法 |
| JP3193597B2 (ja) | 1995-07-28 | 2001-07-30 | 小野薬品工業株式会社 | グリシン誘導体の製造方法 |
| AU5528299A (en) | 1998-09-15 | 2000-04-03 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Combined therapy for treatment of inflammation using elastase inhibitor(s) and antibacterial agent(s) |
| AU6870800A (en) * | 1999-09-06 | 2001-04-10 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Preventive and therapeutic agents for eye diseases |
-
2001
- 2001-06-18 US US09/882,335 patent/US6552082B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 NZ NZ512486A patent/NZ512486A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 TW TW090115094A patent/TWI246925B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 CA CA2351273A patent/CA2351273C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-27 NO NO20013223A patent/NO330296B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 DK DK01305556T patent/DK1166773T3/da active
- 2001-06-27 ES ES01305556T patent/ES2215856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 DE DE60101979T patent/DE60101979T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 KR KR1020010036853A patent/KR100725076B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-27 EP EP01305556A patent/EP1166773B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 TR TR2004/00585T patent/TR200400585T4/xx unknown
- 2001-06-27 AT AT01305556T patent/ATE259218T1/de active
- 2001-06-27 PT PT01305556T patent/PT1166773E/pt unknown
- 2001-06-27 AU AU54092/01A patent/AU782838B2/en not_active Ceased
- 2001-06-28 RU RU2001118162/15A patent/RU2272623C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-28 MX MXPA01006698A patent/MXPA01006698A/es active IP Right Grant
- 2001-06-28 BR BRPI0102604-6A patent/BR0102604B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-28 HU HU0102699A patent/HUP0102699A2/hu unknown
- 2001-06-29 CN CNB011254688A patent/CN1263736C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100725076B1 (ko) | 2007-06-08 |
| RU2272623C2 (ru) | 2006-03-27 |
| NO20013223D0 (no) | 2001-06-27 |
| ES2215856T3 (es) | 2004-10-16 |
| DE60101979D1 (de) | 2004-03-18 |
| NO20013223L (no) | 2001-12-31 |
| AU782838B2 (en) | 2005-09-01 |
| NZ512486A (en) | 2001-12-21 |
| KR20020002242A (ko) | 2002-01-09 |
| US20020022738A1 (en) | 2002-02-21 |
| BR0102604A (pt) | 2002-02-13 |
| CA2351273A1 (en) | 2001-12-29 |
| TR200400585T4 (tr) | 2004-04-21 |
| CN1263736C (zh) | 2006-07-12 |
| BR0102604B1 (pt) | 2012-06-26 |
| CN1341591A (zh) | 2002-03-27 |
| DE60101979T2 (de) | 2005-01-05 |
| AU5409201A (en) | 2002-03-28 |
| CA2351273C (en) | 2010-09-07 |
| MXPA01006698A (es) | 2004-07-30 |
| US6552082B2 (en) | 2003-04-22 |
| HU0102699D0 (en) | 2001-08-28 |
| PT1166773E (pt) | 2004-05-31 |
| TWI246925B (en) | 2006-01-11 |
| DK1166773T3 (da) | 2004-06-07 |
| ATE259218T1 (de) | 2004-02-15 |
| EP1166773A1 (en) | 2002-01-02 |
| HUP0102699A2 (en) | 2002-06-29 |
| EP1166773B1 (en) | 2004-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2176507C2 (ru) | Пероральные жидкие композиции, содержащие алендронат | |
| NO344885B1 (no) | En stabil sammensetning omfattende et benanabolt protein, nemlig en PTHrP-analog, og anvendelser derav | |
| JP3723857B2 (ja) | ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物 | |
| NO175406B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av piroxam i vandig opplösning | |
| KR20040063913A (ko) | 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물 | |
| US20070203357A1 (en) | Freeze-dried product of n-[o-(p-pivaloyloxy benzenesulfonylamino) benzoyl]glycine monosodium salt tetra-hydrate and a process for the manufacture thereof | |
| JPH08245417A (ja) | 鼻内投与のための薬学的非無機塩類液剤 | |
| US4836957A (en) | Stabilized active forms of vitamin D3 | |
| NO330296B1 (no) | Opplosning av N-[O-(p-pivaloyloksybenzensulfonylamino)-benzoyl]glycinmononatriumsalt-tetrahydrat og medisinsk produkt | |
| JPS638339A (ja) | 非経口投与用医薬組成物 | |
| CN105596302A (zh) | 一种乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法 | |
| US5955456A (en) | Injectable pharmaceutical composition comprising ursodesoxycholic acid or tauroursodesoxycholic acid, a strong base and tromethamol | |
| NO322334B1 (no) | Lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52, og fremgangsmate for fremstilling av et lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52 | |
| JPS61126014A (ja) | 経鼻投与用水性液剤 | |
| JPWO2004098614A1 (ja) | メチルコバラミン含有凍結乾燥製剤及びその製造方法 | |
| WO2002017932A1 (fr) | Preparations d'oct | |
| JP2023522890A (ja) | トラベクテジンおよびアミノ酸を含む組成物 | |
| JP3956654B2 (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 | |
| JP3535537B2 (ja) | 静脈注射剤 | |
| JPH09104627A (ja) | アパファントを主薬とする水性点眼剤 | |
| MXPA06014386A (es) | Solucion acuosa de risperidona para administracion oral. | |
| WO2004108061A2 (en) | Stable injectable pharmaceutical composition of thiopental; method for stabilizing aqueous solutions of thiopental and, use of thiopental for producing a medicament | |
| JPH02202822A (ja) | 肝細胞増殖促進剤 | |
| AU2018327614A1 (en) | Composition for calcium supplementation | |
| JPH10298102A (ja) | カルシトニン注射液 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |