NO344885B1 - En stabil sammensetning omfattende et benanabolt protein, nemlig en PTHrP-analog, og anvendelser derav - Google Patents
En stabil sammensetning omfattende et benanabolt protein, nemlig en PTHrP-analog, og anvendelser derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO344885B1 NO344885B1 NO20091545A NO20091545A NO344885B1 NO 344885 B1 NO344885 B1 NO 344885B1 NO 20091545 A NO20091545 A NO 20091545A NO 20091545 A NO20091545 A NO 20091545A NO 344885 B1 NO344885 B1 NO 344885B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- storage
- stable composition
- composition according
- buffer
- present
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 97
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 title claims description 24
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 title claims 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 4
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 title 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 20
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 17
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 14
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 6
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 21
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 17
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- -1 such as Proteins 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000018398 positive regulation of bone resorption Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGAVFNZJFSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O IYXGAVFNZJFSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FBXFSONDSA-N Allitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FBXFSONDSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVSNBTCXCQIXSE-JYJNAYRXSA-N Arg-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PVSNBTCXCQIXSE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N Asp-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-altritol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XOIATPHFYVWFEU-DCAQKATOSA-N Glu-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XOIATPHFYVWFEU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXOLYFJYQQRQDJ-MXAVVETBSA-N His-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N BXOLYFJYQQRQDJ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N Lys-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- METZZBCMDXHFMK-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N METZZBCMDXHFMK-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000011444 antiresorptive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940046257 glyceryl phosphate Drugs 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002453 idose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012569 microbial contaminant Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury;phenylmercury;hydrate Chemical compound O.[Hg]C1=CC=CC=C1.[O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
RELATERT SØKNAD
Foreliggende søknad krever prioritet fra U.S. Provisional Application nr. 60/848,960, innlevert den 3. oktober, 2006.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Parathyreoideahormon-relatert protein ("PTHrP") er et 139 til 173 aminosyrers protein. PTHrP og visse analoger er kjent å være anvendelige for å forbedre benmasse og kvalitet ved behandling av osteoporose og relaterte lidelser. Imidlertid krever kommersiell anvendelse av disse proteinene som farmasøytiske midler utvikling av en formulering som er akseptabel når det gjelder lagringsstabilitet og enkel fremstilling.
Videre har osteoporose-medikamenter som for øyeblikket er tilgjengelige begrensninger med hensyn til egnede doseområder på grunn av de uønskede bivirkningene, slik som hyperkalsemi og økt stimulering av benresorpsjon. Disse uønskede bivirkningene og resulterende dosebegrensningene reduserer de fordelaktige effektene som kan oppnås ved disse medikamentene. Følgelig eksisterer det et behov for forbindelser som kan administreres i en dose som vil øke de fordelaktige effektene uten å øke de uønskede bivirkningene.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en lagringsstabil sammensetning inneholdende en parathyreoideahormon-relatert protein (PTHrP)-analog og fremgangsmåter for anvendelse av disse analogene og sammensetninger inneholdene disse analogene som beskrevet her for å behandle osteoporose, for å øke benmasse eller for å øke benkvalitet. Sammensetningen er lagringsstabil, i steril form og kan generelt lagres ved romtemperatur i det minste i mange uker for å tillate hensiktsmessig parenteral administrering til humane pasienter.
I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en lagringsstabil sammensetning egnet for administrering til et individ (f.eks. et menneske).
Sammensetningen omfatter en PTHrP-analog og en effektiv mengde av buffer til å opprettholde pH i sammensetningen på mellom 2 og 7. I en bestemt utførelsesform er PTHrP [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2). I den bestemte utførelsesformen er pH-en i sammensetningen oppretthold på ca.4,5 til ca.5,6.
I sammensetningen kan nevnte pH kan være på ca.5,1. Nevnte pH-buffer kan være valgt fra gruppen bestående av acetat-, tartrat-, fosfat- og citratbuffere. Nevnte pH-buffer kan være en acetatbuffer. Nevnte acetatbuffer kan være eddiksyre og natriumacetat. Bufferen kan være tilstede i sammensetningen i et konsentrasjonsintervall på ca.1 mM til ca.10 mM. Bufferen kan være tilstede i en konsentrasjon på ca. 6 mM.
Sammensetningen kan videre omfatte en effektiv mengde av et antimikrobielt middel. Nevnte antimikrobielle middel kan være fenol.
Konsentrasjonen til nevnte antimikrobielle middel kan være på fra ca.0,25 til ca. 5 mg/ml, eller på ca.5 mg/ml. Nevnte PTHrP-analog kan være tilstede i en konsentrasjon på ca. 2 mg/ml. Nevnte sammensetning kan være uten innhold av en kjemisk stabilisator.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forseglet beholder inneholdende en lagringsstabil sammensetning egnet for administrering til et individ. Sammensetningen omfatter PTHrP eller en analog derav og en effektiv mengde av buffer for å opprettholde pH i sammensetningen på mellom 2 og 7. I en spesiell utførelsesform er PTHrP-analogen [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2). Sammensetningen kan være slik som beskrevet ovenfor.
Foreliggende søknad beskriver en medikamentleveringsanordning omfattende én eller mer enn én engangsbeholder som omfatter en lagringsstabil sammensetning omfattende PTHrP eller en analog derav og en effektiv mengde av buffer til å opprettholde pH i sammensetning på mellom 2 og 7. PTHrP-analogen kan være [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.:2).
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en medikamentleveringsanordning omfattende én eller mer enn én flerbruksbeholder, som omfatter en lagringsstabil sammensetning omfattende PTHrP eller en analog derav og en effektiv mengde av buffer til å opprettholde pH i sammensetningen på mellom 2 og 7. I en bestemt utførelsesform er PTHrPanalogen [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2). Sammensetningen kan være slik som beskrevet ovenfor.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en lagringsstabil sammensetning som beskrevet ovenfor for anvendelse i behandlingen av osteoporose.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en lagringsstabil sammensetning som beskrevet ovenfor for fremstilling av et medikament for behandlingen av osteoporose.
Nevnte lagringsstabile sammensetning for anvendelse eller nevnte anvendelse av nevnte lagringsstabile sammensetning kan være for behandling av osteoporose ved en daglig injeksjon av en mengde av nevnte sammensetning inneholdende fra ca. 40 til ca.45 µg av [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP(1-34) NH2 (SEKV ID NR.: 2). Nevnte mengde kan være fra ca.75 til ca.
80 µg av [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30] hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2). Nevnte lagringsstabile sammensetningen kan omfatte fenol i en konsentrasjon fra ca.0,25 til ca.5 mg/ml. Nevnte pH-buffer kan være en acetatbuffer.
Foreliggende søknad beskriver en fremgangsmåte for behandling av osteoporose hos et individ med behov for dette omfattende å administrere til individet en enkelt daglig subkutan dose av [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2) i en mengde på mellom 40 og 160 μg i et tidsrom tilstrekkelig til å behandle individet, typisk mellom ca.3 måneder til 36 måneder. Behandlingsperioden kan være mellom ca.3 måneder til 18 måneder.
Foreliggende søknad beskriver en fremgangsmåte for å øke benmasse eller øke benkvalitet hos et individ med behov for dette omfattende å administrere til individet en enkelt daglig subkutan dose av [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2) i en mengde på mellom 40 og 160 μg i et tidsrom tilstrekkelig til å behandle individet, typisk mellom 3 måneder og 36 måneder. Behandlingsperioden kan være på mellom ca.3 måneder til 18 måneder.
PTHrP og analog sammensetninger ifølge oppfinnelsen oppviser lagringsstabilitet når det gjelder hormonsammensetning og aktivitet. Videre kan disse sammensetningene administreres, generelt, i høyere doser enn osteoporose-medikamenter tilgjengelige for øyeblikket, med reduksjon eller eliminering av uønskede bivirkninger, slik som, hyperkalsemi eller stimulering av benresorpsjon. Dette har den fordelen at det øker de fordelaktige fysiologiske effekter beroende på de økte dosene og kan føre til en reduksjon av lengden av behandlingstid.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE FIG. 1 er en kurve som viser stabiliteten av SEKV ID NR.2 over 24 måneder ved 5 ºC og 25 ºC uten noen kjemisk stabilisator.
FIG. 2 er en kurve som viser stabiliteten av lyofilisert SEKV ID NR.2 over 24 måneder ved 5 ºC 25 ºC og 40 ºC.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Sekvensen av nativ hPTHrP (1-34) er som følger:
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr Ala (SEKV ID NR:1).
I en bestemt utførelsesform er PTHrP-analogen [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2).
Andre PTHrP-analoger er beskrevet i 6,921,750, 5,955,574, 6,544,949, 5,723,577 og 5,696,095.
En “buffer” som anvendt her er hvilken som helst syre eller saltkombinasjon som er farmasøytisk akseptabel og som er i stand til å opprettholde sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse innenfor et ønsket pH-område. Buffere i de beskrevne sammensetningene opprettholder pH i et område på ca.2 til ca.7, ca.3 til ca.6, ca.4 til ca.6, ca.4,5 til ca.5,6 eller ca.5,1. Egnede buffere omfatter hvilken som helst farmasøytisk akseptabel buffer som er i stand til å opprettholde de ovennevnte pH-områdene, slik som for eksempel acetat, tartrat fosfat eller citratbuffere. I én utførelsesform er bufferen en acetat eller tartratbuffer. I en annen utførelsesform er bufferen en acetatbuffer. I én utførelsesform er bufferen eddiksyre og natriumacetat.
I de beskrevne sammensetningene er konsentrasjonen av buffer typisk i området ca.0,1 mM til ca.1000 mM, ca.0,2 mM til ca.200 mM, ca.0,5 mM til ca.
50 mM, ca.1 mM til ca.10 mM eller ca.6 mM.
Som anvendt her er et antimikrobielt middel et farmasøytisk akseptabelt konserveringsmiddel, egnet for administrering til et individ, som hemmer, forhindrer eller forsinker veksten eller mikroorganismer omfattende for eksempel bakterier, virus og sopper i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse. Egnede antimikrobielle midler for anvendelse i sammensetningene og fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, kresoler, benzylalkohol, fenol, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, klorbutanol, fenyletylalkohol, metylparaben, propyl paraben, tiomersal og fenylkvikksølv(II)nitrat og acetat. I én utførelsesform er de antimikrobielle midlene m-kresol, klorkresol eller fenol. I en annen utførelsesform er de antimikrobielle midlene klorkresol eller fenol. I en annen utførelsesform er de antimikrobielle midlene fenol.
Som anvendt her er en effektiv mengde av et antimikrobielt middel en mengde effektiv for å hemme, forhindre eller forsinke veksten eller mikroorganismer omfattende for eksempel bakterier, virus og sopper i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse. I sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er mengden av antimikrobielt middel typisk i området fra ca. 0,1 til ca.20 mg/ml, ca.0,2 til ca.30 mg/ml, ca.0,2 til ca.10 mg/ml, ca.0,25 til ca. 5 mg/ml, ca.0,5 til ca.50 mg/ml, ca.1 til ca.10 mg/ml, ca.3 mg/ml eller ca.5 mg/ml.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er typisk sterile, lagringsstabile og farmasøytisk akseptable vandige løsninger som er klare til å administreres uten behov for rekonstituering før administrering.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet for administrering til et individ hvilket betyr at de er farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske, inneholder ikke noen komponenter som ville påvirke negativt de biologiske eller hormonelle effektene av peptidet. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter ikke, for eksempel, noen celler.
Som anvendt her er en sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse lagringsstabil dersom mengden, renhet av PTHrP forblir over ca. 95% av den opprinnelige mengden under én av de følgende betingelsene: (1) lagring i mer enn 2 år ved 5 ºC; eller (2) lagring i mer enn 30 dager ved 25 ºC.
Sammensetningene blir typisk lagret i en forseglet beholder, medisinglass eller patron som typisk er egnet for langvarig lagring. “Egnet for langvarig lagring” betyr at medisinglasset, beholderen eller patronen ikke tillater lekkasje av komponenter av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse eller inntrengning av ytre komponenter, slik som, mikroorganismer når de oppbevares i minst 3 måneder ved 25 <o>C.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis administrert ved injeksjon, typisk subkutan injeksjon.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan lagres i enkeltdose eller flerdose forseglede beholdere, medisinglass eller patroner. Den forseglede beholderen, medisinglasset eller patronen er typisk egnet for anvendelse med en enkelt eller flerdose injeksjonspenn eller medikamentleveringsanordning, som typisk tillater pasienten å administrere peptidet selv. Den forseglede beholderen kan omfatte én eller flere doser av peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor hver dose omfatter en effektiv mengde av peptidet som beskrevet her.
En enkeltdose injeksjonspenn eller medikamentleveringsanordning er typisk en engangsanordning som anvender en forseglet beholder som omfatter en enkelt dose av en effektiv mengde av en PTHrP i sammensetningene beskrevet her. En flerdose injeksjonspenn eller medikamentleveringsanordning inneholder typisk mer enn én dose av en effektiv mengde av en PTHrP derav i sammensetningene beskrevet her. Flerdosepennen kan typisk reguleres for å administrere det ønskede volumet av de lagringsstabile sammensetningene beskrevet her. I bestemt utførelsesform forhindrer flerdose injeksjonspennen inntreden av mikrobielle kontaminanter fra å trenge inn i beholderen eller patronen hvilket kan forekomme gjennom multiple anvendelser av én nål.
Injeksjonspenner, som anvendt her, kan også omfatte to beholdere av hvilke én inneholder et PTHrP, som beskrevet her, i et lyofilisert pulver, som beskrevet nedenfor og den andre beholderen inneholder en væske for rekonstituering av det lyofiliserte pulveret. Innholdet av de to beholderene kan blandes før administrering.
Som beskrevet ovenfor kan sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved injeksjon. Egnede volumer av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse for injeksjon omfatter ca.0,5 til ca.1 ml, ca.0,1 til ca. 1 ml, ca.0,02- til ca.0,04 ml, ca.0,1- til ca.5,0 μl eller ca.0,1- til ca.1,0 μl.
I sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er konsentrasjonen av peptidene fra ca.20 mg/ml til ca. 20,000 mg/ml, fra ca.100 mg/ml til ca.10,000 mg/ml, fra ca.300 mg/ml til ca.300 mg/ml, fra ca.500 mg/ml til ca.2000 mg/ml og ca. 2 mg/ml.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også lyofiliseres ved anvendelse av teknikker for lyofilisering kjent på området og lagres som et pulver som kan rekonstitueres før administrering. Betegnelsen “lyofilisering” som anvendt her er en frysetørking eller dehydratiserings teknikk som involverer fjerning av et løsningsmiddel, fortrinnsvis et vannblandbart løsningsmiddel, mer foretrukket vann fra en sammensetning eller foreliggende oppfinnelse, typisk ved sublimering under høyvakuum når sammensetningen er i en frosset tilstand.
Typisk blir lyofilisering utført i lyofiliserings-utstyr (en ”lyophilizer”), som omfatter et tørkekammer med variabel temperatur regulering, en kondensator for å oppsamle vann og et vakuumsystem for å redusere trykket i tørkekammeret.
Betegnelsene “lyofilisert sammensetning”, som anvendt her betyr det faste residuet eller pulveret som blir produsert eller som er igjen etter lyofiliseringsprosessen som definert ovenfor. Den lyofiliserte sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter typisk videre et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel. Betegnelsen “farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel” som anvendt her angir en substans som blir tilsatt til en løsning før lyofilisering for å forbedre egenskaper slik som farge, konsistens, styrke og volum av den lyofiliserte kaken. Farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler kan for eksempel være buffere og pH-justerere, krystallinske fyllmidler, stabiliseringsmidler og tonisitets økende midler.
I visse foretrukne utførelsesformer er det farmasøytisk akseptable tilsetningsmidlet et krystallinskt bulk tilsetningsmiddel. Betegnelsene “krystallinsk bulk tilsetningsmiddel” eller “krystallinsk fyllmiddel” som anvendt her betyr et tilsetningsmiddel som gir volum og struktur til lyofiliserings kaken. Disse krystallinske fyllmidlene er inerte og reagerer ikke med peptidet. I tillegg er de krystallinske fyllmidlene i stand til å krystallisere under betingelser for lyofilisering.
Eksempler på egnede krystallinske fyllmidler omfatter hydrofile tilsetningsmidler, slik som, vannoppløselige polymerer; sukkere, slik som mannitol, sorbitol, xylitol, glucitol, ducitol, inositiol, arabinitol, arabitol, galaktitol, iditol, allitol, maltitol, fruktose, sorbose, glukose, xylose, trehalose, allose, dekstrose, altrose, laktose, glukose, fruktose, gulose, idose, galaktose, talose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, sukrose, maltose, laktose, laktulose, fucose, rhamnose, melezitose, maltotriose, raffinose, altritol, deres optisk aktive former (D- eller L-former) så vel som de tilsvarende racematene; uorganiske salter, både mineral og mineral organisk, slik som, kalsiumsalter, slik som laktat, glukonat, glycerylfosfat, citrat, fosfat monobasisk og dibasisk, succinat, sulfat og tartrat, så vel som samme salter av aluminium og magnesium; karbohydrater, slik som, de konvensjonelle mono- og di-sakkaridene så vel som de tilsvarende polyhydriske alkoholene; proteiner, slik som, albumin; aminosyrer, slik som glysin; emulgerbart fett og polyvinylpyrrolidon. Foretrukne krystallinske fyllmidler er valgt fra gruppen bestående av glysin, mannitol, dekstran, dekstrose, laktose, sukrose, polyvinylpyrrolidon, trehalose, glukose og kombinasjoner derav. Spesielt anvendelige fyllmidler omfatter dekstran.
Som anvendt her er en stabilisator en sammensetning som opprettholder den kjemiske, biologiske eller hormonelle stabiliteten av peptidet. Eksempler på stabiliseringsmiddel omfatter polyoler som omfatter et sakkarid, fortrinnsvis et monosakkarid eller disakkarid, f.eks. glukose, trehalose, raffinose eller sukrose; et sukkeralkohol slik som for eksempel mannitol, sorbitol eller inositol, et polyhydrisk alkohol slik som glyserin eller propylenglykol eller blandinger derav og albumin.
Sammensetningene beskrevet her kan anvendes for å stimulere benvekst hos et individ. Følgelig er de anvendelige ved behandling av sykdommer eller lidelser forbundet med mangel på benvekst slik som osteoporose og benbrudd. I én utførelsesform er foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av osteoporose hos et individ omfattende å administrere til individet en effektiv mengde av sammensetning beskrevet her.
Som anvendt her kan “behandling” omfatte både profylaktisk og terapeutisk behandling. For eksempel kan terapeutisk behandling omfatte forsinke hemme eller forhindre progresjon av osteoporose, reduksjon eller eliminering av symptomer forbundet med osteoporose. Profylaktisk behandling kan omfatte å forebygge, hemme eller forsinke begynnelse av osteoporose.
Som anvendt her angir en effektiv mengde en mengde tilstrekkelig til å fremkalle den ønskede responsen. I foreliggende oppfinnelse er den ønskede biologiske responsen en reduksjon av hastigheten av bentap og/eller en økning av benmassen eller benkvaliteten hos et individ.
Egnet dose for anvendelse i sammensetningene og fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter fra ca.40 til ca.160 μg, ca.80 til ca.120 μg ca.80 til ca.100 μg; eller fra ca.40 til ca.50 μg, ca. 50 til ca. 60 μg, ca.60 til ca. 70 μg, ca.70 til ca.80 μg, ca.80 til ca.90 μg, ca.90 til ca.100 μg, ca.100 til ca. 110 μg, ca.110 til ca.120 μg, ca.120 til ca.130 μg, ca.130 til ca.140 μg, ca.
140 til ca.150 μg, ca.150 til ca.160 μg; eller fra 40 til ca.45 μg, ca.45 til ca.50 μg, ca.50 til ca.55 μg, ca.55 til ca.60 μg, ca.60 til ca.65 μg, ca.65 til ca. 70 μg, ca. 70 til ca.75 μg, ca.75 til ca.80 μg, ca.80 til ca.85 μg, ca.85 til ca.90 μg, ca.
90 til ca.95 μg, ca.95 til ca.100 μg, ca.100 til ca.105 μg, ca.105 til ca.110 μg, ca. 110 til ca.115 μg, ca.115 til ca.120 μg, ca.120 til ca.125 μg, ca.125 til ca.
130 μg, ca.130 til ca.135 μg, ca.135 til ca.140 μg, ca.140 til ca.145 μg, ca.145 til ca.150 μg, ca.150 til ca.155 μg, ca.155 til ca.160 μg administrert én gang pr. dag, én gang annenhver dag, to ganger pr. uke én gang pr. uke, én gang annenhver uke, én gang pr. måned. Dosene kan være en pulsatil injeksjon, for eksempel én gang pr. måned som forårsaker pulsatil frigjøring av enkeltdoser av sammensetningen beskrevet her.
Når dosene beskrevet ovenfor blir administrert én gang pr. dag, én gang pr. uke osv., har dosene typisk lik mengde.
Individet som anvendt her kan være et dyr, for eksempel et pattedyr, slik som et menneske.
Et farmasøytisk akseptabelt salt er et salt som er egnet for administrering til et individ, slik som, et menneske. Peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha ett eller flere tilstrekkelig sure protoner som kan reagere med en egnet organisk eller uorganisk base for å danne et baseaddisjonssalt. Baseaddisjonssalter omfatter de avledet fra uorganiske baser, slik som ammonium eller alkali- eller jordalkalimetall-hydroksider, karbonater, bikarbonater og lignende og organiske baser slik som alkoksider, alkylamider, alkyl og arylaminer og lignende. Slike baser anvendelige ved fremstilling av saltene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig natriumhydroksid, kaliumhydroksid, ammoniumhydroksid, kaliumkarbonat og lignende. Peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse som har en tilstrekkelig basisk gruppe, slik som et amin kan reagere med en organisk eller uorganisk syre for å danne et syreaddisjonssalt. Syrer vanligvis anvendt for å danne syreaddisjonssalter fra forbindelser med basiske grupper er uorganiske syrer slik som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende og organiske syrer slik som p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, p-bromfenyl-sulfonsyre, karbonsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, eddiksyre og lignende. Eksempler på slike salter omfatter sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprylat, akrylat, formiat, isobutyrat, kaproat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butyn-1,4-dioat, heksyn-1,6-dioat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, ftalat, sulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrat, laktat, gamma-hydroksybutyrat, glykolat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat og lignende.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse fremviser typisk ikke noen eller fremviser reduserte bivirkninger slik som hyperkalsemi og øker typisk ikke stimulering av benresorpsjon ved dosen listet opp ovenfor. Denne reduksjonen av bivirkninger tillater administrering av høyere doser enn kommersielt tilgjengelige osteoporose-medikamenter.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres ved injeksjon som beskrevet her.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i kombinasjon med et ytterligere terapeutisk middel, slik som en antiresorptiv terapi, for eksempel bisphonsphonater og kalsitonin.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1 viser Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2)-stabilitet ved lav acetat konsentrasjon (1mM), uten stabilisator
TABELL 1
qs = mengde tilstrekkelig til å oppnå
Formuleringen leverte 100 mcg av (SEKV ID NR.: 2) pr.0,1 ml. (SEKV ID NR.: 2) ble oppløst i Vann for Injeksjon inneholdende fortynnet acetatbuffer, hvilket gir pH 5,1 ble anvendt.
Resultater bekrefter utmerket kjemisk stabilitet over 24 måneder, ved 5 <o>C som vist i FIG.1. Denne løsningen inneholder ingen stabilisator eller konserveringsmiddel og kun 6 mM acetatbuffer.
Som oppsummering for (SEKV ID NR.: 2) er stabilisator ikke nødvendig for å gi god stabilitet i løsning.
EKSEMPEL 2: Anvendelse av sitronsyrebuffer i lyofilisert form av (SEKV ID NR.: 2).
TABELL 2
*for å få pH 5 – 5,5 etter lyofilisering fjernet etter frysetørkingstrinn. ;;Løsningene i TABELL 2 ble rekonstituert med NaCl 0,9 %, for å gi: ;ETT medisinglass med 2 ml (=50 µg/ml) hvilket gir 10 til 80 µg/d doser (med injeksjoner på 200 µl til 1,6 ml), eller ;ETT medisinglass med 5 ml (=20 µg/ml løsning) hvilket gir 5 til 40 µg/d doser (med injeksjoner på 250 µl - 2 ml). ;Sitronsyre ble anvendt for å justere pH og Dekstran ble anvendt for å tilveiebringe et fyllmiddel for å lette kakedannelse under lyofilisering. ;Løsningene beskrevet ble lyofilisert i glass medisinglass og lagret ved forskjellige temperaturer i opptil 24 måneder. Innholdet av [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2), renhet og fysiske tester ble foretatt for prøver fjernet fra lagring ved ulike tidspunkt. Resultater er presentert i FIG. 2, for peptidkonsentrasjon, som prosent gjenværende. Dataene i FIG.2 viser utmerket stabilitet over 24 måneder ved 2-8<o>C. ;;EKSEMPEL 3: Screening av formuleringer for Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2) for å sammenligne forskjellige konserveringsmidler ;TABELL 3 nedenfor viser at methyparaben og benzylalkohol ikke er egnede konserveringsmidler for anvendelse med Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30 >]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2), ettersom presipitering og/eller inaktivitet i konserverende effekt ble sett. ;;TABELL 3 ;; ;;;
Løsninger ble fremstilt inneholdende [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2) 2 mg/ml, acetatbuffer 6mM og vann for injeksjon, med flere forskjellige konserveringsmidler tilsatt ved konsentrasjoner anbefalt for effektiv antimikrobiell aktivitet. Løsninger ble fremstilt ved romtemperatur, ved oppløsning av de forskjellige bestanddelene i vann for injeksjon, med omrøring over < 30 minutter for å sikre fullstendig oppløsning, Løsninger ble filtrert gjennom 0,2 mikron filter og fylt inn i glass medisinglass, for hvilke en gummipropp ble anvendt og klemt fast for å sikre fullstendig lukning. ;Løsningen med metylparaben var mindre akseptabel på grunn av utfelling og inaktivitet umiddelbart etter fremstilling av løsningen. Løsningene ble deretter lagret i opptil 3 måneder ved 25<o>C og opptil 4,5 måneder ved 5<o>C og konserveringsmiddel effektivitetstesten gjentatt. som beskrevet i Eksempel 5. ;EKSEMPEL 4: Evaluering av antimikrobiell konserveringsmiddel effektivitet av forskjellige konsentrasjoner av Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2) Sammensetninger (stabilitetsstudie) ;;TABELL 4 ;; ;;;
Løsningene ble testet i henhold til European Pharmacopeia, Kapittel 5.1.3 “Efficacité de la conservation anti-microbienne” (Antimikrobiell effektivitetstest) for å utprøve effektiviteten av konserveringsmidlet. ;;TABELL 5: Konserveringsmiddel effektivitetstest etter fremstilling ;; ; ;;
Ant. av cfu= antall kolonidannende enheter ;TABELL 5 forts..: Resultater av konserveringsmiddel effektivitetstest etter 3 måneders lagring ved 25°C ; ; ;;
TABELL 5 forts..: Resultater av konserveringsmiddel effektivitetstest etter 4,5 måneders lagring ved 5°C ; ; ;;;
TABELL 5 viser at fenol, klorkresol og benzylalkohol alle gir overensstemmende resultater umiddelbart etter fremstilling for både bakterier og gjær/mugg. Etter 3 og 4,5 måneders lagring er konserveringsmiddel effektiviteten opprettholdt for fenol og klorkresol, for både bakterier og gjær/mugg. Imidlertid er, for benzylalkohol, effektiviteten mot bakterier ikke samsvarende, ettersom dataene viser utilstrekkelig hastighet av dreping mot S Aureus (TABELL 5). ;;EKSEMPEL 5: Kjemisk stabilitet av forskjellige formuleringer ;TABELL 6 viser i detalj den kjemiske stabiliteten av formuleringene beskrevet i Eksempel 4. ;;TABELL 6: Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2) stabilitet resultater ;; ;;; ;
Som det kan ses fra TABELL 6 og [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2) er løsning stabilitet ikke betydelig påvirket av konserveringsmidlet valgt. TABELL 7 viser i detaljer innholdet av hvert konserveringsmiddel for de samme formuleringene. ;;TABELL 7: Resultater av konserveringsmiddel stabilitet ;; ;;; ;;;
Som det kan ses fra TABELL 7 er klorkresol det konserveringsmidlet som har den laveste stabiliteten, med større tap i innhold av konserveringsmiddel ved lagring både ved 5 og 25°C. ;Selv om foreliggende oppfinnelse er spesielt vist og beskrevet med referanser til eksempler på utførelsesformer derav, vil det forstås av fagfolk på området at forskjellige endringer i form og detaljer kan foretas deri uten å avvike fra omfanget av oppfinnelsen omfattet av de tilhørende kravene. *
Claims (21)
1. Lagringsstabil sammensetning egnet for administrering til et individ, omfattende:
a) en PTHrP-analog med sekvensen [Glu<,22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2); og
b) en effektiv mengde av buffer for å opprettholde pH-en i et intervall på ca. 4,5 til ca.5,6.
2. Lagringsstabil sammensetning ifølge krav 1, hvor nevnte pH er ca.5,1.
3. Lagringsstabil sammensetning ifølge krav 1 eller krav 2, hvor nevnte pH-buffer er valgt fra gruppen bestående av acetat-, tartrat-, fosfat- og citratbuffere.
4. Lagringsstabil sammensetning ifølge hvilke som helst av krav 1 til 3, hvor nevnte pH buffer er en acetatbuffer.
5. Lagringsstabil sammensetning ifølge krav 4, hvor nevnte acetatbuffer er eddiksyre og natriumacetat.
6. Lagringsstabil sammensetning ifølge hvilke som helst av krav 1 til krav 5, hvor nevnte buffer er tilstede i et konsentrasjonsintervall på ca.1 mM til ca.10 mM.
7. Lagringsstabil sammensetning ifølge hvilke som helst av krav 1 til 6, hvor nevnte buffer er tilstede i en konsentrasjon på ca.6 mM.
8. Lagringsstabil sammensetning ifølge hvilke som helst av krav 1 til 7, videre omfattende en effektiv mengde av et antimikrobielt middel.
9. Lagringsstabil sammensetning ifølge krav 8, hvor nevnte antimikrobielle middel er fenol.
10. Lagringsstabil sammensetning ifølge krav 8 eller krav 9, hvor nevnte antimikrobielle middel er tilstede i en konsentrasjon på fra ca.0,25 til ca.5 mg/ml.
11. Lagringsstabil sammensetning ifølge krav 10, hvor nevnte antimikrobielle middel er tilstede i en konsentrasjon på ca.5 mg/ml.
12. Lagringsstabil sammensetning ifølge hvilke som helst av krav 1 til 11, hvor nevnte PTHrP-analog er tilstede i en konsentrasjon på ca.2 mg/ml.
13. Lagringsstabil sammensetning ifølge hvilke som helst av krav 1 til 12, hvor nevnte sammensetning ikke inneholder en kjemisk stabilisator.
14. Forseglet beholder inneholdende en lagringsstabil sammensetning ifølge hvilke som helst av krav 1 til 13.
15. Medikamentleveringsanordning omfattende én eller flere flerbruksbeholdere som inneholder en lagringsstabil sammensetning ifølge hvilke som helst av krav 1 til 13.
16. Lagringsstabil sammensetning ifølge hvilke som helst av krav 1 til 13 for anvendelse i behandlingen av osteoporose.
17. Anvendelse av en lagringsstabil sammensetning ifølge hvilke som helst av krav 1 til 13 for fremstilling av et medikament for behandlingen av osteoporose.
18. Sammensetning for anvendelse ifølge krav 16, eller anvendelse ifølge krav 17, hvor behandlingen av osteoporose er ved en gang daglig injeksjon av en mengde av nevnte sammensetning inneholdende fra ca.40 til ca.45 µg av [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34) NH2 (SEKV ID NR.: 2).
19. Sammensetning for anvendelse ifølge krav 16, eller anvendelse ifølge krav 17, hvor behandlingen av osteoporose er ved en daglig injeksjon av en mengde av nevnte sammensetning inneholdende fra ca.75 til ca.80 µg av [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2 (SEKV ID NR.: 2).
20. Anvendelse eller sammensetning for anvendelse ifølge krav 18 eller krav 19, hvor den lagringsstabile sammensetningen omfatter fenol i en konsentrasjon fra ca.0,25 til ca.5 mg/ml.
21. Anvendelse eller sammensetning for anvendelse ifølge krav 20, hvor pH-bufferen er en acetatbuffer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84896006P | 2006-10-03 | 2006-10-03 | |
| PCT/US2007/021216 WO2008063279A2 (en) | 2006-10-03 | 2007-10-03 | A stable composition comprising a bone anabolic protein, namely a pthrp analogue, and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20091545L NO20091545L (no) | 2009-05-27 |
| NO344885B1 true NO344885B1 (no) | 2020-06-15 |
Family
ID=39430237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20091545A NO344885B1 (no) | 2006-10-03 | 2009-04-20 | En stabil sammensetning omfattende et benanabolt protein, nemlig en PTHrP-analog, og anvendelser derav |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8148333B2 (no) |
| EP (2) | EP2957278B1 (no) |
| JP (1) | JP5375611B2 (no) |
| KR (4) | KR20180117738A (no) |
| CN (2) | CN101578093B (no) |
| AU (1) | AU2007322334B2 (no) |
| BR (2) | BRPI0722428A2 (no) |
| CA (1) | CA2664734C (no) |
| CY (1) | CY1119198T1 (no) |
| DK (2) | DK2957278T3 (no) |
| ES (2) | ES2739459T3 (no) |
| FR (1) | FR23C1024I1 (no) |
| HK (1) | HK1214181A1 (no) |
| HR (1) | HRP20171217T1 (no) |
| IL (1) | IL197926A (no) |
| LT (1) | LT2957278T (no) |
| MX (1) | MX2009003569A (no) |
| NL (1) | NL301235I2 (no) |
| NO (1) | NO344885B1 (no) |
| NZ (1) | NZ576682A (no) |
| PL (1) | PL2957278T3 (no) |
| PT (2) | PT2073789T (no) |
| RS (1) | RS56164B1 (no) |
| RU (1) | RU2506070C2 (no) |
| SG (1) | SG175580A1 (no) |
| SI (1) | SI2957278T1 (no) |
| UA (1) | UA98776C2 (no) |
| WO (1) | WO2008063279A2 (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| MX2009003569A (es) | 2006-10-03 | 2009-08-25 | Radius Health Inc | Metodo de administracion de farmacos para la proteina anabolica osea. |
| US7803770B2 (en) * | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| EP3106159A1 (en) | 2010-05-12 | 2016-12-21 | Radius Health, Inc. | Therapeutic regimens |
| WO2012047617A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-12 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
| EP2472329B1 (en) | 2010-12-31 | 2013-06-05 | Rohm and Haas Electronic Materials LLC | Coating compositions for use with an overcoated photoresist |
| EP2472328B1 (en) | 2010-12-31 | 2013-06-19 | Rohm and Haas Electronic Materials LLC | Coating compositions for use with an overcoated photoresist |
| CN103917242A (zh) * | 2011-04-22 | 2014-07-09 | 半径健康公司 | PTH、PTHrP和相关肽的药物递送方法 |
| US20140088014A1 (en) | 2011-06-07 | 2014-03-27 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Freeze-dried preparation containing high-purity pth and method for producing same |
| CA2857502C (en) | 2011-11-30 | 2019-08-13 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle device including a peptide therapeutic agent and an amino acid and methods of making and using the same |
| JP7019422B2 (ja) | 2015-04-29 | 2022-02-15 | ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 癌を治療するための方法 |
| CN108025042A (zh) * | 2015-07-06 | 2018-05-11 | 董正欣 | PTHrP类似物的新型制剂 |
| JP6525376B2 (ja) | 2015-08-31 | 2019-06-05 | ローム アンド ハース エレクトロニック マテリアルズ エルエルシーＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ＬＬＣ | オーバーコートされたフォトレジストと共に使用するためのコーティング組成物 |
| PL3359241T3 (pl) * | 2015-10-09 | 2021-12-20 | Radius Health, Inc. | Formulacje analogów pthrp, plastry przezskórne je zawierające i ich zastosowania |
| CA3020333A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Radius Health, Inc. | Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof |
| SG11201811225RA (en) | 2016-06-22 | 2019-01-30 | Radius Health Inc | Ar+ breast cancer treatment methods |
| CA3045458A1 (en) * | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Purdue Research Foundation | Fracture targeted bone regeneration through parathyroid hormone receptor stimulation |
| KR102557321B1 (ko) | 2017-01-05 | 2023-07-18 | 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Rad1901-2hcl의 다형 형태 |
| US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
| EP3765488A1 (en) * | 2018-03-12 | 2021-01-20 | Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. | Process for the manufacture of pthrp analogue |
| SG11202013177WA (en) | 2018-07-04 | 2021-01-28 | Radius Pharmaceuticals Inc | Polymorphic forms of rad 1901-2hcl |
| WO2021149012A1 (en) | 2020-01-24 | 2021-07-29 | Radius Health, Inc. | Methods of stimulating bone growth with abalopartide and denosumab |
| WO2023281447A1 (en) | 2021-07-07 | 2023-01-12 | Radius Health, Inc. | Methods of treating a cardiovascular ischemic event |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6544949B1 (en) * | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
| WO2003105772A2 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Analogs of parathyroid hormone and pth-related protein as bone anabolic agents |
| US20050282749A1 (en) * | 2000-09-18 | 2005-12-22 | Henriksen Dennis B | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977070A (en) | 1992-07-14 | 1999-11-02 | Piazza; Christin Teresa | Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis |
| US5821225A (en) | 1992-07-14 | 1998-10-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp |
| US5589452A (en) | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| CA2145418A1 (en) | 1992-09-29 | 1994-04-14 | John S. Patton | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
| CN1070500C (zh) | 1993-07-13 | 2001-09-05 | 森德克斯(美国)股份有限公司 | 甲状旁腺激素类似物和甲状旁腺激素相关肽：合成和治疗骨质疏松症的用途 |
| US5955574A (en) * | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
| US7410948B2 (en) | 1995-07-13 | 2008-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Analogs of parathyroid hormone |
| US5969095A (en) | 1995-07-13 | 1999-10-19 | Biomeasure, Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
| US5723577A (en) | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
| CN1204262A (zh) * | 1995-10-17 | 1999-01-06 | 曼海姆泊灵格股份公司 | 稳定的含甲状旁腺激素的药物给药剂型 |
| TW505654B (en) | 1996-07-30 | 2002-10-11 | Hoffmann La Roche | Synthesis of analogs of PTH and PTHrP |
| US6136784A (en) | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
| EP1005359B1 (en) | 1997-09-09 | 2005-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | FRACTURE HEALING USING PTHrP ANALOGS |
| ZA9811127B (en) | 1997-12-09 | 2000-07-11 | Lilly Co Eli | Stabilized teriparatide solutions. |
| US6770623B1 (en) | 1997-12-09 | 2004-08-03 | Eli Lilly And Company | Stabilized teriparatide solutions |
| SE9801495D0 (sv) * | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Astra Ab | Protein formulationa |
| US20050124537A1 (en) | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| US6756480B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| AU2002359391A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-07-29 | Amgen, Inc. | Modulators of receptors for parathyrois hormone and parathyroid hormone-related protein |
| TWI359026B (en) | 2004-02-12 | 2012-03-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for the osteoclast rela |
| RU2006143544A (ru) * | 2004-05-10 | 2008-06-20 | Нэстек Фармасьютикал Кампани Инк. (Us) | Композиции и способ для облегченной чресслизистой доставки паратиреоидного гормона |
| MX2009003569A (es) | 2006-10-03 | 2009-08-25 | Radius Health Inc | Metodo de administracion de farmacos para la proteina anabolica osea. |
| US7803770B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
-
2007
- 2007-10-03 MX MX2009003569A patent/MX2009003569A/es active IP Right Grant
- 2007-10-03 DK DK15176548.4T patent/DK2957278T3/en active
- 2007-10-03 CN CN2007800370219A patent/CN101578093B/zh active Active
- 2007-10-03 ES ES07870768T patent/ES2739459T3/es active Active
- 2007-10-03 EP EP15176548.4A patent/EP2957278B1/en not_active Revoked
- 2007-10-03 KR KR1020187030530A patent/KR20180117738A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-03 AU AU2007322334A patent/AU2007322334B2/en active Active
- 2007-10-03 PT PT07870768T patent/PT2073789T/pt unknown
- 2007-10-03 LT LTEP15176548.4T patent/LT2957278T/lt unknown
- 2007-10-03 PL PL15176548T patent/PL2957278T3/pl unknown
- 2007-10-03 EP EP07870768.4A patent/EP2073789B8/en active Active
- 2007-10-03 RU RU2009116531/15A patent/RU2506070C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-03 KR KR20147033817A patent/KR20150020289A/ko active Search and Examination
- 2007-10-03 KR KR1020177015557A patent/KR20170067906A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-03 WO PCT/US2007/021216 patent/WO2008063279A2/en active Application Filing
- 2007-10-03 CN CN201110220104.XA patent/CN102274492B/zh active Active
- 2007-10-03 BR BRPI0722428-1A patent/BRPI0722428A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-10-03 SG SG2011071784A patent/SG175580A1/en unknown
- 2007-10-03 PT PT151765484T patent/PT2957278T/pt unknown
- 2007-10-03 US US12/311,418 patent/US8148333B2/en active Active
- 2007-10-03 ES ES15176548.4T patent/ES2637283T3/es active Active
- 2007-10-03 BR BRPI0719821A patent/BRPI0719821B8/pt active IP Right Grant
- 2007-10-03 CA CA2664734A patent/CA2664734C/en active Active
- 2007-10-03 NZ NZ576682A patent/NZ576682A/xx unknown
- 2007-10-03 RS RS20170803A patent/RS56164B1/sr unknown
- 2007-10-03 KR KR1020097008736A patent/KR101512377B1/ko active IP Right Grant
- 2007-10-03 SI SI200731956T patent/SI2957278T1/sl unknown
- 2007-10-03 DK DK07870768.4T patent/DK2073789T3/da active
- 2007-10-03 JP JP2009531434A patent/JP5375611B2/ja active Active
- 2007-10-03 UA UAA200904264A patent/UA98776C2/ru unknown
-
2009
- 2009-04-05 IL IL197926A patent/IL197926A/en active IP Right Grant
- 2009-04-20 NO NO20091545A patent/NO344885B1/no unknown
- 2009-10-02 HK HK16102423.5A patent/HK1214181A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-08 HR HRP20171217TT patent/HRP20171217T1/hr unknown
- 2017-08-10 CY CY20171100860T patent/CY1119198T1/el unknown
-
2023
- 2023-06-05 FR FR23C1024C patent/FR23C1024I1/fr active Active
- 2023-06-09 NL NL301235C patent/NL301235I2/nl unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6544949B1 (en) * | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
| US20050282749A1 (en) * | 2000-09-18 | 2005-12-22 | Henriksen Dennis B | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
| WO2003105772A2 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Analogs of parathyroid hormone and pth-related protein as bone anabolic agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EISAI, IPSEN, RADIUS HEALTH, Press release, 2007.06.2018., Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO344885B1 (no) | En stabil sammensetning omfattende et benanabolt protein, nemlig en PTHrP-analog, og anvendelser derav | |
| US8748382B2 (en) | Method of drug delivery for bone anabolic protein | |
| ES2405994T3 (es) | Soluciones estabilizadas de teriparatide | |
| NO324905B1 (no) | Paratyroid hormonpreparat, medisinglass inneholdende nevnte preparat samt et sett som inneholder nevnte preparat eller medisinglass. | |
| USRE49444E1 (en) | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog | |
| US20180161401A1 (en) | Novel Formulations of PTHrP Analogue | |
| US6552082B2 (en) | Solution of N-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl] glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof | |
| TW201440783A (zh) | 含有米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物 | |
| AU2012201490B2 (en) | Method of drug delivery for bone anabolic protein | |
| JPH0378848B2 (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: IPSEN PHARMA SAS, US |