CN108025042A - PTHrP类似物的新型制剂 - Google Patents

PTHrP类似物的新型制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供含有甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)类似物的未缓冲、中性pH值、容易制备、储存稳定的组合物，和使用本文中所描述的PTHrP类似物和PTHrP组合物来治疗骨质疏松症以增加骨量或增加骨质量的方法。该组合物具有避免注射部位反应的未缓冲的中性pH值，并且是容易制备且储存稳定的，采用无菌形式，并且通常可在室温下储存达至少数周从而允许方便地胃肠外投与到人类患者。

Description

PTHrP类似物的新型制剂
背景技术
甲状旁腺激素相关蛋白(“PTHrP”)是139至173个氨基酸的蛋白质。已知PTHrP和某些类似物可用于在治疗骨质疏松症和相关病症方面增加骨量和质量。然而，这些蛋白质作为药剂的商业用途要求开发出在储存稳定性、制备的容易性方面为可接受的并且适于皮下注射而不诱发注射部位反应(如具有经缓冲酸性pH值的酸性溶液的过敏)的制剂。
此外，由于不良副作用如高钙血症和骨吸收的刺激增加，现有的骨质疏松症药物在合适的剂量范围上具有限制。这些不良副作用和所得剂量限制减小可由这些药物实现的有益作用。因此，对于可在将增加有益作用且不增加不良副作用的剂量下投与的化合物存在着需求。
发明内容
本发明提供储存稳定、容易制备的含有甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)类似物的组合物，和使用如本文中所描述的类似物和含有该类似物的组合物来治疗骨质疏松症以增加骨量或增加骨质量的方法。该组合物储存稳定、容易制备，采用无菌形式，适于皮下注射且不诱发注射部位反应(如对具有经缓冲酸性pH值的酸溶液的反应)，并且通常可在室温下储存达至少数周从而允许方便地胃肠外投与到人类患者。
在一个实施方式中，本发明提供适于在与生理条件pH值接近的pH值下皮下投与到受试者(例如，人类)的储存稳定、容易制备的组合物。该组合物包含PTHrP类似物并且没有化学缓冲剂，这确保在皮下注射后该组合物被快速地中和到生理pH值而不诱发任何注射部位过敏。在具体实施方式中，PTHrP是[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)。先前所报告的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQID NO.:2)的制剂使用远低于生理pH值7.4的酸性pH值(例如，pH值5.1)，该制剂进一步用醋酸盐缓冲以维持注射后的酸性pH值。因此，此类经缓冲的酸性溶液不能由在注射部位处的体液快速地中和，从而引起注射部位反应(Leder BZ等人，《临床内分泌代谢杂志(J ClinEndocrin Metab)》,2015,100(2):697-706)。(特立帕肽，0.6mg/2.4ml，皮下注射)(印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司(Eli Lilly&Co.，Indianapolis,Indiana)为用于治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素(PTH)，也配制在pH值为4且用醋酸盐缓冲的酸性溶液中。类似地，也导致注射部位反应，包括注射部位疼痛、肿胀和淤青(www.forteo.com)。与这些经缓冲的酸性PTHrP和PTH制剂相反，本文中的发明使用pH值接近生理pH值7.4且没有任何缓冲体系的制剂。这些制剂在注射部位处被快速地中和到生理pH值并且因此使注射部位反应最小化。本发明还包括具有经缓冲生理pH值7.4的制剂的用途。由于其生理pH值，这些制剂使注射部位反应最小化。
在另一个实施方式中，本发明提供含有适于向受试者投与的储存稳定组合物的密封容器。该组合物包含PTHrP或其类似物和有效量的缓冲剂，该缓冲剂用于将组合物的pH值维持在接近生理pH值的6.0和8.5之间以避免注射部位过敏和反应。在具体实施方式中，PTHrP类似物是[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Ly26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)。
在另一个实施方式中，本发明提供包含一个或多于一个一次性使用容器的药物递送装置，该容器包含储存稳定的组合物，该组合物包含PTHrP或其类似物并且没有任何化学缓冲剂以避免由缓冲酸性溶液所诱发的注射部位反应。在具体实施方式中，PTHrP类似物是[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)。
在另一个实施方式中，本发明提供包含一个或多于一个多次使用性容器的药物递送装置，该容器包含储存稳定、容易制备的组合物，该组合物包含PTHrP或其类似物和用于将组合物的pH值维持在接近中性pH值的有效量的缓冲剂以避免注射部位反应。在具体实施方式中，PTHrP类似物是[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗有需要的受试者的骨质疏松症的方法，该方法包括以在70和120μg之间的量向受试者投与每日一次皮下剂量的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)达足以治疗受试者的持续时间，通常在约3个月和36个月之间。在一些实施方式中，治疗期在约3个月和18个月之间。
在另一个实施方式中，本发明提供增加有需要的受试者的骨量或增加骨质量的方法，该方法包括以在70和120μg之间的量向受试者投与每日一次皮下剂量的[Glu22,25,Leu23 ,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)达足以治疗受试者的持续时间，通常在3个月和36个月之间。在一些实施方式中，治疗期在约3个月和18个月之间。
本发明的PTHrP和类似物的组合物表现出在激素组成和活性方面的储存稳定性和制备的容易性。此外，这些组合物可通常以高于现有骨质疏松症药物的剂量投与，减少或消除不良副作用，如注射部位反应、高钙血症和骨吸收的刺激。这具有因剂量增加而引起的有益生理作用增加的优点并且可引起治疗时长减少。
具体实施方式
天然hPTHrP(1-34)的序列如下：
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln AspLeu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr Ala(SEQ IDNO.:1)。
在具体实施方式中，PTHrP类似物是[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2，其为Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile GlnAsp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Aib Lys Leu His Thr Ala-NH2(SEQ ID NO.:2)。
其它PTHrP类似物描述于美国专利第6,921,750号、第5,955,574号、第6,544,949号、第5,723,577号和第5,696,095号，所述专利中的每个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文中所使用，“缓冲剂”为药学上可接受的并且能够将本发明组合物维持在期望pH值范围内的任何酸或盐组合。在所公开的组合物中，缓冲剂将pH值维持在约2至约8.5、约5.0至约8.0、约6.0至约7.5、约6.5至约7.5的范围内，或者维持在约6.5。合适的缓冲剂包括能够维持上述pH值范围的任何药学上可接受的缓冲剂，例如醋酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、咪唑或柠檬酸盐缓冲剂。在一个实施方式中，缓冲剂是醋酸盐或磷酸盐缓冲剂。在另一个实施方式中，缓冲剂是醋酸盐缓冲剂。在另一实施方式中，缓冲剂是醋酸和醋酸钠。在另一个实施方式中，缓冲剂是磷酸盐缓冲剂，如磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在又一实施方式中，缓冲剂是磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
对于所公开的组合物，缓冲剂的浓度通常在约0.1mM至约1000mM、约0.2mM至约200mM、约0.5mM至约50mM、约1mM至约10mM的范围内，或者为约6.0mM。
如本文中所使用，抗微生物剂是适于向受试者投与的药学上可接受的防腐剂，该防腐剂抑制、防止或延迟本发明的组合物中微生物(包括例如细菌、病毒和真菌)的生长。供用于本发明的组合物和方法的合适抗微生物剂包括但不限于：甲酚、苯甲醇、苯酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞以及硝酸苯汞和醋酸苯汞。在一个实施方式中，抗微生物剂是间甲酚、氯甲酚或苯酚。在另一个实施方式中，抗微生物剂是氯甲酚或苯酚。在另一个实施方式中，抗微生物剂是苯酚。
如本文中所使用，抗微生物剂的“有效量”为有效地抑制、防止或延迟本发明组合物中的微生物(包括例如细菌、病毒和真菌)生长的量。在本发明的组合物中，抗微生物剂的量通常在约0.1至约20mg/ml、约0.2至约30mg/ml、约0.2至约10mg/ml、约0.25至约5mg/ml、约0.5至约50mg/ml、约1至约10mg/ml的范围内，为约3mg/ml或约5mg/ml。
如本文中所使用的术语“约”被定义为“±5％”。
本发明的组合物通常是易于投与的水溶液，该水溶液是无菌、储存稳定且药学上可接受的，无需在投与之前复水。本发明的组合物适于投与到受试者，这意指该组合物是药学上可接受的、无毒的，不含有将会不利地影响肽的生物作用和激素作用的任何组分并且具有避免注射部位反应的与生理条件的pH值接近的pH值。本发明的组合物不包含例如任何细胞。
组合物通常储存在通常适于长期储存的密封容器、小瓶或盒中。“适于长期储存”意指当在25℃下存放至少3个月时该小瓶、容器或盒不允许本发明组合物的组分的泄漏或者外部组分如微生物的进入。
发明的组合物优选地通过注射(通常是皮下注射)来投与。
本发明的组合物可储存在单剂量或多剂量的密封容器、小瓶或盒中。该密封容器、小瓶或盒通常适于与单剂量或多剂量注射笔或药物递送装置一起使用，这通常允许患者自行投与肽。该密封容器可包含一个或多个剂量的本发明的肽，其中每个剂量包含有效量的如本文所描述的肽。
单剂量注射笔或药物递送装置通常是使用密封容器的一次性装置，该密封容器包含单剂量的有效量的在本文中所描述组合物中的PTHrP。多剂量注射笔或药物递送装置通常含有多于一个剂量的有效量的在本文中所描述组合物中的PTHrP。通常可调整多剂量笔以投与期望体积的本文所描述的储存稳定组合物。在某些实施方式中，多剂量注射笔防止可通过多次使用一个针头产生的微生物污染物进入容器或盒中。
如本文中所使用，注射笔还可包括两个容器，其中一个容器含有如本文中所描述的以如下所述的冻干粉的形式的PTHrP，并且第二容器含有用于将冻干粉复水的液体。在投与之前，可将这两个容器的内容物混合。
如上所述，本发明的组合物可通过注射投与。用于注射的本发明组合物的合适体积包括约0.5至约1ml、约0.1至约1ml、约0.02至约0.04ml、约0.1至约5.0μl和约0.1至约1.0μl。
在本发明的组合物中，肽的浓度为约0.1mg/ml至约10.0mg/ml、约10.0mg/ml至约100.0mg/ml、约30.0mg/ml至约300.0mg/ml、约500mg/ml至约2000mg/ml，和约2.0mg/ml。
本发明的组合物还可使用本领域中已知的冻干技术进行冻干，并且可作为在投与之前可经复水的粉末储存。如本文中所使用，术语“冻干”是涉及通常通过在组合物处于冷冻状态时在高真空下的升华将溶剂、优选地水可混溶的溶剂、更优选地水从本发明的组合物中除去的冻干或脱水技术。通常，冻干在冻干设备(冻干机)中进行，该设备包括带有可变温度控制的干燥室、用于收集水的冷凝器和用于减小干燥室中的压力的真空系统。
如本文中所使用，术语“冻干组合物”表示固体残留物或粉末是通过上面所定义的冻干过程而产生的。本发明的冻干组合物通常还包含药学上可接受的赋形剂。如本文中所使用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指在冻干之前加入到溶液中以增强冻干饼状物的特性(如颜色、质地、强度和体积)的物质。药学上可接受的赋形剂包括例如缓冲剂和pH调节剂、结晶膨胀赋形剂、稳定剂和渗涨度提升剂。
在某些优选实施方式中，药学上可接受的赋形剂是结晶膨胀赋形剂。如本文中所使用，术语“结晶膨胀赋形剂”或“结晶膨胀剂”是指向冻干饼状物提供体积和结构的赋形剂。这些结晶膨胀剂是惰性的并且不与肽反应。另外，结晶膨胀剂在冻干条件下能够结晶。
合适的结晶膨胀剂的实例包括：亲水性赋形剂，如水溶性聚合物；糖，如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖醇、卫矛醇、肌醇、阿拉伯糖醇、阿糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、蒜糖醇、麦芽糖醇、果糖、山梨糖、葡萄糖、木糖、海藻糖、阿洛糖、右旋糖、阿卓糖、乳糖、葡萄糖、果糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、乳果糖、岩藻糖、鼠李糖、松三糖、麦芽三糖、棉子糖、阿卓糖醇、它们的旋光型(D型或L型)以及相应的外消旋体；无机盐类，矿物质盐和矿物质有机盐两者，如钙盐，如乳酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、柠檬酸盐、磷酸二氢盐和磷酸氢盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐，以及铝和镁的相同盐；碳水化合物，如常规单糖和二糖以及相应的多元醇；蛋白质，如白蛋白；氨基酸，如甘氨酸；乳化脂肪和聚乙烯吡咯烷酮。优选的结晶膨胀剂选自以下组成的组：甘氨酸、甘露醇、葡聚糖、右旋糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、葡萄糖及其组合。尤其有用的膨胀剂为葡聚糖。
如本文中所使用，“稳定剂”是维持肽的化学稳定性、生物学稳定性或激素稳定性的组合物。稳定剂的实例包括：多羟基化合物，例如糖，优选地单糖或二糖，例如葡萄糖、海藻糖、棉子糖或蔗糖；糖醇，例如甘露醇、山梨糖醇或肌醇；多元醇，例如丙三醇或丙二醇；或其混合物；和白蛋白。
本文中所描述的组合物可用于刺激受试者的骨生长，并且因此可用于治疗与骨生长发育不全相关的疾病或病症，如骨质疏松症和骨折。在一个实施方式中，本发明涉及治疗受试者的骨质疏松症的方法，该方法包括向受试者投与有效量的本文中所描述的组合物。
本文中所使用，“治疗”可包括预防性治疗和医治性治疗两者。例如，医治性治疗可包括延迟、抑制或防止骨质疏松症的发展，和/或减轻或消除与骨质疏松症相关的症状。预防性治疗可包括防止、抑制或延迟骨质疏松症的发病。
如本文中所使用，“有效量”是指足以诱导期望响应的量。在本发明中，期望的生物响应是受试者的骨丢失速率的降低和/或骨量或骨质量的增加。
本发明的合适药量包括每天一次、每两天一次、每周二次、每周一次、每两周一次或每月一次投与的约40至约160μg、约70至约120μg和约80至约100μg。剂量可为例如每月一次的脉冲式注射，这引起脉冲式释放单剂量的本文中所描述组合物。
如本文中所使用，“受试者”可为动物，例如哺乳动物，如人类。
“药学上可接受的盐”是适于向受试者如人类投与的盐。本发明的肽可具有一个或多个充分酸性的质子，所述质子可与合适有机或无机碱反应以形成碱加成盐。碱加成盐包括：由无机碱衍生的那些盐，如铵、或碱金属、或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等；和由有机碱衍生的那些盐，如醇盐、烷基酰胺、烷基胺和芳基胺等。此类碱可用于制备此发明的盐并且包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾等。具有充分碱性基团如胺的本发明的肽可与有机或无机酸反应以形成酸加成盐。通常用于由具有碱性基团的化合物形成酸加成盐的酸是：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；和有机酸，如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸等。此类盐的实例包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、已炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
本发明的组合物通常不显示任何副作用或者显示减轻的副作用(如高钙血症)，通常在上面所列出的剂量下不增加骨吸收的刺激，并且由于组合物的中性pH值和/或未缓冲溶液而不诱发注射部位反应，如过敏。与现有骨质疏松症药物相比，这种副作用的减轻允许更高剂量的投与。
可通过如本文中所描述的注射来投与本发明的组合物。
本发明的组合物可单独地投与，或者与附加治疗剂如抗吸收疗法(例如双膦酸盐和降钙素)组合地投与。
本领域技术人员应当理解的是，在不背离由所附权利要求涵盖的本发明范围的情况下，可对本发明组合物作出形式和细节的各种变更。
范例
实例1
pH值为6.5且没有化学缓冲剂的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lvs26,30]hPTHrP(1-34) NH2(SEQIDNO.:2)制剂
将[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)5.0mg(游离碱)溶解于4.50mL的注射用水。通过使用1％盐酸溶液和1％氢氧化钠溶液将所得溶液的pH值调整到6.5，并且用注射用水将溶液的最终体积调整到5.0mL。
实例2
在磷酸盐缓冲液中的pH值为7.5的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lvs26,30]hPTHrP(1- 34)NH2(SEQIDNO.:2)制剂
将[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)5.0 mg(游离碱)溶解于5.0 mL的pH值7.5的磷酸盐缓冲液(10 mM，Na2HPO4和NaH2PO4)。所得溶液的pH值为7.5。
实例3
在浓度为5.0mg/mL的苯酚存在且没有化学缓冲剂下的pH值为6.5的[Glu22,25, Leu23,28,31,Aib29,Lvs26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQIDNO.:2)制剂
将[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)5.0 mg(游离碱)溶解于含有5.0 mg/mL苯酚的4.60 mL注射用水。通过使用1％盐酸溶液和1％氢氧化钠溶液将所得溶液的pH值调整到6.5，并且用含有浓度为5.0 mg/mL的苯酚的注射用水将溶液的最终体积调整到5.0 mL。
实例4
借助含有浓度为5.0mg/mL的苯酚的磷酸盐缓冲液的pH值为7.5的[Glu22,25,Leu23 ,28,31,Aib29,Lvs26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)制剂
将[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)5.0 mg(游离碱)溶解于含有浓度为5.0 mg/mL的苯酚的5.0 mL的pH值7.5的磷酸盐缓冲液(Na2HPO4和NaH2PO4，10 mM)。所得溶液的pH值为7.5。
实例5
在浓度为5.0mg/mL的苯酚和浓度为18mg/mL的甘露醇存在下、没有化学缓冲剂的 pH值为6.5的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lvs26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)制剂
将[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)2.0mg(游离碱)溶解于含有5.0 mg/mL苯酚和18 mg/mL甘露醇的0.8 mL注射用水。通过使用1％盐酸溶液和1％氢氧化钠溶液将所得溶液的pH值调整到6.5，并且用含有浓度为5.0mg/mL的苯酚和浓度为18 mg/mL的甘露醇的注射用水将溶液的最终体积调整到2.0mL。所得溶液的pH值为6.5。
实例6
借助含有浓度为5.0mg/mL的苯酚和浓度为18mg/mL的甘露醇的磷酸盐缓冲液 (Na2HPO4和NaH2PO4，10mM)的pH值为7.5的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lvs26,30]hPTHrP(1-34) NH2(SEQ ID NO.:2)制剂
将[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)2.0 mg(游离碱)溶解于含有浓度为5.0 mg/mL的苯酚和浓度为18 mg/mL的甘露醇的2.0 mL的pH值7.5的磷酸盐缓冲液(Na2HPO4和NaH2PO4，10 mM)。所得溶液的pH值为7.5。
实例7
在浓度为5.0mg/mL的苯酚和浓度为18mg/mL的甘露醇的存在下、没有化学缓冲剂 的pH值为7.5的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lvs26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)制剂
将[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)4.0mg(游离碱)溶解于含有5.0mg/mL苯酚和18mg/mL甘露醇的3.6mL注射用水。通过使用1％盐酸溶液和1％氢氧化钠溶液将所得溶液的pH值调整到7.5，并且用含有浓度为5.0mg/mL的苯酚和浓度为18mg/mL的甘露醇的注射用水将溶液的最终体积调整到5.0mL。所得溶液的pH值为7.5。
表I.[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)的制剂
实例8
在无胸腺裸小鼠中的注射部位反应研究
分别将在实例1、2、3、4、5、6和7中的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)的制剂经皮下投与(s.c)到8组无胸腺裸小鼠(马萨诸塞州威尔明顿的查尔斯河实验室国际公司(Charles River Laboratories International,Inc.,Wilmington,Massachusetts)，每组3只动物。用于每个动物组的注射方案是每日一天，连续5天。带有33号针头的注射器用于注射。在每次注射后，目视检查注射部位以鉴别任何注射部位反应，如发红、肿胀和/或淤青。对于这些测试制剂中的任一个而言，未观察到注射部位反应(表II)。
实例9
在兔子中的注射部位反应研究
分别将在实例1、2、3、4、5、6和7中的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)的制剂经皮下(s.c.)投与到各组新西兰大白兔(马萨诸塞州威尔明顿的查尔斯河实验室国际公司)，每组2只动物。用于每个动物组的注射方案是每日一次，连续5天。注射体积为每只动物每次注射100μL。带有30号针头的注射器用于注射。在每次注射后，目视检查注射部位以鉴别任何注射部位反应，如发红、肿胀或淤青。对于这些测试制剂中的任一个而言，未观察到注射部位反应。
表II.注射部位反应研究*
*每组3只动物的无胸腺裸小鼠(马萨诸塞州威尔明顿的查尔斯河实验室国际公司)分别经皮下投与在实例1至8中的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)的制剂，每日一次，历时5天。
序列表
<110> Dong, ZhengXin
<120> PTHrP类似物的新型制剂
<130> 08012-17004PI
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 34
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln
1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
20 25 30
Thr Ala
<210> 2
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa=2-氨基异丁酸（2-aminoisobutyric acid）
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 酰胺化（Amidation）
<220>
<221> UNSURE
<222> (29)..(29)
<223> The 'Xaa' at location 29 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<400> 2
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln
1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Xaa Lys Leu His
20 25 30
Thr Ala

Claims (22)

1.一种适于向受试者投与的组合物，所述组合物包含具有序列[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)的PTHrP类似物，其中所述组合物的pH值在约3.5至约8.5的范围内；
条件是其中所述组合物不含有有效量的用于将所述pH值维持在某一范围内的pH缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述pH值为约6.0至约8.0。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述pH值为约6.5。
4.根据权利要求1所述的组合物，还包含有效量的抗微生物剂。
5.根据权利要求4所述的储存稳定组合物，其中所述抗微生物剂是苯酚。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述苯酚以约0.25mg/mL至约7mg/mL的浓度存在。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述苯酚以约5mg/mL的浓度存在。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PTHrP类似物以约0.1mg/mL至约10.0mg/mL的浓度存在。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PTHrP类似物以约1.0mg/mL至约2.0mg/mL的浓度存在。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，还包含有效量的等渗剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述等渗剂是甘露醇。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述甘露醇以约10mg/mL至约60mg/mL的浓度存在。
13.一种治疗有需要的受试者的骨质疏松症的方法，包括向所述受试者投与包含具有序列[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)的PTHrP类似物的组合物，其中所述组合物的pH值在约3.5至约8.5的范围内；
条件是其中所述组合物不含有有效量的用于将所述pH值维持在某一范围内的pH缓冲剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中通过每日一次皮下注射一定量的含有约70至约120μg[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)的所述组合物来向所述受试者投与所述组合物。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物还包含浓度为约0.25至约7.0mg/mL的苯酚。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物还包含浓度为约10mg/mL至约60mg/mL的甘露醇。
17.一种适于向受试者投与的组合物，包含：a)具有序列[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)的PTHrP类似物；和b)有效量的用于将pH值维持在约7.5至约8.5的范围内的pH缓冲剂。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述pH值约为7.5。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述pH缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述缓冲剂以约1mM至约100mM的浓度范围存在。
21.根据权利要求17所述的组合物，还包含浓度为约0.25mg/mL至约5mg/mL的有效量的苯酚。
22.根据权利要求17所述的组合物，还包含浓度为约10mg/mL至约60mg/mL的有效量的甘露醇。
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