CN110917150A - 一种pth冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种PTH冻干制剂及其制备方法。PTH冻干制剂，包括rhPTH1‑34、缓冲剂、赋形剂和水，缓冲剂为磷酸盐类缓冲剂，赋形剂为甘露醇，rhPTH1‑34、缓冲剂和赋形剂中，rhPTH1‑34的重量含量为0.03％～0.04％，赋形剂的含量为90％～97％，余量为缓冲剂，PTH冻干制剂中水的重量含量小于等于3％。采用磷酸盐类缓冲剂与甘露醇进行配合使用，在冻干过程中，甘露醇利和磷酸盐类缓冲剂对rhPTH1‑34具有稳定作用，可以保证蛋白质溶液的pH值在冻干和溶解过程中不发生变化，可以保证其结构稳定；该PTH冻干制剂由于使用了磷酸盐类缓冲剂，可以使用短时间的冻干工艺得到，进而节约了能耗。

Description

一种PTH冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及PTH冻干制剂的制备技术领域，具体而言，涉及一种PTH冻干制剂及其制备方法。
背景技术
注射用重组人特立帕肽PTH(1-34)系由含有高效表达的人甲状旁腺素1-34基因的大肠杆菌发酵、分离和高度纯化后，加入辅料制成。PTH(1-34)与肾上皮细胞及成骨细胞膜上的G蛋白耦联受体结合后，胞内的腺苷酸环化酶信号传导系统被激活，随之胞内的cAMP浓度增加，从而调节钙、磷的浓度，进而发挥生物学活性，治疗骨质疏松症。因此，生物学活性是保证PTH药物有效性的关键因素，
目前，临床上本品每天使用一次，使用剂量为20μg，治疗周期最长为24个月，长期延续给药。但是，本品是仅含34个氨基酸的肽段，稳定性不如生物大分子，对温度、酸碱、光照比较敏感，在制备和储存过程中存在生物学活性的下降，从而影响产品的有效性。因此特别需要筛选出合适的辅料，并摸索出稳定的制备工艺，以维持重组人甲状旁腺素的构象，保持药物生物学活性。
本申请发明人在前期研究过程中，将PTH1-34原液用0.22μm过滤器除菌过滤得到半成品，按照1ml/支分装，半压塞后按照表1所列冻干工艺进行冷冻干燥，最后轧盖得到成品，总冻干时间40小时。
表1
步骤 板层温度(℃) 保持时间(小时)
1 -40 6
2 -40 8
3 -20 14
4 -10 4
5 10 4
6 30 4
经过上述冻干工艺得到的成品粉末外观挂壁，塌陷，外观不符合要求。冻干工艺完成后，成品活性比原液下降15％左右。冻干成品活性降低速率快，24个月时活性下降30％，满足不了产品的储存时限。冻干工艺总冻干时间较长，共40小时，能耗较高，制造周期较长。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种PTH冻干制剂及其制备方法，以解决现有技术中的冻干工艺时间较长、能耗较高的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种PTH冻干制剂，包括rhPTH1-34、缓冲剂、赋形剂和水，缓冲剂为磷酸盐类缓冲剂，赋形剂为甘露醇，rhPTH1-34、缓冲剂和赋形剂中，rhPTH1-34的重量含量为0.03％～0.04％，赋形剂的含量为90％～97％，余量为缓冲剂，PTH冻干制剂中水的重量含量小于等于3％。
进一步地，上述磷酸盐类缓冲剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种PTH冻干制剂的制备方法，包括：配制PTH药液，PTH药液包括rhPTH1-34、缓冲剂、赋形剂和水，缓冲剂为磷酸盐类缓冲剂，赋形剂为甘露醇，PTH药液中，缓冲剂的含量为10～15mM/L，赋形剂的含量为30～50mg/mL，rhPTH1-34的含量为18～22μg/mL，其余为水；将PTH药液分装后在冻干装置中进行冻干，得到PTH冻干制剂，其中冻干流程包括：预冻阶段，将板层温度降至-2～-6℃并保温30～90min；将板层温度降至-36～-45℃并保温210～270min；维持板层温度为-35～-45℃并抽真空30～90min；升华阶段，将板层温度以3～7℃的温差梯度升温至各温度点，并在各温度点各自独立地保温30～240min，最后一个温度点为-5～-15℃，且升华阶段的总时长小于12小时；解析阶段，将板层温度升至-5～5℃并保温90～150min，将板层温度升至5～15℃并保温60～120min；将板层温度升至25～35℃并保温240～300min。
进一步地，上述升华阶段的温差梯度为5℃。
进一步地，上述升华阶段包括：将板层温度升至-30～-40℃并保温30～90min；将板层温度升至-25～-35℃并保温60～120min；将板层温度升至-20～-30℃并保温30～90min；将板层温度升至-15～-25℃并保温90～150min；将板层温度升至-10～-20℃并保温90～150min；将板层温度降至-5～-15℃并保温180～240min。
进一步地，上述预冻阶段的降温速率为0.5～1.5℃/min。
进一步地，上述升华阶段的升温速率为0.5～1.5℃/min。
进一步地，上述解析阶段的升温速率为0.5～1.5℃/min。
进一步地，上述磷酸盐类缓冲剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。
进一步地，上述冻干流程包括：预冻阶段，将板层温度降至-4℃并保温60min；将板层温度降至-40℃并保温240min；维持板层温度为-40℃并抽真空60min；升华阶段，将板层温度升至-35℃并保温60min；将板层温度升至-30℃并保温90min；将板层温度升至-25℃并保温60min；将板层温度升至-20℃并保温120min；将板层温度升至-15℃并保温120min；将板层温度升至-10℃并保温210min；解析阶段，将板层温度升至0℃并保温120min，将板层温度升至10℃并保温90min；将板层温度升至30℃并保温270min。
应用本发明的技术方案，由于本申请采用磷酸盐类缓冲剂与甘露醇进行配合使用，在冻干过程中，甘露醇是一种惰性物质，理化性质非常稳定，利于冻干成形，同时维护PTH正确构象，保护生物活性；磷酸盐类缓冲剂对rhPTH1-34具有稳定作用，其可以保证蛋白质溶液的pH值在冻干和溶解过程中不发生变化，因此可以保证其结构稳定性；而且本申请的PTH冻干制剂由于磷酸盐类缓冲剂的使用，可以使用短时间的冻干工艺得到，进而节约了能耗。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
根据本申请背景技术所分析的，现有技术的PTH冻干制剂的冻干工艺，为了维持重组人甲状旁腺素的构象，保持药物生物学活性，现有技术一般采用前述的长时间冻干工艺处理，导致冻干工艺时间较长、能耗较高。为了解决该问题，本申请提供了一种PTH冻干制剂及其制备方法。
在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种PTH冻干制剂，该PTH冻干制剂包括rhPTH1-34、缓冲剂、赋形剂和水，缓冲剂为磷酸盐类缓冲剂，赋形剂为甘露醇，rhPTH1-34、缓冲剂和赋形剂中，rhPTH1-34的重量含量为0.03％～0.04％，赋形剂的含量为90％～97％，余量为缓冲剂，PTH冻干制剂中水的重量含量小于等于3％。
由于本申请采用磷酸盐类缓冲剂与甘露醇进行配合使用，在冻干过程中，甘露醇是一种惰性物质，理化性质非常稳定，利于冻干成形，同时维护PTH正确构象，保护生物活性；磷酸盐类缓冲剂对rhPTH1-34具有稳定作用，其可以保证蛋白质溶液的pH值在冻干和溶解过程中不发生变化，因此可以保证其结构稳定性；而且本申请的PTH冻干制剂由于磷酸盐类缓冲剂的使用，可以使用短时间的冻干工艺得到，进而节约了能耗。
在一种优选的实施例中，上述磷酸盐类缓冲剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物，其中的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠安全性高、在应用时对rhPTH1-34的稳定作用更突出。
在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种PTH冻干制剂的制备方法，包括：配制PTH药液，PTH药液包括rhPTH1-34原液、缓冲剂、赋形剂和水，缓冲剂为磷酸盐类缓冲剂，赋形剂为甘露醇，PTH药液中，缓冲剂的含量为10～15mM/L，赋形剂的含量为30～50mg/mL，rhPTH1-34的含量为18～22μg/mL，其余为水；将PTH药液分装后在冻干装置中进行冻干，得到PTH冻干制剂，其中冻干流程包括：预冻阶段，将板层温度降至-2～-6℃并保温30～90min；将板层温度降至-36～-45℃并保温210～270min；维持板层温度为-35～-45℃并抽真空30～90min；升华阶段，将板层温度以3～7℃的温差梯度升温至各温度点，并在各温度点各自独立地保温30～240min，最后一个温度点为-5～-15℃，且升华阶段的总时长小于12小时；解析阶段，将板层温度升至-5～5℃并保温90～150min，将板层温度升至5～15℃并保温60～120min；将板层温度升至25～35℃并保温240～300min。
由于本申请采用磷酸盐类缓冲剂与甘露醇进行配合使用，在冻干过程中，甘露醇是一种惰性物质，理化性质非常稳定，利于冻干成形，同时维护PTH正确构象，保护生物活性；磷酸盐类缓冲剂对rhPTH1-34具有稳定作用，其可以保证蛋白质溶液的pH值在冻干和溶解过程中不发生变化，因此可以保证其结构稳定性；在升华阶段，通过控制升温梯度差值，有效避免了一次升华水分逸出过量造成的活性下降剧烈；本申请的冻干工艺总时间小于30小时，且操作温度上下限也容易达到，因此，能耗较低。
为了进一步控制升华阶段中活性物质的结构稳定性，优选上述升华阶段的温差梯度为5℃。
在本申请一种实施例中，上述升华阶段包括：将板层温度升至-30～-40℃并保温30～90min；将板层温度升至-25～-35℃并保温60～120min；将板层温度升至-20～-30℃并保温30～90min；将板层温度升至-15～-25℃并保温90～150min；将板层温度升至-10～-20℃并保温90～150min；将板层温度降至-5～-15℃并保温180～240min。上述实施例对温差进行进一步精确控制，且在各温度点的保温时间，尤其是-15～-25℃和-5～-15℃温度下的适当延长保温，可以使得水分升华速度得到进一步有效控制，保证了活性物质的稳定性和活性。
虽然本申请的各阶段中各温度点的差距较小，为了避免某一时间点因为操控不当导致的极速升温或降温，优选上述预冻阶段的降温速率为0.5～1.5℃/min；优选上述升华阶段的升温速率为0.5～1.5℃/min，优选上述解析阶段的升温速率为0.5～1.5℃/min在一种优选的实施例中，上述磷酸盐类缓冲剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物，其中的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠安全性高、在应用时对rhPTH1-34的稳定作用更突出。
在本申请一种实施例中，上述冻干流程包括：预冻阶段，将板层温度降至-4℃并保温60min；将板层温度降至-40℃并保温240min；维持板层温度为-40℃并抽真空60min；升华阶段，将板层温度升至-35℃并保温60min；将板层温度升至-30℃并保温90min；将板层温度升至-25℃并保温60min；将板层温度升至-20℃并保温120min；将板层温度升至-15℃并保温120min；将板层温度升至-10℃并保温210min；解析阶段，将板层温度升至0℃并保温120min，将板层温度升至10℃并保温90min；将板层温度升至30℃并保温270min。在该实施例中，在控制的温度梯度的基础上，总时长为26个小时，所得到的冻干制剂的外观好、疏松、成理想团块、水分低、稳定性、溶解性及活性都较为理想。
以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
冻干工艺研究
Figure BDA0002353459310000041
Figure BDA0002353459310000051
配制半成品溶液：先称取上述处方量的甘露醇、磷酸盐加入到30L配制容器，用冷却至常温的注射用水溶解，到配制体积(20L)的80％时，轻缓加入rhPTH1-34蛋白溶液(浓度为1.0±0.5mg/mL)，加入注射用水定容至配制体积，充分混匀并测定半成品溶液pH值。如有需要用磷酸二氢钠或氢氧化钠溶液调整pH值(pH值6.3～6.7之间)。
除菌过滤：将配制好的半成品溶液用0.2μm滤器除菌过滤，过滤后样品取样进行半成品检测。过滤前后均需进行滤器完整性测试。
灌装：连接好灌装系统，校正灌装量(1.0mL/支)后，开始进行灌装并半压塞。在灌装过程中间隔一定时间进行灌装量检测校正。
冻干：将半压塞的样品按照规程转入冻干箱.
实施例1至4
按照表2-1至2-4的工艺开始进行冻干，预冻阶段的降温速率为1.1℃/min左右，升华阶段和解析阶段的升温速率为1.1℃/min左右，达到冻干终点后，可压塞出箱。
表2-1
步骤 板层温度(℃) 保持时间(小时) 步骤 板层温度(℃) 保持时间(小时)
1 -4 1 7 -20 2
2 -40 4 8 -15 2
3 -40 1(抽真空) 9 -10 3.5
4 -35 1 10 0 2
5 -30 1.5 11 10 1.5
6 -25 1 12 30 4.5
表2-2
步骤 板层温度(℃) 保持时间(小时) 步骤 板层温度(℃) 保持时间(小时)
1 -2 1.5 7 -25 1.5
2 -45 3.5 8 -20 1.5
3 -45 0.5(抽真空) 9 -15 3
4 -40 0.5 10 -5 1.5
5 -35 1 11 5 2
6 -30 0.5 12 25 5
表2-3
步骤 板层温度(℃) 保持时间(小时) 步骤 板层温度(℃) 保持时间(小时)
1 -6 0.5 7 -15 2.5
2 -36 4.5 8 -10 2.5
3 -36 1.5(抽真空) 9 -5 4
4 -30 1.5 10 5 1.5
5 -25 1 11 15 1
6 -20 1.5 12 35 4
表2-4
步骤 板层温度(℃) 保持时间(小时) 步骤 板层温度(℃) 保持时间(小时)
1 -4 1 7 -20 2
2 -40 4 8 -13 2
3 -40 1(抽真空) 9 -10 3.5
4 -35 1 10 0 2
5 -32 1.5 11 10 1.5
6 -25 1 12 30 4.5
对经过实施例1的工艺得到的冻干制剂的纯度、活性、水分、pH值进行检测。其中，纯度采用HPLC法检测，生物学活性采用酶连免疫法(EIA)检测，水分采用费休氏容量滴定法检测，利用rhPTH(1-34)能够刺激UMR-106细胞的信号传导系统中二级信使cAMP含量增加的原理，将rhPTH(1-34)标准品和供试品稀释到400ng/ml、133.333ng/ml、44.444ng/ml、14.815ng/ml、4.938ng/ml、1.646ng/ml和0.549ng/m刺激细胞后提取细胞的总cAMP，通过酶联免疫吸附法，与过氧化物酶(HRP)标记的cAMP竞争特异性单克隆抗体的结合位点，通过吸光度值的改变来测定细胞总cAMP的含量，通过cAMP酶免试剂盒检测不同浓度梯度rhPTH(1-34)刺激UMR-106细胞产生的系列cAMP浓度值来拟合四参数方程，计算得出rhPTH(1-34)供试品的生物学活性。
检测结果见表3。
表3
Figure BDA0002353459310000061
Figure BDA0002353459310000071
配方实施例1至16
配方实施例1至16的药液组成见表4，冻干工艺同实施例1。
表4
Figure BDA0002353459310000081
根据上述六组配方冻干后检测，其中1～4组冻干成型较差，活性相对较低；8、12～16组溶解较慢，溶解后溶液澄明度不好，残余水分较高；5～7，9～11组成型较好，疏松度也好，残余水分低，且活性保持较高，溶解快，溶解后溶液澄明度好。
对比例1
采用与实施例1相同的放的得到半压塞样品，按照表1的工艺进行冻干，所得冻干制剂的水分含量为2.7％，纯度为93.2％，活性(U/瓶)为167。
经过上述实验对比可以看出，通过在冻干过程中不断提高板层控制温度，可加快样品中水分的升华速度，从而缩短了整个冻干工艺过程的时间。优化后的冻干工艺，冻干总时长节省时间15小时。
得到的成品经过检测外观、水分、活性等指标合格，另外长期稳定性研究结果也表明改进冻干工艺后得到的成品在2～8℃可保存24个月。确定的冻干工艺能较好地保持制剂的生物活性，水分含量合格。经过多次重复实验都能得到稳定的结果，说明冻干配方及工艺是成熟的、稳定的。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
由于本申请采用磷酸盐类缓冲剂与甘露醇进行配合使用，在冻干过程中，甘露醇是一种惰性物质，理化性质非常稳定，利于冻干成形，同时维护PTH正确构象，保护生物活性；磷酸盐类缓冲剂对rhPTH1-34具有稳定作用，其可以保证蛋白质溶液的pH值在冻干和溶解过程中不发生变化，因此可以保证其结构稳定性；而且本申请的PTH冻干制剂由于磷酸盐类缓冲剂的使用，可以使用短时间的冻干工艺得到，进而节约了能耗。
由于本申请采用磷酸盐类缓冲剂与甘露醇进行配合使用，在冻干过程中，甘露醇是一种惰性物质，理化性质非常稳定，利于冻干成形，同时维护PTH正确构象，保护生物活性；磷酸盐类缓冲剂对rhPTH1-34具有稳定作用，其可以保证蛋白质溶液的pH值在冻干和溶解过程中不发生变化，因此可以保证其结构稳定性；在升华阶段，通过控制升温梯度差值，有效避免了一次升华水分逸出过量造成的活性下降剧烈；本申请的冻干工艺总时间小于30小时，且操作温度上下限也容易达到，因此，能耗较低。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种PTH冻干制剂，其特征在于，包括rhPTH1-34、缓冲剂、赋形剂和水，所述缓冲剂为磷酸盐类缓冲剂，所述赋形剂为甘露醇，所述rhPTH1-34、缓冲剂和赋形剂中，所述rhPTH1-34的重量含量为0.03％～0.04％，所述赋形剂的含量为90％～97％，余量为所述缓冲剂，所述PTH冻干制剂中所述水的重量含量小于等于3％。
2.根据权利要求1所述的PTH冻干制剂，其特征在于，所述磷酸盐类缓冲剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。
3.一种PTH冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括：
配制PTH药液，所述PTH药液包括rhPTH1-34、缓冲剂、赋形剂和水，所述缓冲剂为磷酸盐类缓冲剂，所述赋形剂为甘露醇，所述PTH药液中，所述缓冲剂的含量为10～15mM/L，所述赋形剂的含量为30～50mg/mL，所述rhPTH1-34的含量为18～22μg/mL，其余为水；
将所述PTH药液分装后在冻干装置中进行冻干，得到PTH冻干制剂，其中冻干流程包括：
预冻阶段，将板层温度降至-2～-6℃并保温30～90min；将所述板层温度降至-36～-45℃并保温210～270min；维持所述板层温度为-35～-45℃并抽真空30～90min；
升华阶段，将所述板层温度以3～7℃的温差梯度升温至各温度点，并在各所述温度点各自独立地保温30～240min，最后一个温度点为-5～-15℃，且所述升华阶段的总时长小于12小时；
解析阶段，将所述板层温度升至-5～5℃并保温90～150min，将所述板层温度升至5～15℃并保温60～120min；将所述板层温度升至25～35℃并保温240～300min。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述升华阶段的温差梯度为5℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述升华阶段包括：
将所述板层温度升至-30～-40℃并保温30～90min；将所述板层温度升至-25～-35℃并保温60～120min；将所述板层温度升至-20～-30℃并保温30～90min；将所述板层温度升至-15～-25℃并保温90～150min；将所述板层温度升至-10～-20℃并保温90～150min；将所述板层温度降至-5～-15℃并保温180～240min。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述预冻阶段的降温速率为0.5～1.5℃/min。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述升华阶段的升温速率为0.5～1.5℃/min。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述解析阶段的升温速率为0.5～1.5℃/min。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐类缓冲剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述冻干流程包括：
预冻阶段，将板层温度降至-4℃并保温60min；将所述板层温度降至-40℃并保温240min；维持所述板层温度为-40℃并抽真空60min；
升华阶段，将所述板层温度升至-35℃并保温60min；将所述板层温度升至-30℃并保温90min；将所述板层温度升至-25℃并保温60min；将所述板层温度升至-20℃并保温120min；将所述板层温度升至-15℃并保温120min；将所述板层温度升至-10℃并保温210min；
解析阶段，将所述板层温度升至0℃并保温120min，将所述板层温度升至10℃并保温90min；将所述板层温度升至30℃并保温270min。
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