CN104606148B - 一种注射用炎琥宁制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及注射用炎琥宁冻干制剂及其制备方法。该冻干制剂是将炎琥宁与一定比例的辅料溶于注射用水中，经过除菌过滤，冷冻干燥制成，所述辅料包括甘油和甘露醇，炎琥宁：甘油：甘露醇的重量比为20:1～2.5:0.4～0.62。本发明制得的注射用炎琥宁冻干制剂稳定性好，复溶后溶液澄清，显著提高了产品质量，保证了产品的安全性和有效性。

Description

一种注射用炎琥宁制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体的涉及注射用炎琥宁冻干制剂及其制备方法。

背景技术

炎琥宁为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐(potassium sodiumdehydroandrographolide succinate,PSDS)，化学名为14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐，，有清热解毒及抗病毒作用，体外可灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒，主要上市剂型为炎琥宁注射液和注射用炎琥宁。

注射用炎琥宁是炎琥宁的冻干粉针制剂，为抗病毒药，在临床上用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，疗效确切，应用广泛。

中国专利CN200710103795，CN103735522A和CN102552183A主要针对注射用炎琥宁的稳定性进行了研究，通过加入不同辅料来制备得到质量稳定的产品。

中国专利CN200710103795公开了炎琥宁冻干粉针剂的制备技术，采用了L-盐酸半胱氨酸作为抗氧化剂。因L-盐酸半胱氨酸来源于人或猪的毛发，可能会引入异源蛋白从而导致包括过敏在内的一系列不良反应，不利于产品的安全性。

中国专利CN103735522A公开了一种含炎琥宁冻干粉针及其制备方法，其中使用的辅料为苯甲酸钠。苯甲酸钠为防腐剂，具有抗菌作用，而不能改善产品的稳定性。另外，由于苯甲酸钠安全性较差，并不常用于注射剂。

中国专利CN102552183A中使用了冻干制剂中常用的辅料甘露醇，我们参照其方法制备了含不同比例甘露醇的注射用炎琥宁，稳定性较好。但是，由于所用甘露醇的量较多，样品复溶后的溶液较混浊，不符合《中国药典2010年版二部》关于注射剂应澄清的要求。对于注射剂而言，澄清度为关键质量属性，应确保其符合要求。

另外，甘露醇的用量较多时可能会导致裂瓶（通常表现为管制瓶底部脱落），产生玻璃屑。一旦这些玻璃屑进入产品中，将很难在灯检时被发现。如带有玻璃屑的产品被患者使用，将带来极大的安全隐患。裂瓶后的产品只能被丢弃，降低产品生产的收率，增加了生产成本。所以，充分考虑产品的安全性和生产成本，生产过程中应不允许裂瓶现象存在。

通过研究，注射用炎琥宁的澄清度与甘露醇用量相关，甘露醇的量越少，澄清度越好。因此，为了避免所述问题，需降低甘露醇的用量。然而，甘露醇用量还会影响产品的稳定性，甘露醇的用量较少时，不能保证产品的稳定性。

因此，如何既能满足产品澄清度符合要求，又能保证产品的稳定性，同时降低裂瓶的风险，成为一个技术难点。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提供一种澄清度好，不发生裂瓶，且稳定的注射用炎琥宁。

本发明的另一目的在于提供上述注射用炎琥宁的制备方法。

为了同时保证本品的澄清度和稳定性符合要求，本发明人筛选了多个辅料及其组合，在实验过程中偶然发现，降低处方中甘露醇用量，并加入一定比例的甘油，能够同时保证注射用炎琥宁的澄清度和稳定性都能符合要求，且不发生裂瓶。甘油作为渗透压调节剂广泛应用于注射液中，也可作为抗冻剂用于生物大分子冷冻干燥或菌种、细胞冷冻保存，但小分子药物冷冻干燥产品使用甘油作为稳定剂还未见报道。本发明人意外发现，加入一定比例的甘油，可以很好地解决现有技术中产品澄清度与稳定性不能两全的问题。

本发明提供一种注射用炎琥宁，含有炎琥宁、甘油、甘露醇和pH调节剂，其中炎琥宁、甘油、甘露醇重量比为20:1～2.5:0.4～0.62。

优选地，冻干前药液含40mg/ml～80mg/ml的炎琥宁，药液的pH值为6.8～7.2。

本发明的另一目的在于提供上述注射用炎琥宁的制备方法，包括以下步骤：

取处方量的甘油、甘露醇和炎琥宁，加入30℃～40℃的注射用水中，搅拌溶解，用适量碳酸氢钠调节pH至6.8～7.2，经除菌过滤，灌装，然后冷冻干燥后得到所述的注射用炎琥宁；如有必要，除菌过滤前可加入活性炭吸附热原，然后通过过滤去除活性炭。

除菌过滤采用孔径为0.22μm的微孔滤膜。将滤液按规定的装量（0.5ml～2.5ml/瓶）灌装入管制瓶中，加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，得注射用炎琥宁成品，规格为40mg/瓶，80mg/瓶，200mg/瓶，以炎琥宁计。

所述的冷冻干燥包括如下步骤：

(1) 预冻：将搁板温度降至-40℃～-45℃，并在该温度下保持1～3小时；

(2) 一次干燥：抽真空至小于25Pa后开始升华干燥，将搁板温度在2～3小时内升温至-20℃～-10℃，并在该温度范围保持8～10小时；

(3) 二次干燥：将搁板温度在3～4小时内升温至30℃～40℃，并在该温度范围保持6～10小时。

同现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明处方简单，使用的辅料均可用于静脉注射途径，通过添加甘油和甘露醇作为稳定剂，并控制炎琥宁、甘油、甘露醇比例在合适的范围之内，使制得的产品复溶后溶液澄清，无裂瓶发生，杂质水平低，稳定性良好，能够保证药品的有效性和安全性。采用本发明所述的方法制备注射用炎琥宁，操作简便易行，适合工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步解释或是说明本发明内容，但是所提供的实施例不应该被理解为对本发明保护范围构成的限制。

实施例1 甘露醇用量对产品澄清度和稳定性的影响

表1 各组处方表（规格：80mg）

*冻干后，注射用水将被除去。

其中实施例1处方4～7中炎琥宁与甘露醇的比例与专利CN102552183A公开的范围相同，处方6与该专利（实施例4）相同。

制备方法：

称取处方量炎琥宁和甘露醇，加入注射用水适量，30～40℃搅拌溶解，加入适量碳酸氢钠调节pH至6.8～7.2，加注射用水至处方量，搅拌使均匀，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，将药液灌装、半加塞。

将制品温度降至-40℃～-45℃，并在该温度下保持2小时，抽真空至小于25Pa后开始升华干燥，将制品温度在2小时内升温至-20℃～-10℃，并在该温度下保持5小时；将制品温度在3小时内升温至30℃～40℃，并在该温度范围保持5小时。制得注射用炎琥宁，经压塞、轧盖、包装即得。将制得成品进行稳定性考察（条件：40℃±2℃，75%±5%）。

表2 甘露醇比例对产品澄清度和稳定性的影响

从上表数据可知，以现有技术制备的注射用炎琥宁，甘露醇比例越大，产品稳定性越好。但随着产品中甘露醇比例增加，产品澄清度会受到不良影响。

实施例2

处方组成（规格：80mg）500瓶

成分	用量
		炎琥宁(g)	40
甘油（g）	2
		甘露醇(g)	0.82
碳酸氢钠	适量
		注射用水至(ml)	500

制备方法：同实施例1。

实施例3

处方组成（规格：80mg）500瓶

成分	用量
		炎琥宁(g)	40
甘油（g）	5
		甘露醇(g)	1.24
碳酸氢钠	适量
		注射用水至(ml)	500

制备方法：同实施例1。

实施例4

处方组成（规格：80mg）500瓶

成分	用量
		炎琥宁(g)	40
甘油（g）	2
		甘露醇(g)	1.24
碳酸氢钠	适量
		注射用水至(ml)	500

制备方法：同实施例1。

实施例5

处方组成（规格：80mg）500瓶

成分	用量
		炎琥宁(g)	40
甘油（g）	5
		甘露醇(g)	0.82
碳酸氢钠	适量
		注射用水至(ml)	500

制备方法：同实施例1。

实施例 6

处方组成（规格：80mg）500瓶 只增加甘油，不加甘露醇

成分	用量
		炎琥宁(g)	40
甘油（g）	5
		碳酸氢钠	适量
注射用水至(ml)	500

制备方法：同实施例1。

实施例7

处方组成（规格：80mg）500瓶

成分	用量
		炎琥宁(g)	40
甘油（g）	1.6
		甘露醇(g)	0.8
碳酸氢钠	适量
		注射用水至(ml)	500

制备方法：同实施例1。

实施例8

处方组成（规格：80mg）500瓶

成分	用量
		炎琥宁(g)	40
甘油（g）	2
		甘露醇(g)	0.6
碳酸氢钠	适量
		注射用水至(ml)	500

制备方法：同实施例1。

实施例9

处方组成（规格：80mg）500瓶

成分	用量
		炎琥宁(g)	40
甘油（g）	2
		甘露醇(g)	5.6
碳酸氢钠	适量
		注射用水至(ml)	500

制备方法：同实施例1。

实施例10

本实施例是本发明实施例1～9所制成的产品和按现有技术所制备产品质量对比。

将实施例2～9、实施例1处方1、处方6和处方7技术制得的注射用炎琥宁在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于第0个月、第1个月、第2个月、第3个月和第6个月取样检测其性状、澄清度、总杂及含量。第0个月、第3个月和第6个月实验结果见表3：

表3 40℃±2℃，75%±5%加速留样稳定性数据

注：按实施例2～5所制得的产品无裂瓶发生。

以上数据表明，按实施例2～5所制得的产品复溶后药液澄清，而现有技术制备的样品澄清度不合格（＞1号浊度标准液）；经温度在40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，按实施例2～5所制得的产品，其性状、澄清度未发生显著性变化，总杂有缓慢增长的趋势，但与现有技术制备产品的稳定性相当；按实施例6～8所制得的产品在留样过程中，杂质增长较快，说明单纯在处方中加入少量甘油、或者处方中甘油比例过低、甘露醇比例过低所制备的样品都不如实施例2～5所制备的样品稳定，实施例9在甘露醇量较多的情况下加入甘油所制备样品澄清度不符合要求，说明只有当三者在合适比例范围内，才能同时保证产品稳定性和产品的澄清度符合要求。

将实施例2～9、实施例1处方1、处方6和处方7技术制得的注射用炎琥宁在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置30个月，分别于第0个月、第3个月、第6个月、第9个月、第12个月、第18个月、第24个月、第30个月取样检测其性状、澄清度、总杂及含量。第0个月、第12个月、第24个月、第30个月实验结果见表4：

表4 25℃±2℃；60%±10%长期留样稳定性数据

以上数据表明，按实施例2～5制得的产品复溶后药液澄清，而实施例1处方6和处方7制备的样品澄清度不合格（＞1号浊度标准液）；经温度在25℃±2℃；湿度60%±10%的条件下放置30个月，按实施例2～5所制得的产品，其性状、澄清度未发生显著性变化，总杂有缓慢增长的趋势，但与实施例1处方7制备产品的稳定性相当；按实施例6～8所制得的产品在留样过程中，杂质增长较快，说明单纯在处方中加入少量甘油、或者处方中甘油比例过低、甘露醇比例过低所制备的样品都不如实施例2～5所制备的样品稳定，实施例9在甘露醇量较多的情况下加入甘油所制备样品澄清度不符合要求，只有当三者在合适比例范围内，才能同时保证产品稳定性和产品的澄清度符合要求。

综上所述，表4和表3的试验数据证明采用本发明制得的注射用炎琥宁无裂瓶发生、产品外观和澄清度均符合要求，且稳定。与现有技术相比较，在保证产品稳定的同时，使产品澄清度更好，且无裂瓶的发生，提高了产品质量，保证了药品的安全性和有效性。

Claims (4)

1.一种注射用炎琥宁冻干制剂，该冻干制剂包含炎琥宁、甘油、甘露醇和pH调节剂，其中炎琥宁、甘油、甘露醇的重量比为20:1～2.5:0.4～0.62。

2.如权利要求1所述的冻干制剂，冻干前药液的pH为6.8～7.2，炎琥宁的浓度为40 mg/ml～80mg/ml。

3.一种制备权利要求1或2所述的注射用炎琥宁冻干制剂的方法，包括以下步骤：

取处方量的甘油、甘露醇和炎琥宁，加入30℃～40℃的注射用水中，搅拌溶解，用适量碳酸氢钠调节pH至6.8～7.2，经除菌过滤，灌装，经冷冻干燥后得到所述的注射用炎琥宁。

4.如权利要求3所述的方法，所述的冷冻干燥包括以下步骤：

(1) 预冻：将搁板温度降至-40℃～-45℃，并在该温度下保持1～3小时；

(2) 一次干燥：抽真空至小于25Pa后开始升华干燥，将搁板温度在2～3小时内升温至-20℃～-10℃，并在该温度范围保持8～10小时；

(3) 二次干燥：将搁板温度在3～4小时内升温至30℃～40℃，并在该温度范围保持6～10小时。