CN102327239A

CN102327239A - 鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂及制备方法

Info

Publication number: CN102327239A
Application number: CN201110229575A
Authority: CN
Inventors: 傅苗青
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-08-11
Filing date: 2011-08-11
Publication date: 2012-01-25

Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种注射用氯唑西林钠脂质体制剂及其制备方法，其为粉针剂，是由药学上可接受的生物学载体包被鲑鱼降钙素得到的无菌纳米冻干制剂，包括以下重量份的原料：鲑鱼降钙素1份、药学上可接受的生物学载体4-15份、稳定剂0.5-2份、冻干保护剂2-10份。本发明产品稳定性高，副作用小，冻干过程中不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复融之后，能保持良好的包封率，方便产品运输和贮藏。

Description

鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂及制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及了一种鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂及制备方法。

背景技术

肽是人体中有广泛生理活性的一类物质。鲑鱼降钙素就是肽类药物中非常有效的一个，它是人类治疗骨质疏松症的首选药物。它是一个由32个氨基酸组成的多肽。在人体中它是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素。鲑鱼降钙素的作用主要通过对骨骼、肾脏、肠道等靶器官的影响，以与甲状旁腺素（PTH）相拮抗作用方式，发挥其保护骨骼，抑制骨的重吸收，维持血钙的平衡。临床上多用于治疗名种原因导致的骨质疏松症和高钙血症。据最新研究资料指出，经过全疗程治疗的患者90%已排除了骨质疏松的困扰。降钙素作为药物使用的有人、猪、鳗鱼和鲑鱼降钙素四种，其中最有效（活性最高）的是鲑鱼降钙素。它是由32个氨基酸组成，其中1位和7位是半胱氨酸，并形成一个二硫键，分子量为3432道尔顿。其比活性为每毫克不低于4000国际单位。

鲑鱼降钙素临床上主要治疗各种原因导致的骨质疏松症和高钙血症，此外还适用于变形性骨炎、甲状旁腺机能亢进症、维生素D中毒以及痛性神经营养不良症或Sudeck氏病。多肽药物水溶液一般较不稳定，会影响药品的质量，且其副作用大，特别是静脉注射疼痛，病人顺从性差，影响了治疗效果。

脂质体是一种双分子层膜的微胶囊，结构类似于人体细胞，微胶囊直径为几百至几千埃。脂质体作为药物载体，可将药物包裹后定向送至病变部位以提高药物治疗指数，能有效降低药物的毒副作用，可显著提高药物产品的稳定性，同时减轻注射疼痛，有利于提高病人治疗的顺从性。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性高，副作用小，能有效降低药物的毒副作用，可减轻注射疼痛，有利于提高病人治疗顺从性的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂及制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：

鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂，其为粉针剂，是由药学上可接受的生物学载体包被鲑鱼降钙素得到的无菌纳米冻干制剂，包括以下重量份的原料：鲑鱼降钙素1份、药学上可接受的生物学载体4-15份、稳定剂0.5-2份、冻干保护剂2-10份。

作为优选，所述的药学上可接受的生物学载体为含有半胱氨酸和/或二硫键的蛋白质。

作为优选，所述的药学上可接受的生物学载体为人血清白蛋白。通过人血清白蛋白包被鲑鱼降钙素，可使病人大大减轻注射疼痛，有利于提高病人治疗过程的顺从性，提高治疗效果。

作为优选，所述的稳定剂为柠檬酸钠、氯化钠、油酸钠、盐酸、柠檬酸、冰醋酸、酒石酸中任意一种。

作为优选，所述的冻干保护剂为甘露醇、天门冬氨酸、蔗糖、山梨醇、乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、氨基酸盐、右旋糖苷中的任一种。

上述技术方案所述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂的制备方法，方法如下：

（1）将鲑鱼降钙素溶于有机溶剂中，加入缓冲盐溶液，直至完全溶解，调节其PH值为3.9-4.5，密封保存，为有机相；

（2）将生物学载体白蛋白、稳定剂分散于注射用水中，加入缓冲盐溶液，定容，调节其PH值为3.9-4.5，搅拌溶解为水相；

（3）在冷却条件下，分别将水相、有机相转移至微射流仪中，在9000-40000Psi条件下匀浆制得含有鲑鱼降钙素白蛋白纳米混悬液；

（4）将所制得的鲑鱼降钙素白蛋白纳米混悬液通过0.22μm的滤膜除菌过滤，得无菌鲑鱼降钙素白蛋白纳米混悬液；

（5）向无菌鲑鱼降钙素白蛋白纳米混悬液加入冻干保护剂，然后进行冷冻干燥，制得鲑鱼降钙素纳米脂质体冷冻干燥制剂。

作为优选，所述的缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液中的任一种。

作为优选，所述的缓冲盐溶液为pH值为3.9-4.5的磷酸盐缓冲液。

作为优选，所述的有机溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或甲酸乙酯中的一种或几种。

作为优选，所述的有机溶剂为异丙醇和乙醇的混合溶剂，异丙醇与乙醇的体积比为3：1。

本发明由于采用了以上技术方案，具有显著的技术效果：

本发明产品稳定性高，副作用小，能有效降低药物的毒副作用，减少药物用量，同时减轻注射疼痛，有利于提高病人治疗的顺从性。

冻干过程中不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复融之后，能保持良好的包封率，方便产品运输和贮藏。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细描述：

实施例1

鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂，其为粉针剂，是由药学上可接受的生物学载体包被鲑鱼降钙素得到的无菌纳米冻干制剂，包括以下重量份的原料：

鲑鱼降钙素1份、人血清白蛋白10份、柠檬酸1份、甘露醇6份。

制备上述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂的方法如下：

（1）将鲑鱼降钙素溶于体积比为3：1的异丙醇和乙醇的混合溶剂中，加入pH值为3.9-4.5的磷酸盐缓冲液，直至完全溶解，调节其pH值为3.9-4.5，密封保存，为有机相；

（2）将人血清白蛋白、柠檬酸分散于注射用水中，加入pH值为3.9-4.5的磷酸盐缓冲液，定容，调节其pH值为3.9-4.5，搅拌溶解为水相；

（3）在冷却条件下，分别将水相、有机相转移至微射流仪中，在10000Psi条件下匀浆制得含有鲑鱼降钙素白蛋白纳米混悬液；

（5）向无菌鲑鱼降钙素白蛋白纳米混悬液加入甘露醇，然后进行冷冻干燥，制得鲑鱼降钙素纳米脂质体冷冻干燥制剂。

实施例2

鲑鱼降钙素1份、人血清白蛋白15份、柠檬酸2份、甘露醇10份。

制备上述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂的方法如下：

（3）在冷却条件下，分别将水相、有机相转移至微射流仪中，在20000Psi条件下匀浆制得含有鲑鱼降钙素白蛋白纳米混悬液；

实施例3

鲑鱼降钙素1份、人血清白蛋白4份、柠檬酸钠0.5份、天门冬氨酸3份。

制备上述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂的方法如下：

（2）将人血清白蛋白、柠檬酸钠分散于注射用水中，加入pH值为3.9-4.5的磷酸盐缓冲液，定容，调节其pH值为3.9-4.5，搅拌溶解为水相；

（3）在冷却条件下，分别将水相、有机相转移至微射流仪中，在40000Psi条件下匀浆制得含有鲑鱼降钙素白蛋白纳米混悬液；

（5）向无菌鲑鱼降钙素白蛋白纳米混悬液加入天门冬氨酸，然后进行冷冻干燥，制得鲑鱼降钙素纳米脂质体冷冻干燥制剂。

稳定性试验：

1、加速试验

取3批样品，模拟上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的恒温恒湿培养箱里放置6个月，于放置1、2、3、6个月末各取样一次，测定各项考察指标，并与0月结果相比较，结果见表1-1。

表1-1 注射用鲑鱼降钙素纳米脂质体加速试验结果

2、长期试验

取3批样品，模拟上市包装，置温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的恒温恒湿培养箱里放置24个月，于放置0、3、6、9、12、18、24个月末各取样一次，测定各项考察指标，并与0月结果相比较，结果见表1-2：

表1-2注射用鲑鱼降钙素纳米脂质体长期试验结果

Figure 2011102295757100002DEST_PATH_IMAGE002

试验结果

加速试验：本品在40℃±2℃、RH75%±5%条件下加速试验6个月，含量，有关物质、聚合物等各项指标均无明显变化。

长期试验：本品在25℃±2℃、RH60%±10%条件下长期试验24个月，含量，有关物质、聚合物等各项指标均无明显变化。

总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。

Claims

1.鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂，其特征在于：其为粉针剂，是由药学上可接受的生物学载体包被鲑鱼降钙素得到的无菌纳米冻干制剂，包括以下重量份的原料：鲑鱼降钙素1份、药学上可接受的生物学载体4-15份、稳定剂0.5-2份、冻干保护剂2-10份。

2.根据权利要求1所述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂，其特征在于：所述的药学上可接受的生物学载体为含有半胱氨酸和/或二硫键的蛋白质。

3.根据权利要求2所述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂，其特征在于：所述的药学上可接受的生物学载体为人血清白蛋白。

4.根据权利要求1所述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂，其特征在于：所述的稳定剂为柠檬酸钠、氯化钠、油酸钠、盐酸、柠檬酸、冰醋酸、酒石酸中任意一种。

5.根据权利要求1所述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂，其特征在于：所述的冻干保护剂为甘露醇、天门冬氨酸、蔗糖、山梨醇、乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、氨基酸盐、右旋糖苷中的任一种。

6.一种如权利要求1-5所述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，方法如下：

7.根据权利要求6所述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂的制备方法，其特征在于：所述的缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液中的任一种。

8.根据权利要求7所述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂的制备方法，其特征在于：所述的缓冲盐溶液为pH值为3.9-4.5的磷酸盐缓冲液。

9.根据权利要求6所述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂，其特征在于：所述的有机溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或甲酸乙酯中的一种或几种。

10.根据权利要求9所述的鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂，其特征在于：所述的有机溶剂为异丙醇和乙醇的混合溶剂，异丙醇与乙醇的体积比为3：1。