CN102488650A - 一种环磷腺苷药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的环磷腺苷药物组合物，其特征在于所述药物组合物制成注射制剂：增溶成分为氢氧化钠和PEG400的组合，本发明制备得到的注射剂具有显著提高的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种环磷腺苷药物组合物及其制备方法，所述组合物为环磷腺苷注射制剂，包括注射液和冻干粉针剂。
背景技术
环磷腺苷(cAMP)是一种新型的非强心甙类心血管药物，通过激活心肌细胞内蛋白激酶及细胞膜上的慢通道，增加心肌细胞胞浆内钙离子而增强心肌收缩力，同时具有扩张冠状动脉，改善微循环，扩张血管平滑肌，减轻心脏前后负荷的作用。扩张外周血管的同时心率并不增快，甚至略减慢，使心肌耗氧量减少。
环磷腺苷作为新一代非强心甙类心血管药物，具有穿透性好、药力作用温和、持久、稳定性高、毒副作用小的特点，起到营养心肌、正性肌力、扩血管、抗血小板凝集等作用。尤其对洋地黄类药物不敏感或容易中毒的充血性心力衰竭患者更好。它的作用机制与升高心肌细胞内cAMP和Ca2+浓度有关。
注射剂有药效迅速作用可靠；适用于不宜口服给药的病人；可以产生局部定位作用(如局部麻醉药)等特点。目前已经公开了有环磷腺苷注射液和冻干粉针剂，由于环磷腺苷微溶于水，在水中容易析出，因此制剂稳定性相对较差，上述制剂的稳定性还有提高的空间。
发明内容
本发明提供了一种稳定性好的环磷腺苷药物组合物，所述组合物制备成注射液或冻干粉针制剂。其中通过特定增溶剂的选择，即选用氢氧化钠和PEG400作为增溶剂，可以显著提高制剂在长期放置过程中的稳定性。
本发明研究人员在对环磷腺苷注射制剂的研究过程中发现，采用氢氧化钠和PEG400两种组分作为增溶剂制备的注射制剂在长期放置过程中没有析出现象，制剂更加稳定。
本发明提供一种环磷腺苷药物组合物，其特征在于将环磷腺苷制备成注射制剂，其中加入的增溶成分为氢氧化钠和PEG400。
本发明的药物组合物，其中将环磷腺苷加氢氧化钠和PEG400、注射用水制备成注射液，或将环磷腺苷加氢氧化钠和PEG400、甘露醇、注射用水制备成冻干粉针剂，环磷腺苷∶氢氧化钠∶PEG400的重量比为20∶2-2.5∶0.5。制备时控制注射液或冻干前药液的pH值为5.0-7.0，pH调节剂为1.0mol/lNaOH溶液或1.0mol/lHCl溶液。
本发明的药物组合物，其中注射液的单剂量规格为2ml含环磷腺苷20mg，或者5ml含环磷腺苷40mg，环磷腺苷∶氢氧化钠∶PEG400的重量比为20∶2.3∶0.5。
本发明的药物组合物，其中冻干粉针剂的单剂量规格为含环磷腺苷20mg或者40mg，环磷腺苷∶氢氧化钠∶PEG400的重量比为20∶2.2∶0.5。
本发明的药物组合物，其中注射液由环磷腺苷20g、氢氧化钠2.3g、PEG400 0.5g、pH调节剂适量加注射用水制备成2000ml，共1000支。
本发明的药物组合物，其中注射液由环磷腺苷40g、氢氧化钠4.6g、PEG400 1g、pH调节剂适量加注射用水制备成5000ml，共1000支。
本发明的药物组合物，其中冻干粉针剂由环磷腺苷20g、氢氧化钠2.2g、PEG400 0.5g、甘露醇80g、pH调节剂适量、加注射用水至1000ml冷冻干燥得到，共1000瓶。
本发明的药物组合物，其中冻干粉针剂由环磷腺苷40g、氢氧化钠4.4g、PEG4001g、甘露醇160g、pH调节剂适量、加注射用水至2000ml冷冻干燥得到，共1000瓶。
上述药物组合物的制备方法，其中注射液的制备包括下列步骤：
1)称取处方量的原辅料；
2)氢氧化钠加配液量70％的注射用水，搅拌溶解，然后加入环磷腺苷，搅拌使溶解完全；
3)补加注射用水至全量，搅拌使混合均匀；
4)测药液pH值，调pH值为5.0～7.0；
5)加配液量0.1％的活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭；
6)0.45微米的滤膜精滤，检查澄明度；
7)半成品检验；
8)将药液灌封于玻璃安瓿中；
9)121℃湿热灭菌15分钟；
10)趁热置亚甲兰溶液中检漏，灯检；
11)成品全检，包装入库。
上述药物组合物的制备方法，其中冻干粉针剂的制备包括下列步骤：
1)按处方量称取原辅料；
2)环磷腺苷加配液量80％的无菌注射用水，然后加入氢氧化钠，搅拌溶解，再加入处方量的甘露醇，搅拌溶解；
3)补加无菌注射用水至全量，搅拌使混合均匀；
4)测溶液pH值，调pH为5.0～7.0；
5)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭；
6)0.22微米的微孔滤膜精滤；
7)澄明度检查；
8)半成品检验；
9)澄明度检查合格后将药液灌装于无菌抗生素玻璃瓶中；
10)置冻干机中冻干；
11)冻干结束，加塞、轧盖；
12)成品全检，包装入库。
氢氧化钠用量的初步选择
环磷腺苷为白色或类白色粉末，微溶于水，在乙醇、乙醚中几乎不溶。经试验1g环磷腺苷不能溶于150ml水中，因此不能直接用水做溶剂，需加入一定量的增溶剂。本品饱和水溶液pH值3.0左右，考虑用氢氧化钠增加其溶解度。配制1mol/L的氢氧化钠溶液，取环磷腺苷1.0g进行试验，结果如下：
以上试验显示：氢氧化钠可显著增加环磷腺苷在水中的溶解度，使其满足本制剂需要。当氢氧化钠溶液加入量为2.75ml(相当于固体氢氧化钠0.11g)时，环磷腺苷可以较好的溶解。因此，初步确定用氢氧化钠为增溶剂，为方便操作，我们直接加入固体氢氧化钠。根据其对溶液pH的影响，其合适用量为：2.2-2.5gNaOH/20g环磷腺苷。
增溶剂的影响因素实验
申请人研究中进一步发现只用氢氧化钠制备的制剂在光照条件下含量下降明显，而意外发现加入少量PEG400后制剂的影响因素含量稳定性很好。
1、取环磷腺苷2g、氢氧化钠0.23g、PEG400 0.05g，注射用水加至200ml；按本申请方法制备成注射液100支，得样品1。
2、取环磷腺苷2g、氢氧化钠0.23g、注射用水加至200ml；按本申请方法制备成注射液100支，得样品2。
将上述样品分别放置在光照实验箱中，在光照强度4500Lx下放置10天，第5天和第10天分别测定主药含量。结果见下：以0天含量为100％计算
初步实验结果表明加PEG400后制剂稳定性显著提高，因此确定最终制剂中进一步加入PEG400；环磷腺苷∶氢氧化钠∶PEG400的重量比为20∶2.2-2.5∶0.5。上述组分能起到增加稳定性的作用。
以上述实验为基础，申请人根据制备注射液和冻干粉针剂过程实际配置的用量进行了进一步实验，发现当制备冻干粉针剂时2.2gNaOH/20g环磷腺苷为最适宜，注射液为2.3gNaOH/20g环磷腺苷为最适宜，即既少用了辅料又达到了溶解和稳定的目的。
制备实施例
为比较选择的制剂的效果，实际实验中进一步比较了本发明注射制剂和比较制剂长期稳定性的结果。其中制剂的最终组成结合制剂多方面因素综合确定。
实施例1 注射液
环磷腺苷 20g，
氢氧化钠 2.3g，
PEG400 0.5g，
pH调节剂 适量，
注射用水 加至2000ml；
制备成1000支。
制备方法包括以下步骤：
1)称取处方量的原辅料；
2)氢氧化钠加配液量70％的注射用水，搅拌溶解，然后加入环磷腺苷，搅拌使溶解完全；
3)补加注射用水至全量，搅拌使混合均匀；
4)测药液pH值，调pH值为5.0～7.0；
5)加配液量0.1％的活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭；
6)0.45微米的滤膜精滤，检查澄明度；
7)半成品检验；
8)将药液灌封于玻璃安瓿中；
9)121℃湿热灭菌15分钟；
10)趁热置亚甲兰溶液中检漏，灯检；
11)成品全检，包装入库。
实施例2 注射液
环磷腺苷 40g，
氢氧化钠 4.6g，
PEG400 1g，
pH调节剂 适量，
注射用水 加至5000ml；
制备成1000支。
制备方法参照实施例1的方法。
实施例3 冻干粉针剂
环磷腺苷 20g，
氢氧化钠 2.2g，
PEG400 0.5g，
甘露醇 80g，
pH调节剂 适量，
注射用水 加至1000ml；
制备成1000瓶。
制备方法包括以下步骤：
1)称取处方量的原辅料；
2)环磷腺苷加配液量80％的无菌注射用水，然后加入氢氧化钠，搅拌溶解，再加入处方量的甘露醇，搅拌溶解；
3)补加无菌注射用水至全量，搅拌使混合均匀；
4)测溶液pH值，调pH为5.0～7.0；
5)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭；
6)0.22微米的微孔滤膜精滤；
7)澄明度检查；
8)半成品检验；
9)澄明度检查合格后将药液灌装于无菌抗生素玻璃瓶中；
10)置冻干机中冻干；
11)冻干结束，加塞、轧盖；
12)成品全检，包装入库。
实施例4 冻干粉针剂
环磷腺苷 40g，
氢氧化钠 4.4g，
PEG400 1g，
甘露醇 160g，
pH调节剂 适量，
注射用水 加至2000ml；
制备成1000瓶。
制备方法参照实施例3的方法。
比较实施例1 注射液
环磷腺苷 20g，
氢氧化钠 2.3g，
pH调节剂 适量，
注射用水 加至2000ml；
制备成1000支。
制备方法参照实施例1方法。
比较实施例2 注射液
环磷腺苷 40g，
氢氧化钠 4.6g，
pH调节剂 适量，
注射用水 加至5000ml；
制备成1000支。
制备方法参照实施例1的方法。
比较实施例3 冻干粉针剂
环磷腺苷 20g，
氢氧化钠 2.2g，
甘露醇 80g，
pH调节剂 适量，
注射用水 加至1000ml；
制备成1000瓶。
制备方法参照实施例3的方法。
比较实施例4 冻干粉针剂
环磷腺苷 40g，
氢氧化钠 4.4g，
甘露醇 160g，
pH调节剂 适量，
注射用水 加至2000ml；
制备成1000瓶。
制备方法参照实施例3的方法。
含量测定结果
本发明研究中取上述实施例样品和对比实施例样品进行了长期稳定性研究。
考察条件：常温放置阴凉处，相对湿度60％±10％。
考察项目：环磷腺苷含量测定。
实验结果表明放置过程中本发明制剂24个月后含量保持稳定，而比较实施例在放置24个月后含量则明显下降，结果见下表：含量以0月为100％计算
长期放置过程含量测定结果(％)
长期稳定性试验结果表明，本发明制剂与对比实施例比较长期放置稳定性显著提高，在放置24个月后本发明制剂的含量变化依然比较小，而对比实施例制剂在长期稳定性实验24个月后含量下降明显，由于PEG400只是一种增溶成分，现有技术在用氢氧化钠制备药物时已经能够溶解药物，因此本领域技术人员不会预料到PEG400的加入能够保持药物长期放置过程中的含量稳定，上述效果属于预料不到的技术效果且具有重要意义。
Claims (10)
1.一种环磷腺苷药物组合物，其特征在于将环磷腺苷制备成注射制剂；且其中加入的增溶成分为氢氧化钠和PEG400。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中将环磷腺苷加氢氧化钠、PEG400、注射用水制备成注射液，或将环磷腺苷加氢氧化钠、PEG400、甘露醇、注射用水制备成冻干粉针剂，环磷腺苷∶氢氧化钠∶PEG400的重量比为20∶2.2-2.5∶0.5，制备时控制注射液或冻干前药液的pH值为5.0-7.0，pH调节剂为1.0mol/lNaOH溶液或1.0mol/l HCl溶液。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中注射液的单剂量规格为2ml含环磷腺苷20mg，或者5ml含环磷腺苷40mg，环磷腺苷∶氢氧化钠∶PEG400的重量比为20∶2.3∶0.5。
4.根据权利要求2的药物组合物，其中冻干粉针剂的单剂量规格为含环磷腺苷20mg或者40mg，环磷腺苷∶氢氧化钠∶PEG400的重量比为20∶2.2∶0.5。
5.根据权利要求2的药物组合物，其中注射液由环磷腺苷20g、氢氧化钠2.3g、PEG400 0.5g、pH调节剂适量加注射用水制备成2000ml，共1000支。
6.根据权利要求2的药物组合物，其中注射液由环磷腺苷40g、氢氧化钠4.6g、PEG400 1g、pH调节剂适量加注射用水制备成5000ml，共1000支。
7.根据权利要求2的药物组合物，其中冻干粉针剂由环磷腺苷20g、氢氧化钠2.2g、PEG400 0.5g、甘露醇80g、pH调节剂适量加注射用水至1000ml冷冻干燥得到，共1000瓶。
8.根据权利要求2的药物组合物，其中冻干粉针剂由环磷腺苷40g、氢氧化钠4.4g、PEG400 1g、甘露醇160g、pH调节剂适量加注射用水至2000ml冷冻干燥得到，共1000瓶。
9.根据权利要求2、3、5、6任一项的药物组合物的制备方法，其中注射液的制备包括下列步骤：
1)按处方量称取原辅料；
2)氢氧化钠加配液量70％的注射用水，搅拌溶解，然后加入环磷腺苷，搅拌使溶解完全；
3)补加注射用水至全量，搅拌使混合均匀；
4)测药液pH值，调pH值为5.0～7.0；
5)加配液量0.1％的活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭；
6)0.45微米的滤膜精滤，检查澄明度；
7)半成品检验；
8)将药液灌封于玻璃安瓿中；
9)121℃湿热灭菌15分钟；
10)趁热置亚甲兰溶液中检漏，灯检；
11)成品全检，包装入库。
10.根据权利要求2、4、7、8任一项的药物组合物的制备方法，其中冻干粉针剂的制备包括下列步骤：
1)按处方量称取原辅料；
2)环磷腺苷加配液量80％的无菌注射用水，然后加入氢氧化钠，搅拌溶解，再加入处方量的甘露醇，搅拌溶解；
3)补加无菌注射用水至全量，搅拌使混合均匀；
4)测溶液pH值，调pH为5.0～7.0；
5)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭；
6)0.22微米的微孔滤膜精滤；
7)澄明度检查；
8)半成品检验；
9)澄明度检查合格后将药液灌装于无菌抗生素玻璃瓶中；
10)置冻干机中冻干；
11)冻干结束，加塞、轧盖；
12)成品全检，包装入库。
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