CN102106846A - 左旋盐酸艾司洛尔药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及固体状态和液态状态下均稳定的左旋盐酸艾司洛尔药物组合物和制备这些组合物的方法。这些组合物包括左旋盐酸艾司洛尔、适当的碳水化合物以及酸、碱或缓冲剂。
Description
技术领域
本发明涉及左旋盐酸艾司洛尔组合物及制备这些组合物的方法。本发明的组合物在固体状态和液体状态下的稳定性都得到提高。本发明的组合物包含左旋盐酸艾司洛尔、适当的碳水化合物以及碱或缓冲剂。如下面说明，适当的碳水化合物及碱或缓冲剂的组合物可以减少左旋盐酸艾司洛尔的消旋与降解。
背景技术
左旋盐酸艾司洛尔(英文名：Levoesmolol Hydrochloride；化学名：(4S)-4-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯盐酸盐)是盐酸艾司洛尔(Esmolol Hydrochloride，CAS：81161-17-3)的左旋体。盐酸艾司洛尔是一种临床上广泛用于治疗心血管疾病的β-受体阻滞剂，它起效快，疗效确切。据报导(WO8801614)，左旋盐酸艾司洛尔的药效约为盐酸艾司洛尔的2倍。目前有其合成方法的报导(WO8703583、WO8801614和中国专利申请号200910027791.6)，但未公开其制备为可供临床使用的制剂。目前国内外尚无左旋盐酸艾司洛尔制剂的相关报道。
发明内容
由于左旋盐酸艾司洛尔口服给药时生物利用度通常较差，所以选择静脉给药的方式较合适。然而左旋盐酸艾司洛尔在水溶液中长时间放置稳定性不是很好，所以考虑将其制成冻干粉针制剂，这样既保证了良好的生物利用度又保证了药物的稳定性。
这类制剂的经典制备方法为将左旋盐酸艾司洛尔和适当的冻干保护剂一起溶解到水中(混合)和将溶液冻干(冷冻干燥)以形成无定形固体块状物，然后在氮气环境下将这些块状物装入带塞玻璃管形瓶中，并运送到如医院药房的终端用户。在对病人给药前，这些块状物被重构(通常用0.9％盐水)到适当的浓度。
然而，在溶液状态下，左旋盐酸艾司洛尔容易发生消旋。经研究发现，配液时升高溶液的pH值可有效抑制左旋盐酸艾司洛尔的消旋。然而，在高pH值时，另一降解过程发生，即酯基水解。
由于这两种降解途径均与pH值有关，而且与pH值的相关性相反，因此可以寻找一合适的pH值范围，将溶液pH值控制在此范围内以达到以上两种降解作用的最小化。
将左旋盐酸艾司洛尔与适当的碳水化合物混合(如甘露醇)，并溶于水中。将溶液调节成pH值各不相同的溶液，测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干，以生成冻干粉或冻干块。
按以上方法生产的不同pH值的样品用HPLC分析，结果见表1：
表1
| 样品ID | 水解产物(％) | 右旋体(％) | 左旋盐酸艾司洛尔(％) |
| pH 3.0 | 0 | 4.83 | 95.14 |
| pH 3.5 | 0 | 2.16 | 97.71 |
| pH 4.0 | 0 | 0.97 | 98.29 |
| pH 4.5 | 0 | 0.10 | 99.67 |
| pH 5.0 | 0 | 0 | 99.93 |
| pH 5.5 | 0.08 | 0 | 99.88 |
| pH 6.0 | 0.63 | 0 | 97.52 |
| pH 6.5 | 1.56 | 0 | 95.13 |
| pH 7.0 | 3.78 | 0 | 92.56 |
通过实验发现，溶液pH值高于4.5时，药物基本不会出现消旋，而溶液pH值低于5.5时，药物的水解基本可以忽略。因此在配制左旋盐酸艾司洛尔和适当的碳水化合物的混合溶液时需控制溶液pH值在4.5～5.5范围内。
本发明的目的在于提供一种用于快速室上性心律失常，如心房颤动、心房扑动或窦性心动过速的快速控制及围术期、麻醉时出现的高血压的药效优于注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂的左旋盐酸艾司洛尔药物组合物及其制备方法。
本发明通过加入适当的碳水化合物和碱或缓冲剂，制得了固体和液体形式均较稳定的药物组合物。
左旋盐酸艾司洛尔药物组合物及其制备方法是采取以下方案实现：
一种左旋盐酸艾司洛尔药物组合物，其特征在于由活性物质左旋盐酸艾司洛尔、医学上可接受的适当的碳水化合物、可接受的碱或缓冲剂以及注射用水配制而成；药用原料活性物质左旋盐酸艾司洛尔与医学上可接受的碳水化合物重量比为5～30∶5～50，注射用水适量。
适当的碳水化合物是具有如下性质的碳水化合物，即该碳水化合物能够在至少一种pH环境下制备的至少一种固体形式中减少消旋体的生成。适当的碳水化合物包括无水、水合和溶剂化形式的化合物，如甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖和山梨醇。适当的碳水化合物包括醛糖单糖或二糖。优选碳水化合物为甘露醇。
可接受的碱或缓冲剂包括任何能将左旋盐酸艾司洛尔/适当的碳水化合物溶液的pH调至约4.0～6.0或约4.5～5.5的药学上可接受的碱或缓冲剂。这些碱的示例包括但不限于氢氧化钠(包括0.1NNaOH溶液)、碳酸氢钠、枸橼酸钠和精氨酸。适当的缓冲剂的示例包括磷酸盐。
本发明的组合物包括溶液，例如在冻干前制备的溶液，其中包含左旋盐酸艾司洛尔、适当的碳水化合物以及碱或缓冲剂。本发明的组合物此外还包括含有左旋盐酸艾司洛尔、适当的碳水化合物以及碱或缓冲剂的冻干粉或冻干块。
本发明的组合物也包括溶液，其通过例如用盐水或其它药学上可接受稀释剂重构冻干粉或冻干块制得。本发明的组合物另外还包括溶液，该溶液用可用于静脉袋中的药学上可接受稀释剂稀释上述重构溶液制得。这些稀释剂的示例包括盐水、乳酸钠林格注射液或葡萄糖溶液。
本发明的化合物可以经过许多可接受的方法制备。下面所述的方法是示例性的，不意味着对本发明进行限制。
在本发明的一个方法中，将左旋盐酸艾司洛尔溶解在水中制成溶液。接着通过加入碱或缓冲剂调节溶液的pH(4.5～5.5)，然后将适当的碳水化合物溶在溶液中(左旋盐酸艾司洛尔与碳水化合物重量比为5～30∶5～50)，测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干，以生成冻干粉或冻干块。
左旋盐酸艾司洛尔可以与适当的碳水化合物混合(重量比为5～30∶5～50)，并溶于水中。调节溶液的pH(4.5～5.5)后，测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干，以生成冻干粉或冻干块。
本发明的溶液的冻干可以用任何药学上可接受的方法完成。下面所述的方法是示例性的，不意味着对本发明进行限制。
在本发明的一个方法中，左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的溶液冻干，其特征在于冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为-35℃～-45℃，保温，保温期间冻干机的后箱温度降至-40℃～-50℃；在升华干燥过程中，在抽真空条件下，以每小时2～4℃升温升华，直至干燥。
该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物组方合理，制剂疏松多孔而复溶性好，水分低，纯度高，符合国家标准。其生产全过程无菌操作，采用微孔过滤除菌，低温干燥，产品不被破坏，真空或惰性气体填充，不易发生氧化，贮存时间长，稳定性好，有效期长，便于运输、贮存。
具体实施方式
以下结合实例详细说明。
实施例1：0.1g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 100g
甘露醇 50g
注射用水 加至2000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.1g。
甘露醇为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇的比例10∶5的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例1制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔100g，加2000mL注射用水溶解后，加入50g甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装2mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例2：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 300g
甘露醇 500g
注射用水 加至4000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.3g。
甘露醇为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇的比例30∶50的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例2制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔300g，加4000mL注射用水溶解后，加入500g甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装4mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例3：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 50g
甘露醇 100g
注射用水 加至2000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.05g。
甘露醇为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇的比例5∶10的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例3制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔50g，加2000mL注射用水溶解后，加入100g甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装2mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例4：0.1g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 100g
右旋糖酐 50g
注射用水 加至2000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.1g。
右旋糖酐为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与右旋糖酐的比例10∶5的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例1制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔100g，加2000mL注射用水溶解后，加入50g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装2mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例5：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 300g
右旋糖酐 500g
注射用水 加至4000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.3g。
右旋糖酐为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与右旋糖酐的比例30∶50的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例5制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔300g，加4000mL注射用水溶解后，加入500g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装4mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例6：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 50g
右旋糖酐 100g
注射用水 加至4000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.05g。
右旋糖酐为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与右旋糖酐的比例5∶10的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例6制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔50g，加4000mL注射用水溶解后，加入100g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装4.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例7：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 50g
乳糖 50g
注射用水 加至2000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.05g。
乳糖为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与乳糖的比例5∶5的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例7制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔50g，加2000mL注射用水溶解后，加入50g甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装2.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例8：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 300g
乳糖 500g
注射用水 加至2000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.3g。
乳糖为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与乳糖的比例30∶50的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例8制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔300g，加4000mL注射用水溶解后，加入500g乳糖，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装4.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例9：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 50g
葡萄糖 50g
注射用水 加至2000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.05g。
葡萄糖为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与葡萄糖的比例5∶5的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例9制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔50g，加2000mL注射用水溶解后，加入50g葡萄糖，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装2.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例10：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 300g
葡萄糖 500g
注射用水 加至4000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.3g。
葡萄糖为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与葡萄糖的比例30∶50的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例10制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔300g，加4000mL注射用水溶解后，加入500g葡萄糖，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装4.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例11：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 50g
山梨醇 50g
注射用水 加至2000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.05g。
山梨醇为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与山梨醇的比例5∶5的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例11制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔50g，加2000mL注射用水溶解后，加入50g山梨醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装2.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例12：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 300g
山梨醇 500g
注射用水 加至4000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.3g。
山梨醇为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与山梨醇的比例30∶50的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例12制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔300g，加4000mL注射用水溶解后，加入500g山梨醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装4.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例13：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 50g
甘露醇 25g
乳糖 25g
注射用水 加至2000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.05g。
甘露醇和乳糖为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇、乳糖的比例2∶1∶1的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例13制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔50g，加2000mL注射用水溶解后，加入25g甘露醇和25g乳糖，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装2.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例14：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 300g
甘露醇 250g
乳糖 250g
注射用水 加至4000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.3g。
甘露醇和乳糖为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇、乳糖的比例3∶2.5∶2.5。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例14制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔300g，加4000mL注射用水溶解后，加入250g甘露醇和250g乳糖，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装4.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例15：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 50g
甘露醇 25g
右旋糖酐 25g
注射用水 加至2000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.05g。
甘露醇和右旋糖酐为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇、右旋糖酐的比例2∶1∶1的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例13制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔50g，加2000mL注射用水溶解后，加入25g甘露醇和25g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装2.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例16：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 300g
甘露醇 250g
右旋糖酐 250g
注射用水 加至4000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.3g。
甘露醇和右旋糖酐为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇、右旋糖酐的比例3∶2.5∶2.5。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例14制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔300g，加4000mL注射用水溶解后，加入250g甘露醇和250g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装4.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例17：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 50g
甘露醇 25g
葡萄糖 25g
注射用水 加至2000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.05g。
甘露醇和葡萄糖为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇、葡萄糖的比例2∶1∶1的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例13制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔50g，加2000mL注射用水溶解后，加入25g甘露醇和25g葡萄糖，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装2.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例18：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 300g
甘露醇 250g
葡萄糖 250g
注射用水 加至4000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.3g。
甘露醇和葡萄糖为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇、葡萄糖的比例3∶2.5∶2.5。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例14制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔300g，加4000mL注射用水溶解后，加入250g甘露醇和250g葡萄糖，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装4.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例19：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 50g
乳糖 25g
右旋糖酐 25g
注射用水 加至2000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.05g。
乳糖和右旋糖酐为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与乳糖、右旋糖酐的比例2∶1∶1的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例13制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔50g，加2000mL注射用水溶解后，加入25g乳糖和25g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装2.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例20：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
左旋盐酸艾司洛尔 300g
乳糖 250g
右旋糖酐 250g
注射用水 加至4000mL，共制成1000支
其中，左旋盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含左旋盐酸艾司洛尔0.3g。
乳糖和右旋糖酐为碳水化合物，作为该左旋盐酸艾司洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与乳糖、右旋糖酐的比例3∶2.5∶2.5。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例14制剂处方配料，取左旋盐酸艾司洛尔300g，加4000mL注射用水溶解后，加入250g乳糖和250g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装4.0mL，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
以上述制备方法生产的注射用左旋盐酸艾司洛尔冻干粉针剂进行质量检验，结果见表2。
表2注射用左旋盐酸艾司洛尔冻干粉针剂三批检验结果
对上述制备方法生产的注射用左旋盐酸艾司洛尔冻干粉针剂进行稳定性试验，结果见表3、表4、表5。
表3注射用左旋盐酸艾司洛尔影响因素试验结果(批号：20090301)
表4注射用左旋盐酸艾司洛尔的加速试验结果(40℃，RH75％)
表5注射用左旋盐酸艾司洛尔的长期试验稳定性(25℃±2℃，RH60％±10％)
通过上述稳定性考察及质量检验，证明注射用左旋盐酸艾司洛尔质量好、稳定性高。
Claims (18)
1.组合物，该组合物包含左旋盐酸艾司洛尔、至少一种适当的碳水化合物以及碱或缓冲剂。
2.权利要求1的组合物，其中适当的碳水化合物选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、山梨醇。
3.权利要求2的组合物，其中适当的碳水化合物为甘露醇。
4.根据权利要求1-3中的任何一项的组合物，其中组合物是冻干的。
5.根据权利要求1-4中的任何一项的组合物，该化合物还包括药学上可接受的稀释剂。
6.权利要求5的组合物，其中药学上可接受的稀释剂为盐水、乳酸钠林格注射液或葡萄糖溶液。
7.权利要求5的组合物，其中组合物的pH为约4.0至约6.0。
8.权利要求7的组合物，其中组合物的pH为约4.5至约5.5。
9.权利要求1-8中的任何一项的组合物，其中碱是0.1mol/L氢氧化钠溶液。
10.权利要求1-8中的任何一项的组合物，其中碱是碳酸氢钠。
11.制备左旋盐酸艾司洛尔组合物的方法，该方法包括将至少一种适当的碳水化合物与左旋盐酸艾司洛尔和水混合以形成溶液；用碱或缓冲剂调节溶液的pH以减少药物氧化水解以及药物的消旋；并冻干溶液至干燥。
12.权利要求11的方法，其中适当的碳水化合物选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、山梨醇。
13.权利要求12的方法，其中适当的碳水化合物为甘露醇。
14.权利要求12的方法，该方法还包括将由冻干溶液至干燥得到的组合物与盐水、乳酸钠林格注射液或葡萄糖溶液混合。
15.权利要求11-14中的任何一项的方法，其中用碱或缓冲剂将溶液pH调节到约4.0至约6.0。
16.权利要求15的方法，其中将溶液pH调节到约4.5至约5.5。
17.如权利要求11-16的任何一项中要求保护的方法，其中碱是0.1mol/L氢氧化钠溶液。
18.如权利要求11-16的任何一项中要求保护的方法，其中碱是碳酸氢钠。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Xu Zhao Document name: Notification that Application Deemed to be Withdrawn |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110629 |