CN108635333A - 一种盐酸沃尼妙林冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸沃尼妙林冻干粉针剂及其制备方法，采用注射用水溶解配比后的沃尼妙林原粉与赋形剂，去除热原后制得盐酸沃尼妙林冻干原液，再通过预冻、升华干燥和解析干燥等冷冻干燥处理步骤制得冻干粉剂，加塞、轧盖、检验后制得盐酸沃尼妙林冻干粉针剂成品。成品外观呈白色疏松块状，加注射用水后迅速溶解成澄明液体，复溶性好。在40±2℃、RH75％±5％的条件下，放置6个月，质量稳定。本发明简单易行、工艺稳定可靠、剂型给药剂量准确，适合于工业化生产。

Description

一种盐酸沃尼妙林冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸沃尼妙林冻干粉针剂及其制备方法，属于兽用抗菌药物制剂技术领域。
背景技术
盐酸沃尼妙林是一种新型兽用抗菌药物，其抗菌广、耐药性低，对关节炎霉形体、牛鼻霉形体、鸡毒霉形体、鸡败血性霉形体、肺炎霉形体、链球菌、金黄色葡萄球菌、放线杆菌、巴氏杆菌、猪痢疾短螺旋体及结肠菌毛样螺旋体等霉形体、细菌及螺旋体都有良好的抗菌活性。目前，该药已被欧公体批准用于预防好治疗由猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。
现有盐酸沃尼妙林兽用制剂主要为预混剂型，其制备过程中影响因素多、成本高、经济效益差。由于通过拌料服用，药物的浪费量大，难以达到药物的有效治疗浓度。且盐酸沃尼妙林味苦、刺激性大、吸湿性极强、稳定性相对较差，已有报道指出其在猪的治疗中，偶尔会出现不良反应，不利于动物疾病的治疗。通过药物剂型改造能够合理利用已有抗菌药物、充分发挥药物药效。冻干粉针剂由于采用冷冻干燥法，对于热敏性药物可提高其稳定性，且提高药效，与盐酸沃尼妙林特性及用药要求相符，但目前尚未见有相关技术解决方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸沃尼妙林冻干粉针剂及其制备方法，采用注射用水溶解配比后的沃尼妙林原粉与赋形剂，去除热原后制得盐酸沃尼妙林冻干原液，再通过预冻、升华干燥和解析干燥等冷冻干燥处理步骤制得冻干粉剂，加塞、轧盖、检验后制得盐酸沃尼妙林冻干粉针剂成品。成品外观呈白色疏松块状，加注射用水后迅速溶解成澄明液体，复溶性好。在40±2℃、RH75％±5％的条件下，放置6个月，质量稳定。本发明简单易行、工艺稳定可靠、剂型给药剂量准确，适合于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸沃尼妙林冻干粉针剂，其特征在于，包括沃尼妙林和赋形剂，两者质量份数比为1:9～9:1。
进一步地，所述沃尼妙林原粉采用盐酸沃尼妙林原粉或酒石酸沃尼妙林原粉。
进一步地，所述赋形剂为甘露醇或右旋糖酐40或无水葡萄糖或乳糖或任意两种的组合。
一种盐酸沃尼妙林冻干粉针剂制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.按照权利要求1所述的质量份数比称量盐酸沃尼妙林和赋形剂于配置容器中，加入注射用水搅拌至完全溶解后，调节溶液pH值为3.0～6.0，再次加入注射用水搅拌均匀，去除溶液热原后，得到冻干原液；
S2.将步骤S1制得的冻干原液灌装于西林瓶中，半加塞，在-20℃～-40℃下预冻处理2h～4h，冻结后，抽真空至10Pa，以每小时2℃～4℃的速度升温至-10℃～-15℃，升华干燥处理10h～15h，再次以每小时5℃～10℃的速度升温至10℃～40℃，解析干燥处理5h～10h后，加塞、轧盖、检验合格后入库保存。
进一步地，采用盐酸或氢氧化钠调剂步骤S1中所述的pH值。
进一步地，步骤S1中所述盐酸沃尼妙林和赋形剂与注射用水的质量体积比为5％～20％。
进一步地，步骤S1中所述去除溶液热原和除菌的方法为活性炭吸附和0.22μm微孔滤膜过滤联用。
进一步地，步骤S2中所述预冻处理温度为-40℃，处理时间为3h。
进一步地，步骤S2中所述升华干燥处理温度为-12℃，处理时间为15h。
进一步地，步骤S2中所述解析干燥处理温度为25℃，处理时间为8h。
为便于更好地理解上述技术方案，特进行以下说明：
赋形剂是冻干制剂生产中常用的辅料，其性质稳定、与主药无配伍禁忌、不产生副作用、不影响疗效，有助于主药在冻干后形成疏松的团块结构。赋形剂种类和用量的选择取决于主药的性质和冻干产品用途。
本发明以处理后的冻干粉外观、复溶性和澄明度为主要参考指标，对常用赋形剂进行筛选，筛选结果详见表1。结果表明主药成分沃尼妙林在不添加赋形剂时制得的冻干成品呈白色破碎块状，复溶性差，在添加甘露醇、右旋糖酐40、无水葡萄糖或乳糖后，外观呈白色或类白色，复溶性明显改善，澄明度合格。
对复合盐酸沃尼妙林冻干粉针剂要求的赋形剂进行用量筛选，筛选结果详见表2。结果表明大多数赋形剂用量为1％～9％时，得到的冻干粉外观、复溶性和澄明度较好。
对主药进行浓度筛选，以药液配置后0h和24h的外观性状和pH值为主要参考指标，筛选结果详见表3。结果表明药液浓度为1％～18％时，0h和24h的药液外观性状呈几乎无色至微黄色的澄清液体，pH值均未发生明显变化。
主药成分沃尼妙林易溶于水和乙醇，出于药物纯度、微生物污染、毒性和经济方面的考虑，注射用水是冻干粉针剂首选溶剂，因而本发明也选用注射用水作为主药溶剂。
盐酸沃尼妙林pH值为3.0～6.0，因而须调整冻干原液pH值与之相符，以保证冻干后成品纯度和成品注射使用时溶解后的稳定性。
以临床用药剂量推算单只西林瓶中冻干粉针剂含量，根据注射对象差异，确定冻干原液浓度为5％～20％。常用单瓶冻干粉针剂含量规格为0.5g，推算确定冻干原液常用浓度为10％，冻干体积为5ml。
由于盐酸沃尼妙林及其水溶液对热均不稳定，因而不能采用热压灭菌的方法除菌和除热原。目前，常采用活性炭吸附和微孔过滤联用。活性炭能够有效去除药液中热源，0.22μm微孔滤膜过滤能够有效除菌并最大限度减少药物有效成分的破坏，两者同时还具有提高药液澄明度的作用，但过量使用会吸附药液中部分有效成分。以主药回收率、热原检测和澄明度作为主药参考指标，对活性炭用量进行筛选，筛选结果详见表4。结果表明活性炭用量高于0.10％时热原检测达标，但主药回收率随用量的增大而减小。
冻干原液最低共熔点是确定预冻温度和升华干燥温度的依据。经测定，本发明配置的冻干原液最低共熔点为-7℃～-18℃。根据冻干预冻温度设定经验，在最低共熔点的基础上下降10℃～20℃作为预冻温度。
冷冻冻干工艺条件筛选以由上述筛选试验中确定的最优组合制备的冻干原液(以沃尼妙林计10％药液浓度+4％甘露醇)为处理原料，以冻干粉外观、复溶性、pH值、水分、澄明度、热原和标示含量为参考指标，筛选结果详见表5。结果表明工艺条件中预冻处理温度为-40℃、时长为3h；升华干燥处理温度为-12℃、时长为15h；解析干燥处理温度为25℃、时长为8h时，冻干粉产品性能最优。
具体实施方式
实施例1
S1.在无菌环境下，准确称取盐酸沃尼妙林0.1g(以沃尼妙林计)和甘露醇0.9g，置于洁净的配制容器中，加入注射用水4ml，搅拌至完全溶解后，pH值调节至4.5左右，再加注射用水至5ml，搅拌均匀，用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，滤液检查澄明度合格后，即得冻干原液；
S2.将冻干原液灌装于10ml管制玻璃瓶中，半加塞，移入冷冻干燥机；其冻干工艺为：药液迅速冻结到-40℃，持续时间3小时，抽真空至10Pa以下，开始生化干燥，温度-12℃，时间10小时，然后解析干燥，温度25℃，持续时间8小时，全加塞，轧盖，即得盐酸沃尼妙林冻干粉针(沃尼妙林与甘露醇质量份数比为1:9)。
实施例2
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.5g(以沃尼妙林计)和甘露醇0.5g(沃尼妙林与甘露醇质量份数比为1:1)。
实施例3
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.9g(以沃尼妙林计)和甘露醇0.1g(沃尼妙林与甘露醇质量份数比为9:1)。
实施例4
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.1g(以沃尼妙林计)和右旋糖酐400.9g(沃尼妙林与右旋糖酐40质量份数比为1:9)。
实施例5
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.5g(以沃尼妙林计)和右旋糖酐400.5g(沃尼妙林与右旋糖酐40质量份数比为1:1)。
实施例6
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.9g(以沃尼妙林计)和右旋糖酐400.1g(沃尼妙林与右旋糖酐40质量份数比为9:1)。
实施例7
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.1g(以沃尼妙林计)和无水葡萄糖0.9g(沃尼妙林与无水葡萄糖质量份数比为1:9)。
实施例8
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.5g(以沃尼妙林计)和无水葡萄糖0.5g(沃尼妙林与无水葡萄糖质量份数比为1:1)。
实施例9
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.9g(以沃尼妙林计)和无水葡萄糖0.1g(沃尼妙林与无水葡萄糖质量份数比为9:1)。
实施例10
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.1g(以沃尼妙林计)和乳糖0.9g(沃尼妙林与乳糖质量份数比为1:9)。
实施例11
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.5g(以沃尼妙林计)和乳糖0.5g(沃尼妙林与乳糖质量份数比为1:1)。
实施例12
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.9g(以沃尼妙林计)和乳糖0.1g(沃尼妙林与乳糖质量份数比为9:1)。
实施例13
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.5g(以沃尼妙林计)和甘露醇0.2g、乳糖0.3g(沃尼妙林、甘露醇、乳糖的质量份数比为5:2:3，即沃尼妙林与赋形剂的质量份数比为1:1)。
实施例14
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.5g(以沃尼妙林计)和甘露醇0.2g、右旋糖酐400.3g(沃尼妙林、甘露醇、右旋糖酐40的质量份数比为5:2:3，即沃尼妙林与赋形剂的质量份数比为1:1)。
实施例15
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.5g(以沃尼妙林计)和甘露醇0.2g、无水葡萄糖0.3g(沃尼妙林、甘露醇、无水葡萄糖的质量份数比为5:2:3，即沃尼妙林与赋形剂的质量份数比为1:1)。
实施例16
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.6g(以沃尼妙林计)和右旋糖酐400.2g、乳糖0.2g(沃尼妙林、右旋糖酐40、乳糖的质量份数比为3:1:1，即沃尼妙林与赋形剂的质量份数比为3:2)。
实施例17
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.6g(以沃尼妙林计)和右旋糖酐400.2g、无水葡萄糖0.2g(沃尼妙林、右旋糖酐40、无水葡萄糖的质量份数比为3:1:1，即沃尼妙林与赋形剂的质量份数比为3:2)。
实施例18
与实施例1差别在于：称取盐酸沃尼妙林0.6g(以沃尼妙林计)和乳糖0.2g、无水葡萄糖0.2g(沃尼妙林、乳糖、无水葡萄糖的质量份数比为3:1:1，即沃尼妙林与赋形剂的质量份数比为3:2)。
对上述实施例所制得的盐酸沃尼妙林冻干粉针剂产品进行如下稳定性检测：
①高温检测
随机抽取实施例成品各45瓶，置于药品稳定性试验箱中。在60℃条件下放置10天，分别取第0、5、10天的样品检测各种指标，包括考察其外观性状、复溶性、澄明度、pH值、水分和主药含量。结果详见表6。
②高湿检测
随机抽取实施例成品各45瓶，每瓶准确称重后，置于药品稳定性试验箱中，于温度25℃、相对湿度(RH)90％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样检测与第0天样品进行比较；考察其外观性状、复溶性、澄明度、pH值、水分和主药含量。结果详见表7。
③强光照射检测
随机抽取实施例成品各45瓶，置于药品强光稳定性试验箱中，于照度4500±500Lx条件下放置10天，分别于第0、5、10天取样检测通过比较其外观性状、复溶性、澄明度、pH值、水分和主药含量等指标考察其光稳定性。结果详见表8。
④加速稳定性检测
随机抽取实施例成年公平各75瓶，置于药品稳定性试验箱中，于40±2℃、RH75％±5％条件下，放样6个月，分别在第0、1、2、3、6个月末时取样通过比较其外观性状、复溶性、澄明度、pH值、水分和主药含量等指标考察其长期稳定性。结果详见表9。
表1：
赋形剂种类 外观 复溶性 澄明度
无 白色破碎块状 差 合格
甘露醇 白色疏松块状 好 合格
聚氧乙烯吡咯烷酮 微黄色硬壳块状 差 不合格
海藻糖 类白色萎缩块状 较好 不合格
蔗糖 类白色硬壳块状 差 合格
无水葡萄糖 类白色硬壳块状 较好 合格
乳糖 白色空洞块状 较好 合格
右旋糖酐40 类白色萎缩块状 较好 合格
表2：
表3：
表4：
表5：
表6：
表7：
表8：
表9：

Claims (10)

1.一种盐酸沃尼妙林冻干粉针剂，其特征在于，包括沃尼妙林和赋形剂，两者质量份数比为1:9～9:1。
2.根据权利要求1所述的盐酸沃尼妙林冻干粉针剂，其特征在于，所述沃尼妙林原粉采用盐酸沃尼妙林原粉或酒石酸沃尼妙林原粉。
3.根据权利要求1所述的盐酸沃尼妙林冻干粉针剂，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇或右旋糖酐40或无水葡萄糖或乳糖或任意两种的组合。
4.一种制备权利要求1所述盐酸沃尼妙林冻干粉针剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.按照权利要求1所述的质量份数比称量盐酸沃尼妙林和赋形剂于配置容器中，加入注射用水搅拌至完全溶解后，调节溶液pH值为3.0～6.0，再次加入注射用水搅拌均匀，去除溶液热原并除菌后，得到冻干原液；
S2.将步骤S1制得的冻干原液灌装于西林瓶中，半加塞，在-20℃～-40℃下预冻处理2h～4h，冻结后，抽真空至10Pa，以每小时2℃～4℃的速度升温至-10℃～-15℃，升华干燥处理10h～15h，再次以每小时5℃～10℃的速度升温至10℃～40℃，解析干燥处理5h～10h后，加塞、轧盖、检验合格后入库保存。
5.根据权利要求3所述的盐酸沃尼妙林冻干粉针剂制备方法，其特征在于，采用盐酸或氢氧化钠调剂步骤S1中所述的pH值。
6.根据权利要求3所述的盐酸沃尼妙林冻干粉针剂制备方法，其特征在于，步骤S1中所述盐酸沃尼妙林和赋形剂与注射用水的质量体积比为5％～20％。
7.根据权利要求3所述的盐酸沃尼妙林冻干粉针剂制备方法，其特征在于，步骤S1中所述去除溶液热原和除菌的方法为活性炭吸附和0.22μm微孔滤膜过滤联用。
8.根据权利要求3所述的盐酸沃尼妙林冻干粉针剂制备方法，其特征在于，步骤S2中所述预冻处理温度为-30℃，处理时间为3h。
9.根据权利要求3所述的盐酸沃尼妙林冻干粉针剂制备方法，其特征在于，步骤S2中所述升华干燥处理温度为-12℃，处理时间为15h。
10.根据权利要求3所述的盐酸沃尼妙林冻干粉针剂制备方法，其特征在于，步骤S2中所述解析干燥处理温度为25℃，处理时间为8h。
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