RU2409350C2 - Химически определенный стабилизатор - Google Patents
Химически определенный стабилизатор Download PDFInfo
- Publication number
- RU2409350C2 RU2409350C2 RU2007137030/15A RU2007137030A RU2409350C2 RU 2409350 C2 RU2409350 C2 RU 2409350C2 RU 2007137030/15 A RU2007137030/15 A RU 2007137030/15A RU 2007137030 A RU2007137030 A RU 2007137030A RU 2409350 C2 RU2409350 C2 RU 2409350C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- virus
- composition
- vaccine
- stabilizer
- microorganism
- Prior art date
Links
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 title claims abstract description 133
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 161
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 58
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 50
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 20
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 50
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 22
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 21
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 10
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940124974 vaccine stabilizer Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 abstract 1
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 21
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 16
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 13
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 9
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 9
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 8
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 8
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 8
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 8
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 241000711443 Bovine coronavirus Species 0.000 description 6
- 241000700562 Myxoma virus Species 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- -1 as a result Substances 0.000 description 3
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- LCNBIHVSOPXFMR-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)butane-1,4-diamine;hydron;trichloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCCNCCCN LCNBIHVSOPXFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712005 Bovine respirovirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607132 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Gallinarum Species 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 241000191965 Staphylococcus carnosus Species 0.000 description 2
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 2
- MTNRSMVAYLLBAV-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(3-aminopropyl)butane-1,4-diamine;dihydrate Chemical compound O.O.NCCCNCCCCNCCCN MTNRSMVAYLLBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LWXNQQIVUUSCSL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.OCC(N)(CO)CO LWXNQQIVUUSCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701083 Bovine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000607473 Edwardsiella <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 208000035472 Zoonoses Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005311 autocorrelation function Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000034373 developmental growth involved in morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- RTBSNGZUPKLGHZ-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(3-aminopropyl)butane-1,4-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNCCCN RTBSNGZUPKLGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical class O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229940124856 vaccine component Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
- A61K39/0275—Salmonella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/085—Staphylococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/205—Rhabdoviridae, e.g. rabies virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/215—Coronaviridae, e.g. avian infectious bronchitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
- C12N2710/16734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18534—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18611—Respirovirus, e.g. Bovine, human parainfluenza 1,3
- C12N2760/18634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/20011—Coronaviridae
- C12N2770/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармакологии. Композиция стабилизатора вакцины содержит, по меньшей мере, одну аминокислоту в количестве от 0,025 до 100 г/л, по меньшей мере, один сахар в количестве от 2,5 до 50 г/л и, по меньшей мере, один полиамин в количестве от 0,025 до 25 г/л, где все соединения химически определены, таким образом, являющаяся свободной от сыворотки, белка, животных соединений, от полимера, у которого известны только средняя молекулярная масса или средняя длина боковых цепей, от протеинового лизата, экстракта гидролизата или пептидной смеси, характеризующаяся тем, что полиамин представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из этилендиамина, кадаверина, путресцина, спермидина и спермина. Изобретение относится также к композиции вакцины, содержащей указанную композицию стабилизатора и биологическую молекулу и/или микроорганизм; к способу изготовления фармацевтической композиции, предусматривающему смешивание указанной композиции стабилизатора с биологической молекулой и/или микроорганизмом; к применению указанной композиции стабилизатора и приготовленных с помощью этого вакцин. Изобретение обеспечивает повышение стабилизирующих свойств стабилизатора и стабильности вакцины. 8 н. и 22 з.п. ф-лы, 13 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к композиции стабилизатора, содержащей аминокислоту и сахар, где все компоненты химически определены, к композиции вакцины, содержащей данную композицию стабилизатора и биологическую молекулу и/или микроорганизм; к способу изготовления фармацевтической композиции, предусматривающему смешивание данной композиции стабилизатора с биологической молекулой и/или микроорганизмом; к применению данной композиции стабилизатора и к приготовленным с помощью этого вакцинам.
В биофармацевтической индустрии, относящейся к производству микроорганизмов и биологических молекул как продуктов, стабильность указанных продуктов является важной задачей. Практически всегда данные продукты должны быть изготовлены, сохранены и транспортированы. Неминуемо со временем при действии температурных изменений и других физических и химических влияний произведенные материалы теряют свое первоначальное эффективное количество или желаемые качественные показатели. Поэтому применяют условия и добавки для предотвращения указанных потерь качества или эффективного количества.
Наиболее используемые стабилизирующие условия представляют собой хранение при пониженной температуре, выше или ниже 0°С, и снижение содержания воды; особенно пригодной является лиофилизация. При лиофилизации образец, содержащий биологически или фармацевтически активную молекулу, микроорганизм, клетку или ткань, сначала замораживают и затем высушивают под вакуумом. Лиофилизированные образцы могут храниться, например, при 4°С и оставаться стабильными часто в течение многих лет. Представлены обзоры: М.Pikal, 1990 (BioPharm, том 3, н. 8, стр.18-27 и н. 9, стр.26-30); L Gatlin и др., 1994 (Bioprocess Techn., том 18, стр.317-367); J.Carpenter и др., 1997 (Pharm. Research, том 14, стр.969-975); F.Bedu-Addo, 2004 (Pharm. Techn., 1 February, стр.10-18).
Идеально лиофилизированный продукт имеет практически неизменяемое качество и количество замороженных и высушенных компонентов через определенный период времени, как и лиофилизированную консистенцию или "кек" элегантного привлекательного внешнего вида, который может выдержать физические воздействия при транспортировке и который быстро растворяется при восстановлении в растворителе.
Для достижения всех указанных требований в лиофилизированном образце и для того, чтобы образец "оставался в живых" при неблагоприятных условиях, которые возникают в процессе лиофилизирования (замораживание, высушивание, нагревание, охлаждение), продолжительного хранения в лиофилизированном состоянии и восстановлении, образец обычно смешивают со стабилизирующей композицией перед лиофилизацией.
Компоненты композиции стабилизатора обычно обозначают:
наполнитель, смеситель для "кека", лиопротектор, модификатор тоничности, поверхностно-активное вещество, крио(генный) протектор, протектор для замораживания, осушитель, лиофильный агент и т.д., где конкретное соединение может иметь несколько функций.
Термин "совместимый раствор" также используют для обозначения компонента, который стабилизирует молекулы и организмы при низком содержании воды в окружающей среде (M.S. da Costa и др. 1998, Adv. Bioch. Eng and Techn., том 61, стр.117-153).
Стабилизирующие композиции для лиофилизации или для стабилизации в других случаях представляют собой сложные смеси белков, углеводов, липидов и солей; композиция которых может быть адаптирована для стабилизации каждой молекулы или микроорганизма, или для какой-либо специфической цели.
Хотя редко бывает известно, как именно действует стабилизатор, общее открытие заключается в том, что большие соединения высокой молекулярной массы в целом обеспечивают хороший стабилизирующий эффект.
Соответственно, указанные крупные соединения были среди главных ингредиентов, используемых ранее в стабилизаторах. Для снижения стоимости материалов их брали из легко доступных продуктов животного происхождения, например, порошкового молока, триптозы, желатина, сывороточного альбумина, коллагена, казеинового гидролизата, хондроитинсульфата и т.д.
К сожалению, использование данных соединений животного происхождения имеет потенциальный риск загрязнения посторонними агентами в других отношениях стерильного или контролируемого продукта. Данная проблема всегда имела большое значение с открытия внутривидовых зоонозных заболеваний и вновь открытых заболеваний, связанных с прионами. В результате контролирующие органы требуют проведения расширенных испытаний на отсутствие посторонних агентов в стабилизированных биологических продуктах перед выпуском их на рынок.
Это приводит к отказу от использования данных животных соединений вначале только в культуре, используемой в производстве биологических молекул или микроорганизмов. Например, В. Makoschey и др. (2002, Cytotechnology vol. 39, p.139-145) описывают лиофильный стабилизатор для использования в стабилизации вирусов, который произведен без сыворотки; стабилизатор содержит сахара, аминокислоты, желатин и пептиды из гидролизата белка животного происхождения.
Позднее также стабилизаторы, которые используют после производства, были модифицированы в их композиции, в результате были разработаны такие композиции стабилизаторов, которые не содержат сыворотки (без сыворотки крови животных), не содержат белка (без белка животных, но могут содержать другие компоненты животного происхождения) или даже не содержат животных компонентов (ACF) (не содержащие любой компонент животного происхождения).
При этом оставалась потребность в композициях стабилизаторов с высокой молекулярной массой и большими молекулами для их стабилизирующего эффекта. Поэтому крупные соединения для ACF стабилизаторов получали, например, из растений или микробов, таких как: естолат (yestolate), пептон соевых бобов, рекомбинантный желатин, (гидрокси-этил-) крахмал, альгинат и т.д.
Альтернативно используют большие полимерные соединения природного или синтетического происхождения, такие как полисахариды, поливинилпоролидон, фикол, полилизин, полиэтиленгликоль, (карбокси)метилцеллюлоза, декстран, полисорбаты (например, Твин®80) и т.д. Например, Osterberg и др. (1997, Pharm. Res., том 14, стр.892-898) заменил сывороточный альбумин Твином®80 в качестве стабилизирующего соединения для белка фактора VIII.
Однако существует несколько проблем даже с данными соединениями ACF стабилизаторов. Например, некоторые из данных стабилизирующих соединений не устойчивы к стерилизации нагреванием, и поскольку стерильность стабилизирующей композиции часто является обязательным требованием, то единственным путем достичь этого является более трудоемкий процесс стерилизации фильтрацией.
Также в случае, если стабилизированный продукт должен вводиться человеку или животному, то некоторые из соединений ACF стабилизаторов не могут быть использованы, поскольку они токсичны или могут вызвать аллергическую реакцию.
Самая известная проблема во всех данных случаях состоит в том, что композиции стабилизаторов, даже ACF, до сих пор имеют тот общий недостаток, что они содержат или состоят из неизвестных, гетерогенных и неопределенных элементов. Например, композиция гидролизатов натуральных растительных продуктов не установлена вообще. Аналогично, для упомянутых полимерных структур известна только их химическая структура в общих чертах; определены только средний размер молекулы и средняя длина боковых цепей использованных соединений. Таким образом, указанные молекулы фактически включают в себя семейство химических структур с широкой вариабельностью молекул.
Следовательно, такие соединения представляют собой соединения с неопределенными свойствами и имеют разброс характеристик от партии к партии. Это требует тщательной селекции исходных соединений для подходящих партий для производства композиции стабилизатора. Партии соединений, которые имеют желаемое качество, имеют ограниченную доступность.
Использование таких неопределенных соединений в стабилизирующих композициях вызывает неизвестные или неконтролируемые изменения в композиции, качестве и выходе продуктов, которые стабилизируют данными композициями.
Такое неконтролируемое качество продукта крайне нежелательно в промышленности, в которой стремятся производить стойкие, безопасные, высококачественные продукты и может быть преодолено дорогостоящими и длительными процедурами селекции исходных материалов, проверки поступающих товаров, выпуска продукции и контролем качества конечного продукта.
Задачей изобретения является предоставить альтернативную и улучшенную композицию стабилизатора, которая не имеет указанных недостатков известного уровня техники.
К удивлению авторов было обнаружено, что композиция стабилизатора, содержащая, по меньшей мере, одну аминокислоту и, по меньшей мере, один сахар, где все соединения химически определены, может обеспечить эффективную стабилизацию качества и количества биологических молекул и микроорганизмов без необходимости в большой молекулярной массе, или в присутствии больших или неопределенных соединений. Это обеспечивает много преимуществ над известным уровнем техники.
Стабилизирующая композиция по изобретению не содержит сыворотки, белка и животных соединений и, следовательно, не вносит посторонних агентов в контролируемый продукт, который стабилизируют. Кроме того, стабилизирующая композиция устраняет необходимость во включении неопределенных, гетерогенных и неизвестных соединений, что дает, в результате, стабилизацию продуктов, приводящую к предсказуемым и контролируемым конечным продуктам. Оба аспекта снижают требования к контролю конечных продуктов на качество и посторонние агенты.
Стабилизирующая композиция содержит только точно известные соединения, не имеет разброса характеристик от партии к партии или ограниченной доступности партий с требуемыми подходящими характеристиками. Это снижает требования для входного контроля и селекции исходных материалов. Далее, стабилизирующая композиция, согласно настоящему изобретению, является нетоксичной для людей или животных и стерилизуется нагреванием.
Стабилизирующая композиция обеспечивает хорошую стабилизацию биологических молекул и микроорганизмов от физических и химических влияний, в частности, она стабилизирует качество и эффективное количество образцов от негативных влияний, испытываемых с течением времени и при изменении температуры. При лиофилизации стабилизирующая композиция придает устойчивость биологическим молекулам и микроорганизмам к условиям процессов замораживания, высушивания, нагревания и охлаждения, как и к негативным влияниям при продолжительном хранении в лиофилизированном состоянии и при восстановлении.
Кроме того, стабилизирующая композиция обеспечивает лиофилизированную консистенцию или "кек" элегантного привлекательного внешнего вида, который может выдержать физические воздействия при транспортировке и который быстро растворяется при восстановлении в растворителе.
Таким образом, изобретение относится к композиции стабилизатора, содержащей, по меньшей мере, одну аминокислоту и, по меньшей мере, один сахар, характеризующийся тем, что все соединения определены химически.
"Композиция стабилизатора" определяется как композиция, которая при смешивании с биологическими молекулами или микроорганизмами имеет стабилизирующий эффект; а именно композиция стабилизатора может предотвратить в большой степени потерю качества или эффективного количества образцов, содержащих биологические молекулы и/или микроорганизмы.
"Эффективное количество" представляет собой, например, количество биологически или фармацевтически активных биологических молекул, или число живых или инфекционных микроорганизмов.
"Потеря качества" может иными словами происходить при физических и/или химических влияниях, таких как со временем при изменениях температуры, механических воздействиях (например, транспорт) и/или изменениях физической формы (например, замораживание, высушивание).
Композиция стабилизатора может быть в форме водного раствора, водного концентрата или может быть предоставлена в виде сухой смеси химических средств, пригодных для приготовления водного раствора или водного концентрата композиции стабилизатора согласно изобретению.
Биологические молекулы и/или микроорганизмы, которые стабилизируют, могут быть в жидкой, сухой, замороженной или лиофилизированной форме перед смешиванием с композицией стабилизатора.
Микроорганизмы могут быть живые или мертвые, например, как результат намеренной инактивации.
"Сахар" известен как соединение, дающее сладкий или сладковатый вкус, и более конкретно - представляет собой углевод, такой как моно- или дисахарид, сахарный спирт или полиол и их производные.
По изобретению соединение является "химически определенным", когда оно состоит исключительно из идентичных молекул.
Соответственно, такое химически определенное соединение имеет точно известную, однозначную, стандартную химическую структуру, и оно применяется в точно известном количестве.
Химически определенное соединение стабилизатора согласно изобретению не является неопределенным, гетерогенным или неизвестным соединением, таким как белковый лизат, экстракт, гидролизат или пептидная смесь. Кроме того, композиция стабилизатора согласно изобретению не содержит полимерного соединения, у которого известны только средняя молекулярная масса или средняя длина боковых цепей.
Химически определенное соединение стабилизатора согласно изобретению является легко доступным у коммерческих поставщиков чистых реактивов; предпочтительно используют самую высокую доступную степень чистоты. Хотя требование к соединению быть химически определенным не исключает присутствия примесей в следовых количествах в таком соединении. Такими примесями могут быть, например, тяжелые металлы, осадки, растворители или нечто подобное. Предпочтительно примеси представлены в количестве менее чем 1% массы химически определенного соединения, более предпочтительно менее чем 0,1, 0,01, 0,001 или 0, 0001% по массе.
Предпочтительно требование быть химически определенным относится к молекулам соединения согласно изобретению в ионизированной форме в водном растворе. Таким образом, в предпочтительном воплощении такое химически определенное соединение может быть представлено в твердой или неионизированной форме в форме различных солей, или в формах, имеющих различное число связанных молекул кристаллической воды (гидратные формы).
Предпочтительно композиция стабилизатора согласно изобретению обеспечивает стабилизацию биологических молекул и/или микроорганизмов, по меньшей мере, на том же уровне, как и стабилизаторы известного уровня техники, содержащие неопределенные соединения.
Предпочтительно потеря титра при использовании композиции стабилизатора согласно изобретению для стабилизации продукта, содержащего живой микроорганизм, составляет менее 1 log10. Более предпочтительно, если менее чем 0,5 log10.
Однако это требуется не всегда: в некоторых применениях отсутствие неопределенных соединений в стабилизаторе и, следовательно, в конечном продукте имеет огромное значение; несколько более низкий выход в качестве и/или количестве, проистекающий из использования композиции стабилизатора согласно изобретению, является в таком случае совершенно приемлемым в обмен на многие преимущества, которые оно предлагает, над стабилизаторами известного уровня техники.
Например, в случае, когда стабилизатор по изобретению используют как стабилизатор для долговременного хранения посевного материала микроорганизмов, как, например, в глицериновом стоке. В таком случае ACF стабилизация полностью определенным стабилизатором может быть более важна и потеря в титре до 2 log10 может быть допустимой, поскольку в любом случае посевной материал обычно культивируют до правильного количества для инокуляции.
Далее, специалист в данной области может оптимизировать, например, композицию стабилизатора по изобретению или условия его использования путем обычных экспериментов. Поэтому данные оптимизированные композиции и условия входят в объем изобретения.
Для оценки уровня стабилизации могут быть использованы соответствующие оставшиеся эффективные количество и качество стабилизированного продукта и соответствующие методы. Например, количество и вирулентность (качество) вирусных и бактериальных соединений может быть определено титрованием или методом предельных разведений, биологические молекулы могут быть определены биохимически (например, энзиматически), иммунологически (иммунофлюоресцентный способ) или физически (например, электрофорез, хроматография или масс-спектрометрия). Все указанные техники являются хорошо известными и доступными в данной области техники.
В предпочтительном воплощении композиция стабилизатора по изобретению содержит дополнительно, по меньшей мере, один полиамин.
"Полиамин" обозначает соединение с двумя или более аминогруппами.
В более предпочтительных воплощениях данное изобретение относится к композиции стабилизатора согласно изобретению:
- где сахар представляет собой, по меньшей мере, один из выбранных из группы, состоящей из глюкозы, лактозы, сахарозы, мальтозы, трегалозы, сорбита и маннита,
- где полиамин представляет собой, по меньшей мере, один из выбранных из группы, состоящей из этилендиамина, кадаверина, путресцина, спермидина и спермина,
- где аминокислота представляет собой глутамат (глутаминовую кислоту) или глицин, или где содержатся обе данные аминокислоты.
В другом более предпочтительном воплощении композиция стабилизатора по изобретению представляет собой буферный водный раствор, предпочтительно данный водный раствор имеет рН между 6-8, более предпочтительно - рН приблизительно 6,9.
Буфером может быть, например, Трис/цитрат, предпочтительно в концентрации около 50 мМ/10 мМ.
Предпочтительно используют буфер на основе фосфата, более предпочтительно - дигидрат двузамещенного фосфата натрия.
Предпочтительно буфер представляют в количестве между 0,1 и 100 г/л, более предпочтительно 1 г/л.
В альтернативном более предпочтительном воплощении водный раствор композиции стабилизатора согласно изобретению представляет собой концентрированный раствор, содержащий соединения композиции стабилизатора в концентрации, которая выше, чем та, в которой данные соединения будут в конечной фармацевтической композиции, которая образуется после смешивания композиции стабилизатора согласно изобретению с биологическими молекулами или микроорганизмами, которые стабилизируют.
Предпочтительно композиция стабилизатора является в 2, 3, 4, 5, 10 или 20 раз более концентрированной по сравнению с концентрацией или количеством в конечной фармацевтической композиции; наиболее предпочтительной является композиция стабилизатора в 4-кратной концентрации.
В более предпочтительном воплощении предоставляется сухая композиция химических средств, которая удобна для растворения в соответствующем растворителе для получения водного раствора или концентрата композиции стабилизатора по изобретению.
Предоставление смеси химических средств для последующего растворения имеет преимущества хранения малых объемов. Это экономит место на складе и облегчает транспортировку и продажу.
Еще более предпочтительно в композиции стабилизатора согласно изобретению:
- сахар представляет собой сахарозу, сорбит или маннит; более предпочтительно - D-сорбит;
- аминокислота представляет собой глутамат или глицин; еще более предпочтительно, включают оба L-глутамат и глицин;
- используют комбинацию полиаминов; более предпочтительно спермин и путресцин или спермин и этилендиамин.
В другом более предпочтительном воплощении композиции стабилизатора согласно изобретению 4-кратный концентрат содержит:
- сахар в количестве между 10 и 200 г/л, предпочтительно около 75 г/л;
- аминокислоту в количестве между 0,1 и 400 г/л; предпочтительно включают L-глутамат около 20 г/л или глицин около 160 г/л;
- полиамин в количестве между 0,1 и 100 г/л; предпочтительно включают спермин около 10 г/л или спермидин около 2,5 г/л.
В другом предпочтительном воплощении композиция стабилизатора согласно изобретению содержит сахар и глутамат в качестве аминокислоты, и дополнительно содержит, по меньшей мере, один совместимый раствор. Совместимый раствор предпочтительно представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из саркозина, бетаина, диглицина и холина. Совместимый раствор в 4-кратном концентрате предпочтительно представлен в количестве между 0,1 и 400 г/л; предпочтительно между 50-200 г/л, более предпочтительно - около 160 г/л.
Как отмечалось ранее, несущественно, в какой форме соли или гидрата используют композицию стабилизатора; например, спермин может быть использован в следующих формах: спермин, спермин-дигидрат или спермина тетрагидрохлорид; соответственно, спермидин может быть использован как спермидин или спермидина тригидрохлорид.
Поскольку стабилизатор согласно изобретению предполагают смешивать с биологическими молекулами или микроорганизмами, в некоторых применениях соединения стабилизатора могут быть частью продукта, который вводят человеку или животным. Поэтому соединения композиции стабилизатора согласно изобретению являются нетоксичными, по меньшей мере, нетоксичными в концентрациях, представленных в конечном продукте, который применяют.
Предпочтительно соединения композиции стабилизатора согласно изобретению не вызывают нежелательной аллергической реакции.
Предпочтительно композиция стабилизатора согласно изобретению является стерильной. Стерилизация стабилизатора согласно изобретению может быть достигнута нагреванием, фильтрацией, облучением или любым подходящим способом, известным в данной области техники. Предпочтительно композицию стабилизатора стерилизуют нагреванием.
Химически определенные соединения, подходящие для использования в композиции стабилизатора согласно изобретению перечислены в качестве примеров в табл.1.
Таблица 1 | ||
Химически определенные соединения, подходящие для использования в композиции стабилизатора согласно изобретению | ||
Продукт | Производитель | Каталожный номер |
Na2HPO4 di-дигидрат | Мерк | 6576 |
D-сорбит | Сигма | S 7547 |
Na-L-глутамат моногидрат | Мерк | 6445 |
Глицин | Сигма | G 8790 |
Спермин | Флука | 85590 |
Спермина тетрагидрохлорид | Флука | 85610 |
Спермин дигидрат | Флука | 85588 |
Спермидин | Флука | 85561 |
Спермидин тригидрохлорид | Флука | 85580 |
Путресцин | Сигма | Р 7505 |
Этилендиамин | Элдрих | 19580-4 |
Tris-HCl (Трисгидроксиметил-аминометан) | Мерк | 8382 |
Тринатрийцитрата дигидрат | Мерк | 6447 |
Саркозин | Сигма | S 7672 |
Бетаин | Сигма | В 7045 |
Диглицин | Сигма | G 3915 |
Холин | Сигма | С 2004 |
Как известно в данной области техники, производные описанных здесь соединений композиции стабилизатора согласно изобретению доступны или могут быть синтезированы. Указанные производные также подходят для использования в качестве соединений композиции стабилизатора согласно изобретению. Таким образом, указанные производные входят в объем изобретения.
Таблица 2 | |||
Обзор предпочтительных и наиболее предпочтительных композиций стабилизатора согласно изобретению. Количества указаны для 4-кратного концентрата. | |||
Количество в г/л в 4-кратном концентрате | |||
Предпочтительное | Наиболее предпочтительное | ||
Буфер | 0,1-100 | ||
Na2HPO4 | -"- | 1 | |
или Трис/цитрат | -"- | 50 мМ/10 мМ | |
Сахар | 10-200 | ||
сорбит | -"- | 75 | |
Аминокислота | 0,1-400 | ||
глутамат | -"- | 20 | |
и/или глицин | 160 | ||
Полиамин | 0,1-100 | ||
спермин | -"- | 10 | |
или спермидин | -"- | 2,5 | |
или путресцин | -"- | 10 | |
или этилендиамин | -"- | 10 | |
или комбинации: | 10 | ||
спермин и путресцин | 5 | ||
или | 10 | ||
спермин и этилендиамин | 5 | ||
Совместимый раствор | 0,1-400 | ||
саркозин | -"- | 160 | |
или бетаин | -"- | 160 | |
или диглицин | -"- | 160 | |
или холин | -"- | 160 | |
рH | 6-8 | 6,9 |
Было проведено большое число экспериментов с композициями стабилизатора согласно изобретению. Они были проведены для включения всех условий, при которых композиция стабилизатора согласно изобретению обеспечивает эффективную стабилизацию:
- охлаждение для хранения продукта в жидкой форме, например, при 4°С,
- замораживание; для хранения продукта в состоянии глубокой заморозки, например, при -20°С или -45°С,
- лиофилизация, включая высушивание, нагревание, охлаждение,
- замораживание лиофилизированного продукта для хранения в глубоко замороженном состоянии, например, при -20°С или -45°С,
- охлаждение лиофилизированного продукта для хранения при 4°С,
- нагревание лиофилизированного продукта до температуры выше комнатной, и
- восстановление лиофилизированного продукта в растворителе.
При проведении данных экспериментов со стабилизированными композициями, содержащими микроорганизмы, остающееся число живых инфекционных микроорганизмов в восстановленных продуктах определяли хорошо известными количественными способами, основанными на титровании или конечном разведении. Для биологических молекул количество и качество определяли такими специальными исследованиями, как титрование, ИФА или биотесты.
Указанные эксперименты и их результаты представлены в примерах и показывают, что композиция стабилизатора согласно изобретению обеспечивает эффективную стабилизацию микроорганизмов или биологических молекул не только для различных применений, связанных с лиофилизацией, но и для стабилизации антигенов при хранении в охлажденном или замороженном состоянии до или вместо лиофилизации.
В альтернативном воплощении композиция стабилизатора по изобретению характеризуется отсутствием соединений с высокой молекулярной массой или большого размера.
По изобретению "высокая молекулярная масса" и "большие" соединения определяют как любое соединение, имеющее молекулярную массу или размер иона молекулы более 203 Да. Например, спермин не был бы таким большим соединением, т.к. его молекулярный ион имеет молекулярную массу только 202 Да, исключая кристаллическую воду или солевые формы, такие как гидраты или (гидро)хлориды.
Как описано выше, было удивительно обнаружить, что ни одно из больших соединений, обычно используемых в данной области техники, не требуется для получения эффекта стабилизации, фактически не требуется соединения крупнее, чем спермин.
Преимущества этого уже упоминались: высокомолекулярные, большие молекулы часто не определены и гетерогенны или, в лучшем случае, известны только средний молекулярный размер и средняя длина боковых цепей соединений. Следовательно, такие неопределенные соединения, используемые в композиции стабилизатора, дадут, в результате, стабилизированный продукт с непредсказуемыми характеристиками.
В альтернативном предпочтительном воплощении изобретение относится к композиции вакцины, содержащей композицию стабилизатора согласно изобретению и, по меньшей мере, одну биологическую молекулу или, по меньшей мере, один микроорганизм или их комбинацию.
Композиция вакцины обычно представляет собой в данной области техники композицию, содержащую иммуногенное соединение в фармацевтически приемлемом носителе, где иммуногенное соединение способно вызвать пассивную или активную активацию иммунной системы. Подразумевают, что вызванный иммунный ответ препятствует возникновению или прогрессированию определенной инфекции или облегчение симптомов заболевания.
Фармацевтически приемлемым носителем может быть, например, стерильная вода или стерильный физиологический раствор. В более сложной форме носитель может быть, например, буфером.
"Биологическая молекула" в данном изобретении понимается, как молекула, которая может быть найдена в природе; в частности, это относится к белку, углеводу, липиду или нуклеиновой кислоте. Происхождение молекулы может быть биологическим или искусственным, выделенным либо ex vivo, либо ex vitro.
Термин "белок" подразумевает содержание молекулярной цепи из двух или более аминокислот; поэтому пептиды, олигопептиды и полипептиды входят в определение белка.
Композиция вакцины согласно изобретению может быть в любой форме, например: лиофилизированная, жидкая или замороженная; или может быть создана или преобразована в жидкость, гель, мазь, порошок, таблетку или капсулу или лиофилизированную массу, в зависимости от желаемого способа хранения, транспортировки или применения.
Композиция вакцины согласно изобретению может включать в себя единичные иммуногенные микроорганизмы и биологические молекулы или их комбинацию.
В предпочтительных воплощениях изобретение относится к композиции вакцины:
- где микроорганизм представляет собой вирус или бактерию, или где содержатся оба - и вирус, и бактерия; более предпочтительно вирус представлен, по меньшей мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из герпес-, парамиксо-, ортомиксо-, адено-, рабдо-, бирна-, корона-, пневмо- и поксвирусов; еще более предпочтительно вирус выбирают из группы, состоящей из вируса бычьего герпеса, вируса бычьего парагриппа 3, вируса псевдобешенства, респираторно-синцитиального вируса человека и вируса гриппа человека или животных; бактерию выбирают из группы, состоящей из видов Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia, Mycoplasma, Edwardsiella, Campylobacter and Salmonella,
- где биологическая молекула представляет собой, по меньшей мере, одну, выбранную из группы, состоящей из белка, углевода, липида или нуклеиновой кислоты; более предпочтительно белок представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, цитокина, гормона или фермента.
Фрагменты антител представляют собой, например, Fab-фрагменты или единичную цепь антител.
Гормоны для использования с композицией стабилизатора по изобретению представляют собой, например, инсулин, гонадотропные гормоны, такие как фолликулостимулирующий гормон, человеческий хорионический гонадотропин и эритропоэтин.
Композиции вакцин и стабилизатора по изобретению применимы с широким рядом вирусов, любого геномного или морфологического типа, инфекционных для любых видов животных или для людей. В частности, результаты, полученные при стабилизации частного вируса животных, могут быть прямо экстраполированы для предсказания результатов стабилизации соответствующего вируса, инфицирующего хозяина из других видов животных или человека и для других видов вирусов данного вирусного семейства.
Вирусы, имеющие оболочку, особенно чувствительны к химическим и физическим влияниям. Следовательно, сами по себе вирусы могут быть эффективно стабилизированы композицией стабилизатора по изобретению, что еще больше обеспечивает их эффективность.
Таблица 3 | |||
Примеры вирусов для использования с композицией стабилизатора по изобретению | |||
Семейство | Пример | Геном | Покрытые оболочкой |
герпес | вирус бычьего герпеса (BHV) | двухцепочечная ДНК | да |
герпес | вирус псевдобешенства (PRV) | двухцепочечная ДНК | да |
покс | вирус миксомы | двухцепочечная ДНК | да |
парамиксо | вирус бычьего парагриппа 3 (PI3) | одноцепочечная РНК, отрицательная цепь | да |
пневмо | бычий респираторный синцитиальный вирус (BRSV) | одноцепочечная РНК, отрицательная цепь | да |
ортомиксо | вирус гриппа лошадей (EIV) | одноцепочечная РНК, сегментированная | да |
корона | бычий коронавирус (BCV) | одноцепочечная РНК, положительная цепь | да |
* Вирус бычьего герпеса так же известен, как вирус инфекционного бычьего ринотрахеита. |
Бактерии для использования со стабилизатором согласно изобретению могут быть одного типа, например, как характеризуемые по окрашиванию грамположительные или грамотрицательные.
Таблица 4 | |
Примеры бактерий для использования с композицией стабилизатора по изобретению | |
Характеристика | Название |
Грамположительная | Streptococcus equi |
Грамположительная | Staphylococcus carnosus |
Грамотрицательная | Escherichia coli |
Грамотрицательная | Edwardsiell aictaluri |
Грамотрицательная | Salmonella gallinarum |
Результаты, полученные по стабилизации данных бактерий, могут быть экстраполированы на другие бактериальные виды упомянутых родов.
Промышленная система для производства биологических молекул и микроорганизмов для применения со стабилизатором по изобретению может быть любой in vitro или in vivo системой. Например, вирусы могут быть получены в культуре клеток, на куриных эмбрионах или в организме хозяина-животного; бактерии могут быть получены при использовании сходных технологий и, дополнительно, в культуральном бульоне; биологические молекулы могут быть получены выделением из животного или микроорганизма, особенно успешно могут быть применены рекомбинантные экспрессионные системы. В данной области техники известно много других воплощений.
Однако оптимальная сохранность и предсказуемость стабилизированного конечного продукта достигается удалением неизвестных гетерогенных или неопределенных компонентов как на стадии производства, так и из композиции стабилизатора.
Таким образом, в наиболее предпочтительном воплощении композиции вакцины согласно изобретению биологическая молекула или микроорганизм, или оба из них производятся свободными от животных компонентов.
Промышленные системы ACF представляют собой, например, вирусные культуры на клетках в ACF среде; бактериальные культуры в ACF культуральном бульоне; рекомбинантные экспрессионные культуры, использующие ACF среды, например, бакуловирусная экспрессионная система с использованием клеток насекомых.
В другом предпочтительном воплощении композиция вакцины согласно изобретению содержит адъювант.
Адъюванты обычно используют для усиления иммунного ответа на компонент вакцины, при стимулировании иммунной системы человека или животного неспецифическим путем. В данной области техники известно много различных адъювантов, например минеральные и биологические масла, сапонины, пептиды, оксид алюминия и производные и т.д.
В другом предпочтительном воплощении композиция вакцины является лиофилизированной.
В лиофилизированной форме композиция стабилизатора по изобретению является наиболее полезной; лиофилизированные композиции вакцины согласно изобретению стабильны, например, при +4°С от нескольких месяцев до нескольких лет.
Процедуры лиофилизации известны в данной области техники, оборудование для лиофилизации различной градации коммерчески доступно. Обычно композиции вакцины, содержащие стабилизатор согласно изобретению заливают в стеклянные пузырьки определенного объема, например между 0,5 и 50 мл, предпочтительно 1,2 или 5 мл. Затем данные пузырьки замораживают и подвергают процессу лиофилизации.
Типичный процесс лиофилизации содержит следующие шаги:
- глубокое замораживание в течение 10-60 мин для закрепления жидкости в определенной структуре;
- первая стадия высушивания при температуре от -20°С до 20°С в течение 1-12 часов при глубоком вакууме для сублимации кристаллизированной воды;
- вторая стадия высушивания при температуре от 0°С до 40°С в течение 1/2-6 часов при среднем вакууме для удаления незамороженной воды;
упаковка замороженной высушенной массы (например, закрывание стеклянных пузырьков резиновыми крышками) для сохранения сухого состояния, например, под вакуумом или в азоте; и
- хранение при +4°С.
Специалист в данной области имеет квалификацию для внесения стандартных изменений и оптимизации данного процесса для получения наилучших результатов для индивидуальных типов образцов.
Процесс лиофилизации можно оптимизировать мониторингом температуры и содержанием воды в аппарате при высушивании. Также обычно используют дифференциальную сканирующую калориметрию для определения параметров продукта до и после лиофилизации.
Остаточное содержание воды (rwc) в конечном продукте является важным параметром, определяющим стабильность лиофилизированных продуктов. Предпочтительно rwc лиофилизированных образцов и вакцин согласно изобретению менее 5%. Для определения rwc может быть успешно использовано титрование по Карлу Фишеру (Karl Fisher), известное в данной области техники.
В другом предпочтительном воплощении лиофилизированная вакцина согласно изобретению готовится в форме лиосферы, как описано в европейском патенте ЕР 799613.
Лиофилизированная масса произведенной композиции вакцины согласно изобретению может быть в любой форме. Стабилизирующая композиция согласно изобретению обеспечивает полезные характеристики композиции вакцины для достижения элегантного и привлекательного внешнего вида лиофилизированной массы. Предпочтительно лиофилизированный "кек" в стеклянном пузырьке имеет блестящий, гомогенный вид и предпочтительно остается прикрепленным к стенкам пузырька при его встряхивании и не является настолько ломким, что измельчается при нормальных условиях транспортировки.
Следовательно, желаемый внешний вид лиофилизированной вакцинальной массы относится не только к субъективным или эстетическим характеристикам, но также содержит реальные положительные технические эффекты; в частности, подразумеваются эффективность стабилизации, устойчивость при транспортировке и скорость повторного размораживания.
Особый интерес представляет предотвращение появления внешнего вида, известного в данной области техники как "коллапсированный", когда лиофилизированная масса, имеющая аморфный и комкообразный вид, повторно растворяется медленно и не полностью и не обеспечивает адекватной стабилизации биологических молекул и/или микроорганизмов, которые должны быть сохранены.
В другом предпочтительном воплощении готовый для использования раствор вакцины, получаемый восстановлением лиофилизированной композиции вакцины согласно изобретению в фармацевтически приемлемом носителе.
Поскольку лиофилизированные композиции вакцин согласно изобретению растворяются быстро, то предпочтительно проводить восстановление непосредственно перед применением раствора вакцины. Таким образом, подтверждается, что раствор вакцины является свежим, заданной дозы и качества.
Композиция вакцины согласно изобретению может быть введена человеку или животному согласно способам, известным в данной области техники. Например, парентеральные применения, такие как все пути проникновения инфекции внутрь или через кожу: внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, под слизистую или подкожно. Альтернативные пути употребления, которые обоснованы, представляют собой местное применение в форме капель, спрея, геля или мази для эпителия слизистых оболочек глаз, носа, рта, ануса или вагины или наносятся на эпидермис наружной кожи любой части тела спреем в виде аэрозоля или пудрой.
Альтернативно применение может быть через алиментарный путь при смешивании с едой, кормом или питьевой водой, например, в виде порошка, жидкости, таблетки или введением непосредственно в рот в виде жидкости, геля, таблетки, капсулы или в анус в виде суппозитория. Также с успехом можно применить способ вакцинации иммерсией.
Предпочтительными путями введения являются внутримышечные или подкожные инъекции или интраназальный спрей.
При этом не говорится, что оптимальный путь введения зависит от специфических особенностей инфекции или симптомов, которые предотвращают или уменьшают, от характеристик формулы вакцины, которую используют, и от индивидуальных параметров видов-мишеней.
Схема введения композиции вакцины согласно изобретению человеку или животным может представлять собой одну или несколько доз, которые могут быть даны в одно время или последовательно, способом, совместимым с дозировкой и формулой, в количестве, которое будет иммунологически эффективным, как, например, одна доза в год.
В альтернативном воплощении изобретение относится к способу производства фармацевтической композиции, предусматривающему смешивание композиции стабилизатора согласно изобретению с композицией, содержащей, по меньшей мере, одну биологическую молекулу или, по меньшей мере, один микроорганизм или их комбинацию.
Фармацевтическая композиция, произведенная способом по изобретению, может быть в любой форме: жидкой или сухой, замороженной, лиофилизированной и т.д.
Смешивание может быть выполнено с использованием любой подходящей техники, доступной в данной области техники.
Предпочтительно способ согласно изобретению предусматривает смешивание 1 части композиции стабилизатора согласно изобретению в виде стерильного водного буферного раствора в 4-кратной концентрации с 3 частями композиции, содержащей, по меньшей мере, одну биологическую молекулу и/или, по меньшей мере, один микроорганизм для производства фармацевтической композиции согласно изобретению.
Композиция, содержащая, по меньшей мере, одну биологическую молекулу и/или, по меньшей мере, один микроорганизм или их комбинацию, которую смешивают с композицией стабилизатора согласно изобретению, имеет предпочтительно жидкую форму. Данная композиция может быть получена из вирусной или бактериальной культуры или культурой экспрессионной системы. Данная композиция может быть получена, например, в результате дальнейшей обработки, такой как центрифугирование, например, могут быть использованы культуральный супернатант или (ресуспендированный) осадок после центрифугирования; или может быть использована необработанная цельная культура.
Предпочтительно смешивание композиции стабилизатора и композиции, содержащей биологическую молекулу и/или один микроорганизм способом по изобретению производят в течение короткого времени после изготовления и завершения последующей обработки для получения наилучших результатов стабилизации.
Предпочтительно стабилизированную фармацевтическую композицию, полученную таким образом, затем хранят охлажденной или замораживают до последующей обработки и собирают результаты контроля качества продукции.
В предпочтительных воплощениях способа согласно изобретению:
- микроорганизм представляет собой вирус или бактерию, или включают и вирус, и бактерию;
- вирус представляет собой, по меньшей мере, один вид вируса, выбранный из группы, состоящей из герпес-, парамиксо-, ортомиксо-, адено-, рабдо-, бирна-, корона-, пневмо- и поксвирусов;
- биологическая молекула представляет собой, по меньшей мере, одну, выбранную из группы, состоящей из белка, углевода, липида и нуклеиновой кислоты;
- белок представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, цитокина, гормона или фермента;
- биологическая молекула или микроорганизм, или оба из них произведены без животных компонентов;
- конечную фармацевтическую композицию подвергают лиофилизации.
В более предпочтительном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной способом согласно изобретению, где композиция представляет собой вакцину.
В еще более предпочтительном воплощении изобретение относится к способу производства раствора вакцины восстановлением фармацевтической композиции согласно изобретению в фармацевтически приемлемом носителе.
В другом альтернативном воплощении изобретение относится к применению композиции стабилизатора согласно изобретению для стабилизации качества и количества, по меньшей мере, одной биологической молекулы или, по меньшей мере, одного микроорганизма, или их комбинации в композиции.
В предпочтительных воплощениях применения согласно изобретению:
- микроорганизм представляет собой вирус или бактерию, или включены и вирус, и бактерия;
- вирус представляет собой, по меньшей мере, один вид вируса, выбранный из группы, состоящей из герпес-, парамиксо-, ортомиксо-, адено-, рабдо-, бирна-, корона-, пневмо- и поксвирусов;
- биологическая молекула представляет собой, по меньшей мере, одну, выбранную из группы, состоящей из белка, углевода, липида и нуклеиновой кислоты;
- белок представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, цитокина, гормона или фермента;
- биологическая молекула или микроорганизм, или оба из них произведены без животных компонентов.
В более предпочтительном воплощении изобретение относится к применению раствора вакцины согласно изобретению или раствора вакцины, полученного способом по изобретению, для иммунизации человека или животных.
Изобретение далее охарактеризовано при помощи ссылок на следующие неограничивающие примеры.
ПРИМЕРЫ
Как упоминалось ранее, эксперименты по лиофилизации проводят с включением всех условий, при которых должен работать эффективный стабилизатор: охлаждение, замораживание, высушивание, нагревание.
Общая схема экспериментов по лиофилизации, выполненных по стабилизированию микроорганизмов, выглядит следующим образом:
- композиции, содержащие микроорганизмы, получают из культуры, обрабатывают, если требуется, и хранят при 4°С или ниже 0°С;
- композицию стабилизатора согласно изобретению готовят, взвешивая требуемые соединения в желаемых количествах, добавляя их к требуемому объему стерильной дистиллированной воды и смешивая их до растворения. Затем композицию стабилизатора стерилизуют нагреванием при 121°С в течение 20 мин;
- в начале эксперимента образцы размораживают, смешивают с объемом 4-кратно концентрированного стабилизатора, который представляет собой одну третью часть объема образца. Используют стабилизатор согласно изобретению или стандартные композиции стабилизаторов. Кроме того, в эксперимент включают образцы без какого-либо стабилизатора;
- стабилизированные образцы помещают в стандартные стеклянные пузырьки объемом 10 мл в определенном наполняющем объеме: BHV и PI3 вирусы по 2 мл, PRV, миксома вирус, BRSV, EIV и BCV по 1 мл. Бактериальные образцы помещают в пузырьки по 2,5 мл на пузырек;
- образцы лиофилизируют по стандартной двухстадийной программе, до содержания остаточной воды менее 5%, и затем плотно закрывают резиновыми пробками под вакуумом;
- затем образцы хранят при 4°С или при более высокой температуре в течение определенного периода времени; результаты в колонках "сразу, 4°С" являются результатами титрования образцов, хранившихся при 4°С менее 1 месяца после лиофилизации; результаты в колонках "3 дня, 28°С" являются результатами титрования образцов, хранившихся при 28°С 3 дня после хранения при 4°С после лиофилизациии и затем измеренных количественно сразу спустя указанные 3 дня; результаты в колонках "1 год, 4°С" являются результатами титрования образцов, хранившихся при 4°С, по меньшей мере, 1 год после лиофилизации.
Хранение при 28°С в течение 3 дней включают как исследование на увеличенную стабильность; в большинстве случаев данные результаты являются показательными для хранения на протяжении увеличенного периода времени в естественном или охлажденном состоянии.
Для определения количества и качества микроорганизмов, оставшихся после применения указанных условий, определяют инфекционные титры вирусных образцов и проводят подсчет на плашках бактериальных образцов.
Исследование титров BRS вируса
Стабилизированные образцы BRS вируса разводят в среде стандартной клеточной культуры, дополненной 10% FCS (объем/объем) до разведений между 10-1 и 10-7 в 0,2 мл. Вносят разведения в BEL клетки в лунках микропланшета для титрования: 1,5×105 BEL клеток/мл, по 0,2 мл/лунку. 10 лунок используют для разведения вируса. Инкубируют микропланшеты 8 дней (3-5% СО2, 37°С). Фиксируют планшеты смесью ацетон/РВS 70/30% по объему в течение 10-15 мин при комнатной температуре. Фиксированный монослой сначала инкубируют с моноклональными антителами, специфичными к BRS вирусу и затем с анти-FIТС-конъюгатом к антителам + Эванс голубой (контрастная окраска). Те лунки, в которых проявились положительные флуоресцентные клетки, считают как положительные. Титры вируса подсчитывают по методу Рида-Менча и выражают в ТЦД50.
Все эксперименты включают образец гомологичного стандартного вируса и отрицательный контроль для каждой серии титрования вируса. Все вирусные титрования выполняют в дубле в один день. Представляют средние значения титров.
Исследование титров вируса миксомы
Клетки RK 13 высевают в 96-луночные планшеты, 4×105 клеток в мл, по 100 мкл в лунку в стандартной клеточной среде с 5% фетальной телячьей сыворотки (FCS) и подходящими антибиотиками. Планшеты инкубируют в течение ночи при 37°С в 5% атмосфере СО2.
На следующий день готовят разведения стабилизированного образца, содержащего вирус миксомы, от 10-1 до 10-8. Вносят по 20 мкл каждого вирусного разведения в лунку планшета с клетками RK 13 в триплетах. После инкубации в течение 1 часа при 37°С и 5% CO2, в лунки добавляют по 100 мкл свежей культуральной среды с FCS и инкубируют планшеты 2-3 для до появления вирусных бляшек и определяют цитопатогенный эффект (ЦПЭ).
Затем планшет опорожняют, окрашивают разведением нафталина черного, инкубируют 1 час при комнатной температуре. Планшеты снова опорожняют, промывают водопроводной водой, высушивают и считают, используя световую микроскопию.
Число живых инфекционных вирусов миксомы в исходном образце считают по алгоритму Спирмана-Кербера и выражают в ТЦД50.
Исследование титров BHV, PI3 и PRV вирусов
Стабилизированные образцы BHV, PI3, PRV вирусов титруют, как и вирус миксомы, за исключением того, что для BHV и PI3 используют JCK клетки и для PRV используют Vero клетки. ЦПЭ определяют подсчетом плашек, используя световую микроскопию.
Исследование титров BHV
Суспензию MDBK клеток помещают в 96-луночный планшет, по 200 мкл/лунку 1×105 клеток/мл в DMEM среде, дополненной 10% FCS и подходящими антибиотиками. Планшеты инкубируют 3 дня при 37°С и 5% СO2. Через 3 дня образуется сплошной монослой. Удаляют среду и добавляют по 200 мкл свежей среды без FCS и антибиотиков и инкубируют планшеты в течение 2 часов. Готовят 10-кратные разведения стабилизированных образцов BCV. Планшеты для микротитрования вновь опорожняют и вносят разведения от 10-3 до 10-8 в монослой MDBK клеток. Планшеты инкубируют 5-6 дней. Вирусные бляшки визуализируют для иммунофлюоресцентного подсчета с помощью поликлональной кроличьей анти-BCV сыворотки и козьих анти-кроличьих конъюгированных антител, меченных FITC. После окрашивания Эванс голубым бляшки подсчитывают, используя УФ-микроскопию. Подсчет живых вирусных ТЦД50 титров производят алгоритмом Рида-Менча.
Вирус гриппа лошадей (EIV)
EIV титруют на куриных эмбрионах; разведения стабилизированной пробы EIV вносят в алантоидную полость оплодотворенного 10-дневного куриного яйца и инкубируют при 40-42°С в течение 3-5 дней. Открывают яйца и тестируют алантоидную жидкость способом гемагглютинации, используя куриные эритроциты. Количество живых инфекционных EIV в исходном образце рассчитывают из наивысшего разведения, полученного в реакции гемагглютинации.
В некоторых экспериментах оценивают качество лиофилизированного "кека". Это включает визуальный осмотр и встряхивание пузырька.
Дают условные показатели:
+ элегантный внешний вид, хорошая прочная структура
0 удовлетворительный внешний вид и структура
- ниже желаемого внешний вид и структура
Бактерии
Бактериальные культуры получают выращиванием сток материала в шейкерных фляшках в соответствующей стандартной среде роста. Затем данные культуры определяют количественно высеванием в дуплетах серий лимитирующих разведений образцов на плашки с кровяным агаром для подсчета числа колоний, появившихся после ночной инкубации. В некоторых экспериментах число колоний, восстановившихся после лиофилизации, выражают в виде % от числа колоний в начальной культуре перед лиофилизацией. Соответствующие культуры затем смешивают 1:4 с 4-кратной концентрированной композицией стабилизатора согласно изобретению и подвергают стандартной двухстадийной программе лиофилизации.
Для экспериментов с Е. coli используют штамм К12 и дифференциальную среду роста: стандартная LB среда, LB с ампициллином и кровяной агар. Эффективность композиции стабилизатора согласно изобретению сравнивают со стандартным стабилизатором, содержащим альбумин.
Образцы тестируют или перед, или сразу после лиофилизации, или после 3 дней инкубации при 28°С или 30°С для определения усиленной стабильности.
Таблица 5 | |||||||
Эффект концентрации глицина. | |||||||
Использованный микроорганизм: BHV. | |||||||
Использованная композиция стабилизатора. | |||||||
Соединение | г/л (4-кратный концентрат) | ||||||
Буфер | Na2HPO4 дигидрат | 1 | |||||
Сахар | D-сорбит | 75 | |||||
Аминокислота | Na-L-глутамат моногидрат | 20 | |||||
и глицин | изменяемый | ||||||
Полиамин | Спермина тетрагидрохлорид | 10 | |||||
Эксп. код 03AL | Титр вируса (log10 ТЦД50/пузырек) | Качество "кека" | |||||
Глицин | Жидкий титр | Титр после лиофилизации | |||||
г/л | перед лиофилизацией | Сразу | 3 дня, 28°С | 1 год, 4°С | |||
240 | 8,2 | 7,9 | 7,9 | 0 | |||
200 | 8,4 | 8,1 | 7,9 | 0 | |||
160 | 8,2 | 8,1 | 8,2 | + | |||
120 | 9,0 | 8,4 | 8,1 | 8,2 | 0 | ||
80 | 8,4 | 8,3 | 8,3 | - | |||
40 | 8,5 | 7,9 | 7,8 | - | |||
0 | 8,0 | 7,7 | 7,9 | - | |||
Таблица 6 | |||||||
Эффект концентрации глутамата. | |||||||
Использованный микроорганизм: BHV. | |||||||
Использованная композиция стабилизатора. | |||||||
Соединение | г/л (4-кратный концентрат) | ||||||
Буфер | Na2HPO4 дигидрат | 1 | |||||
Сахар | D-сорбит | 75 | |||||
Аминокислота | Na-L-глутамат моногидрат | изменяемый | |||||
и глицин | 160 | ||||||
Полиамин | Спермина тетрагидрохлорид | 10 | |||||
Эксп.код 03AL | Титр вируса (lоg10 ТЦД50/пузырек) | Качество "кека" | |||||
Глутамат г/л | Жидкий титр перед лиофилизацией | Титр после лиофилизации | |||||
Сразу | 3 дня, 28°С | 1 год, 4°С | |||||
0 | 8,2 | 7,9 | 8,4 | 0 | |||
20 | 9,0 | 8,4 | 8,1 | 7,7 | + | ||
100 | 8,2 | 8,1 | 7,9 | - | |||
Таблица 7 | ||
Тип полиамина и эффект концентрации полиамина. | ||
Использованный микроорганизм: BHV. | ||
Использованная композиция стабилизатора. | ||
Соединение | г/л (4-кратный концентрат) | |
Буфер | Na2HPO4 дигидрат | 1 |
Сахар | D-сорбит | 75 |
Аминокислота | Na-L-глутамат моногидрат | 20 |
и глицин | 160 | |
Полиамин | Спермина тетрагидрохлорид | изменяемый |
или спермидина тригидрохлорид | изменяемый | |
Примечание: в данных экспериментах в композицию стабилизатора включают спермин или спермидин. |
Для контроля включен обычный стабилизатор известного уровня техники как пример для сравнения (Makoschey и др., супра), который отмечен как "об.стаб."
Таблица 9 | ||
Стабилизация различных вирусов и эффект полиамина. | ||
Использованная композиция стабилизатора. | ||
"Изобретение 1" | ||
Соединение | г/л (4-кратный концентрат) | |
Буфер | Na2HPO4 дигидрат | 1 |
Сахар | D-сорбит | 75 |
Аминокислота | Na-L-глутамат моногидрат | 20 |
и глицин | 160 | |
Полиамин | Спермина тетрагидрохлорид | 10 |
"Изобретение 2" | ||
Соединение | г/л (4-кратный концентрат) | |
Буфер | Na2HPO4 дигидрат | 1 |
Сахар | D-сорбит | 75 |
Аминокислота | Na-L-глутамат моногидрат | 20 |
и глицин | 160 | |
Полиамин | Спермина тригидрохлорид | 2,5 |
"Изобретение 3" | ||
Соединение | г/л (4-кратный концентрат) | |
Буфер | Na2HPO4 дигидрат | 1 |
Сахар | D-сорбит | 75 |
Аминокислота | Na-L-глутамат моногидрат | 20 |
и глицин | 160 | |
Полиамин | нет | 0 |
Сравнительные примеры выполняют с обычным стабилизатором (Makoschey и др., супра), который отмечен как "об.стаб."
Таблица 9 (продолжение) | |||||
Стабилизация различных вирусов и эффект полиамина | |||||
Вирусный титр (lоg10 ТЦД50/пузырек) | |||||
Использован-ный вирус и эксп. код | Стабилизатор | Титр до лиофилизации | Титр после лиофилизации | ||
Сразу | 3 дня, 8°С | 1 год, +4°С | |||
BRSV | без стаб. | 5,8 | 4,6 | 3,5 | 2,8 |
04.20.001 BD | об. стаб. | 5,6 | 5,0 | 5,0 | |
изобретение 1 | 5,5 | 4,0 | 5,1 | ||
изобретение 3 | 5,0 | 4,3 | н/д | ||
BRSV | без стаб. | 6,2 | 3,6 | 3,6 | 2,6 |
04.20.001 BF | об. стаб. | 5,5 | 5,1 | 5,1 | |
изобретение 1 | 3,6 | 3,5 | 3,2 | ||
изобретение 2 | 3,5 | 3,5 | 3,0 | ||
изобретение 3 | 3,5 | 3,5 | н/д | ||
BRSV | без стаб. | 5,8 | 4,6 | 4,2 | 3,4 |
04.20.001 BL | об. стаб. | 5,4 | 5,2 | 5,0 | |
изобретение 1 | н/д | 5,2 | 5,0 | ||
изобретение 2 | 5,4 | 5,4 | 5,0 | ||
изобретение 3 | 5,3 | 5,0 | н/д | ||
EIV | без стаб. | 9,3 | 7,2 | 6,5 | 6,6 |
03.20.003AA | об. стаб. | 7,4 | 8,1 | 8,3 | |
изобретение 1 | 7,9 | 7,4 | 7,9 | ||
изобретение 3 | 8,0 | 8,2 | н/д | ||
EIV | без стаб. | 9,1 | 6,9 | 5,6 | 4,3 |
03.20.203S | об. стаб. | 8,9 | 8,3 | 7,7 | |
изобретение 1 | 8,8 | 8,3 | 7,1 | ||
изобретение 3 | 8,9 | 8,4 | н/д | ||
н/д = не доступен |
Таблица 9 (продолжение) Стабилизация различных вирусов и эффект полиамина |
|||||
Вирусный титр (lоg10 ТЦД50/пузырек) | |||||
Использован-ный вирус и эксп. код | Стабилизатор | Титр до лиофилизации | Титр после лиофилизации | ||
Сразу | 3 дня, 8°С | 1 год, +4°С | |||
BCV | без стаб. | 7,0 | 4,7 | <3,5 | 3,2 |
04.20.800АН | об. стаб. | 6,1 | 5,8 | 5,5 | |
изобретение 1 | 5,7 | 4,0 | 4,2 | ||
изобретение 3 | 5,6 | <3,5 | н/д | ||
BCV | без стаб. | 6,6 | 5,9 | 4,4 | 3,9 |
04.20.800AN | об. стаб. | 5,7 | 5,3 | 5,1 | |
изобретение 1 | 5,9 | 5,4 | 5,2 | ||
изобретение 2 | 6,0 | 5,3 | 4,9 | ||
изобретение 3 | 5,9 | 5,4 | н/д | ||
Myxoma | изобретение 1 | 7,9 | 7,6 | н/д | н/д |
04.20.001 R | изобретение 3 | 7,7 | |||
PRV | без стаб. | 9,1 | 7,3 | н/д | н/д |
04.20.004АВ | об. стаб. | 8,3 | |||
изобретение 1 | 8,3 | ||||
изобретение 3 | 8,0 | ||||
PRV | об. стаб. | 9,0 | 8,0 | 7,9 | 7,9 |
03.20.003G | изобретение 1 | 8,1 | 7,9 | 7,9 | |
изобретение 3 | 7,8 | 7,4 | 8,0 | ||
н/д = не доступен |
Таблица 9 (продолжение) | |||||
Стабилизация различных вирусов и эффект полиамина | |||||
Вирусный титр (lоg10 ТЦД50/пузырек) | |||||
Использован-ный вирус и эксп. код | Стабилизатор | Титр до лиофилизации | Титр после лиофилизации | ||
Сразу | 3 дня, 8°С | 1 год, +4°С | |||
BHV | об. стаб. | 9,1 | 8,4 | 8,1 | 8,0 |
03АВ | изобретение 1 | 8,0 | 7,7 | 7,8 | |
изобретение 3 | 7,7 | 6,7 | н/д | ||
BHV | об. стаб. | 8,7 | 7,7 | н/д | 7,5 |
03АЕ | изобретение 1 | 8,5 | 8,2 | 8,4 | |
изобретение 3 | 8,3 | 8,1 | 8,2 | ||
BHV | об. стаб. | 8,6 | 8,4 | 8,1 | 8,1 |
03 AN | изобретение 1 | 8,2 | 8,1 | 8,1 | |
изобретение 2 | 8,4 | 8,5 | 8,3 | ||
BHV | без стаб. | 8,8 | 7,6 | 7,9 | н/д |
03 АО | об. стаб. | 8,3 | 8,1 | 8,0 | |
изобретение 1 | 8,0 | 8,2 | 8,0 | ||
изобретение 2 | 7,9 | 8,2 | 7,9 | ||
изобретение 3 | 7,5 | 7,9 | н/д | ||
BHV | без стаб. | 8,9 | 7,7 | н/д | н/д |
03 AR | об. стаб. | 8,1 | 8,2 | ||
изобретение 1 | 8,3 | 8,1 | |||
изобретение 2 | 8,3 | 8,1 | |||
изобретение 3 | 8,1 | 7,5 | |||
н/д = не доступен |
Таблица 10 | |||||
Стабилизация различных вирусов, которые произведены свободными от животных компонентов (ACF). | |||||
Использованные композиции стабилизаторов: | |||||
"изобретение 1", "изобретение 3" и обычный стабилизатор "об.стаб." (см. таблицу 9) | |||||
Вирусный титр (lоg10 ТЦД50/пузырек) | |||||
Использован-ный ACF вирус и эксп. код | Стабилизатор | Титр до лиофилизации | Титр после лиофилизации | ||
Сразу | 3 дня, 8°С | 1 год, +4°С | |||
PI3 | об. стаб. | 9,5 | 8,3 | 8,0 | 8,1 |
03H | изобретение 1 | 8,9 | 8,7 | 8,6 | |
изобретение 3 | 8,8 | 8,6 | 8,5 | ||
BHV | об. стаб. | 8,8 | 8,3 | 7,9 | н/д |
03AD | изобретение 1 | 8,4 | 8,0 | ||
изобретение 3 | 8,0 | 7,8 | |||
PRV | об. стаб. | 9,3 | 8,3 | 8,0 | 7,7 |
03N | изобретение 1 | 8,3 | 8,1 | 8,1 | |
изобретение 3 | 8,4 | 7,8 | 7,2 | ||
PRV | об. стаб. | н/д | 8,5 | 8,2 | н/д |
03Р | изобретение 1 | 8,3 | 7,8 | ||
изобретение 3 | |||||
Myxoma | об. стаб. | 7,4 | 7,2 | 7,4 | н/д |
04.20.01L | изобретение 1 | 7,2 | 7,2 | ||
н/д = не доступен |
Таблица 11 | ||
Замещение глицина совместимым раствором | ||
Использованные композиции стабилизаторов: | ||
"изобретение 3" и обычный стабилизатор "об.стаб." (см. таблицу 9) | ||
Модификации изобретения 3. | ||
Соединение | г/л (4-кратный концентрат) | |
Буфер | Na2HPO4 дигидрат | 1 |
Сахар | D-сорбит | 75 |
Аминокислота | Na-L-глутамат моногидрат | 20 |
без глицина | нет | |
Совместимый раствор | саркозин | 80 или 160 |
или бетаин | 80 или 160 | |
или диглицин | 80 или 160 | |
или холин | 80 или 160 | |
Полиамин | нет | 0 |
Таблица 11 (продолжение) | ||||
Замещение глицина совместимым раствором | ||||
Вирусный титр (lоg10 ТЦД50/пузырек) | ||||
Использован-ный вирус и эксп.код | Стабилизатор | Титр до лиофилизации | Титр после лиофилизации | |
Сразу | 3 дня, 8°С | |||
BHV 03АС | об. стаб. | 8,1 | 8,1 | |
изобретение 3 | 7,8 | 7,7 | ||
изобретение 3-/-глицин: | ||||
+ саркозин 80 g/1 | 7,5 | 7,5 | ||
+ саркозин 160 | 8,1 | 7,6 | ||
+ бетаин 80 | 9,0 | 8,4 | 7,1 | |
+ бетаин 160 | 8,1 | 7,1 | ||
+ диглицин 80 | 7,9 | 7,3 | ||
+ диглицин 160 | 8,0 | 7,7 | ||
+ холин 80 | 7,9 | 6,9 | ||
+ холин 160 | 7,5 | 5,7 | ||
PRV 03М | об. стаб. | 8,1 | 7,6 | |
изобретение 3 | 7,6 | 7,0 | ||
изобретение 3-/-глицин | ||||
+ саркозин 80 g/1 | 7,8 | 7,4 | ||
+ саркозин 160 | 8,2 | 7,2 | ||
+ бетаин 80 | 9,0 | 7,2 | 6,8 | |
+ бетаин 160 | 7,4 | 7,1 | ||
+ диглицин 80 | 7,6 | 7,4 | ||
+ диглицин 160 | 8,2 | 8,3 | ||
+ холин 80 | 7,3 | 6,7 | ||
+ холин 160 | 7,4 | 5,7 | ||
Таблица 12 | ||
Эффект рН буфера | ||
Использованный микроорганизм: BHV | ||
Использованная композиция стабилизатора: | ||
"изобретение 3" и обычный стабилизатор "об.стаб." (см. таблицу 9) | ||
Модификации стабилизатора "изобретения 3" | ||
Соединение | г/л (4-кратный концентрат) | |
Буфер | Na2HPO4 дигидрат | 1 |
или Трис HCl-цитрат | 50 мМ - 10 мМ | |
Сахар | D-сорбит | 75 |
Аминокислота | Na-L-глутамат моногидрат | 20 |
и глицин | 160 | |
Полиамин | нет | 0 |
Варианты рН показаны в таблице:
Вирусный титр (lоg10 ТЦД50/пузырек) | ||||
Использован-ный вирус и эксп. код | Стабилизатор | Титр до лиофилизации | Титр после лиофилизации | |
Сразу | 3 дня, 8°С | |||
BHV | об. стаб. рН 7,1 | 8,0 | 7,8 | |
03U | об. стаб. рН 7,4 | 7,6 | 7,9 | |
изобретение 3, рН 6,9 | 7,9 | 7,3 | ||
изобретение 3, рН 7,4 | 7,9 | 6,5 | ||
изобретение 3-/-фосфат + Трис/цитрат, рН 6,9 | 8,8 | 8,0 | 6,9 | |
изобретение 3-/-фосфат + Трис/цитрат, рН 7,4 | 8,2 | 6,7 |
Таблица 13 | |||
Стабилизация бактерии Е. coli. | |||
Использованный микроорганизм: Е. coli K12 | |||
Использованная композиция стабилизатора: "изобретение 1" (см. таблицу 9). Для сравнения использовали стандартный бактериальный стабилизатор, содержащий альбумин. Он показан как "бак. стаб." | |||
Колониеобразующие единицы | |||
Культуральная среда | Стабилизатор | До лиофилизиции | Сразу после лиофилизации |
LB | бак. стаб. | 3×1010 | 6,5×108 |
изобретение 1 | 2,4×109 | ||
LB ампициллин | бак. стаб. | 3×1010 | 3,5×108 |
изобретение 1 | 2,4×109 | ||
Кровяной агар | бак. стаб. | 2,7×1011 | 3,4×109 |
изобретение 1 | 2,1×1010 | ||
Таблица 14 | ||||
Стабилизация различных бактерий | ||||
Использованный микроорганизм: различные бактерии | ||||
Использованная композиция стабилизатора: "изобретение 1" и "изобретение 3" (см. таблицу 9). Для сравнения использовали стандартный бактериальный стабилизатор, содержащий альбумин. Он показан как "бак. стаб." | ||||
Восстановление % | Качество "кека" | |||
Бактерии, исходные КОЕ/мл | Стабилизатор | Сразу после лиофилизации | Спустя 3 дня, 28°С | |
Е. coli K12, 2,4×109 | нет | 13 | 9 | - |
изобретение 1 | 33 | 1 | 0 | |
изобретение 3 | 48 | 9 | 0 | |
Salmonella gallinarum, 4,0×109 |
нет | 24 | 16 | - |
изобретение 1 | 18 | 14 | + | |
изобретение 3 | 34 | 17 | + | |
бак.стаб. | 100 | 57 | + | |
Streptococcus equi, 1,2×109 |
нет | 56 | 27 | 0 |
изобретение 1 | 60 | 6 | 0 | |
изобретение 3 | 39 | 15 | + | |
бак.стаб. | 58 | 29 | + | |
Staphylococcus carnosus, 2,4×109 |
нет | 57 | 65 | 0 |
изобретение 1 | 64 | 67 | 0 | |
изобретение 3 | 61 | 57 | 0 | |
Claims (30)
1. Композиция стабилизатора вакцины, содержащая, по меньшей мере, одну аминокислоту в количестве от 0,025 до 100 г/л, по меньшей мере, один сахар в количестве от 2,5 до 50 г/л и, по меньшей мере, один полиамин в количестве от 0,025 до 25 г/л, где все соединения химически определены, таким образом являющаяся свободной от сыворотки, белка, животных соединений, от полимера, у которого известны только средняя молекулярная масса или средняя длина боковых цепей, от протеинового лизата, экстракта гидролизата или пептидной смеси, характеризующаяся тем, что полиамин представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из этилендиамина, кадаверина, путресцина, спермидина и спермина.
2. Композиция стабилизатора по п.1, где сахар представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из глюкозы, лактозы, сахарозы, мальтозы, трегалозы, сорбита и маннита.
3. Композиция стабилизатора по п.1 или 2, где аминокислота является глутаматом или глицином или где включены обе данные аминокислоты.
4. Композиция стабилизатора по п.1 или 2, где композиция представляет собой буферный водный раствор.
5. Композиция стабилизатора по п.4, где буфер имеет в основе фосфат.
6. Композиция вакцины, содержащая композицию стабилизатора по любому из пп.1-5 и, по меньшей мере, одну биологическую молекулу, или, по меньшей мере, один микроорганизм, или их комбинацию.
7. Композиция вакцины по п.6, где микроорганизм представляет собой вирус или бактерию или где включены оба - вирус и бактерия.
8. Композиция вакцины по п.7, где вирус представляет собой, по меньшей мере, один вид вируса, выбранный из группы, состоящей из герпес-, парамиксо-, ортомиксо-, адено-, рабдо-, бирна-, корона-, пневмо- и поксвирусов.
9. Композиция вакцины по п.8, где биологическая молекула представляет собой, по меньшей мере, одну, выбранную из группы, состоящей из белка, углевода, липида и нуклеиновой кислоты.
10. Композиция вакцины по п.9, где белок представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, цитокина, гормона и фермента.
11. Композиция вакцины по любому из пп.6-10, где биологическая молекула, или микроорганизм, или оба из них произведены без животных компонентов.
12. Композиция вакцины по любому из пп.6-10, дополнительно содержащая адъювант.
13. Композиция вакцины по любому из пп.6-10, где композиция вакцины имеет лиофилизированную форму.
14. Раствор вакцины, полученный восстановлением лиофилизированной композиции вакцины по п.13 в фармацевтически приемлемом носителе.
15. Способ изготовления фармацевтической композиции, предусматривающий смешивание композиции стабилизатора по любому из пп.1-5 с композицией, содержащей, по меньшей мере, одну биологическую молекулу, или, по меньшей мере, один микроорганизм, или их комбинацию.
16. Способ по п.15, где микроорганизм представляет собой вирус или бактерию или где включены оба - вирус и бактерия.
17. Способ по п.16, где вирус представляет собой, по меньшей мере, один вид вируса, выбранный из группы, состоящей из герпес-, парамиксо-, ортомиксо-, адено-, рабдо-, бирна-, корона-, пневмо- и поксвирусов.
18. Способ по п.15, где биологическая молекула представляет собой, по меньшей мере, одну, выбранную из группы, состоящей из белка, углевода, липида и нуклеиновой кислоты.
19. Способ по п.18, где белок представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, цитокина, гормона и фермента.
20. Способ по любому из пп.15-19, где биологическая молекула, или микроорганизм, или оба из них произведены без животных компонентов.
21. Способ по любому из пп.15-19, где конечную фармацевтическую композицию подвергают лиофилизации.
22. Фармацевтическая композиция, полученная способом по любому из пп.15-21, где композиция представляет собой композицию вакцины.
23. Способ приготовления раствора вакцины, предусматривающий восстановление фармацевтической композиции по п.22 в фармацевтически приемлемом носителе.
24. Применение композиции стабилизатора по любому из пп.1-5 для стабилизации качества и/или количества, по меньшей мере, одной биологической молекулы, или, по меньшей мере, одного микроорганизма, или их комбинации в композиции вакцины.
25. Применение по п.24, где микроорганизм представляет собой вирус или бактерию или где включены оба - вирус и бактерия.
26. Применение по п.25, где вирус представляет собой, по меньшей мере, один вид вируса, выбранный из группы, состоящей из герпес-, парамиксо-, ортомиксо-, адено-, рабдо-, бирна-, корона-, пневмо- и поксвирусов.
27. Применение по п.24, где биологическая молекула представляет собой, по меньшей мере, одну, выбранную из группы, состоящей из белка, углевода, липида и нуклеиновой кислоты.
28. Применение по п.27, где белок представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, цитокина, гормона и фермента.
29. Применение по любому из пп.24-28, где биологическая молекула, или микроорганизм, или оба из них произведены без животных компонентов.
30. Применение раствора вакцины по п.14 или раствора вакцины, полученного способом по п.23, для иммунизации человека или животного.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05101774 | 2005-03-08 | ||
EP05101774.7 | 2005-03-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007137030A RU2007137030A (ru) | 2009-04-20 |
RU2409350C2 true RU2409350C2 (ru) | 2011-01-20 |
Family
ID=34938923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007137030/15A RU2409350C2 (ru) | 2005-03-08 | 2006-03-07 | Химически определенный стабилизатор |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8778868B2 (ru) |
EP (1) | EP1858487B1 (ru) |
JP (1) | JP2008532977A (ru) |
KR (1) | KR20070116081A (ru) |
CN (1) | CN101146518B (ru) |
AU (1) | AU2006222010B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0609278B8 (ru) |
CA (1) | CA2599697C (ru) |
ES (1) | ES2386457T3 (ru) |
IL (1) | IL185562A (ru) |
MX (1) | MX2007011032A (ru) |
NZ (1) | NZ561158A (ru) |
RU (1) | RU2409350C2 (ru) |
TW (1) | TWI398272B (ru) |
WO (1) | WO2006094974A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200707355B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2662172C2 (ru) * | 2016-12-13 | 2018-07-24 | Акаев Ислам Умарович | Способ получения регенеративного ветеринарного препарата на основе экстракта мезенхимальных стволовых клеток и кондиционной среды |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102005015005A1 (de) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Qiagen Gmbh | Verfahren zur Behandlung einer Biomoleküle enthaltenden Probe |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
US20100196272A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Neoprobe Corporation | Compositions for radiolabeling diethylenetriaminepentaacetic acid (dtpa)-dextran |
TW201043267A (en) * | 2009-03-19 | 2010-12-16 | Intervet Int Bv | In situ constituting a vaccine for administration to a predetermined herd of animals |
TWI471127B (zh) | 2009-04-29 | 2015-02-01 | Intervet Int Bv | 供人類使用之口服崩解錠劑的製備方法、所製得之口服崩解錠劑、以及含有該口服崩解錠劑的包裝物 |
NZ595694A (en) * | 2009-05-04 | 2013-09-27 | Abbvie Biotechnology Ltd | Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies |
JP5960120B2 (ja) | 2010-03-31 | 2016-08-02 | スタビリテック リミテッド | ウイルス粒子の安定化 |
EP2552478B1 (en) * | 2010-03-31 | 2016-12-21 | Stabilitech Ltd. | Excipients for stabilising viral particles |
GB2499480A (en) | 2010-03-31 | 2013-08-21 | Stabilitech Ltd | Method for preserving alum adjuvants and alum-adjuvanted vaccines |
TWI603739B (zh) | 2010-11-11 | 2017-11-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 具有增進高濃度之抗-TNFα抗體之液體調配物 |
US20130287786A1 (en) | 2010-12-29 | 2013-10-31 | Theodorus Petrus Maria Schetters | Canine babesiosis vaccine antigen |
ES2565198T3 (es) | 2011-04-12 | 2016-04-01 | Intervet International B.V. | Metapneumovirus aviar en oncólisis |
EP2524701A3 (en) | 2011-05-20 | 2012-12-19 | Nitto Denko Corporation | Pharmaceutical composition and method for producing the same |
AU2012306282A1 (en) | 2011-09-08 | 2014-03-20 | Umc Utrecht Holding B.V. | Vaccine based on Staphylococcal superantigen-like 3 protein (SSL3) |
GB201117233D0 (en) | 2011-10-05 | 2011-11-16 | Stabilitech Ltd | Stabilisation of polypeptides |
AU2013228096B2 (en) * | 2012-03-05 | 2017-07-13 | Intravacc B.V. | Methods and compositions for stabilizing dried biological materials |
TWI690322B (zh) * | 2012-10-02 | 2020-04-11 | 法商傳斯堅公司 | 含病毒的調配物及其使用 |
BR112015024391A2 (pt) | 2013-03-26 | 2017-10-24 | The Pirbright Inst | mutante de proteína, capsídeo, método para melhorar a estabilidade de um capsídeo, molécula de ácido nucleico isolada, célula hospedeira, micro-organismo recombinante carreador vivo, vacina, uso de um mutante da proteína vp2, e, métodos para preparar uma vacina e um mutante da proteína |
GB201406569D0 (en) | 2014-04-11 | 2014-05-28 | Stabilitech Ltd | Vaccine compositions |
US10493147B2 (en) | 2014-10-03 | 2019-12-03 | Intervet Inc. | Broad-spectrum vaccine against avian reovirus |
CN105158455B (zh) * | 2015-09-17 | 2018-10-16 | 深圳市钠科生物有限公司 | 一种提高样品检测精度和准确性的生物样品采集方法、装置、系统、生物样品稳定试剂及应用 |
GB2562241B (en) | 2017-05-08 | 2022-04-06 | Stabilitech Biopharma Ltd | Vaccine compositions |
CN107224579B (zh) * | 2017-06-09 | 2019-09-06 | 广州渔跃生物技术有限公司 | 一种用传代细胞系生产猪伪狂犬活疫苗的方法 |
CN107261132B (zh) * | 2017-06-09 | 2020-11-06 | 广州渔跃生物技术有限公司 | 利用生物反应器生产猪伪狂犬病活疫苗的方法及其制品 |
WO2019076864A1 (en) | 2017-10-17 | 2019-04-25 | Intervet International B.V. | RECOMBINANT EXPRESSION OF PCV2B ORF2 PROTEIN IN INSECT CELLS |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4374201A (en) * | 1965-07-09 | 1983-02-15 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Process for coating a dry variola virus |
US3915794A (en) * | 1973-02-09 | 1975-10-28 | Rit Rech Ind Therapeut | Stabilizing compositions for cell-free viruses and cell-free virus preparations containing them |
US4122167A (en) * | 1977-02-09 | 1978-10-24 | Merck & Co., Inc. | Respiratory synctial vaccine |
FR2505657A1 (fr) * | 1981-05-13 | 1982-11-19 | Pasteur Institut | Perfectionnements apportes aux agents de stabilisation de virus vivants pour la preparation de vaccins, et vaccins stabilises contenant lesdits agents de stabilisation |
JPS60193925A (ja) * | 1984-03-13 | 1985-10-02 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 凍結乾燥製剤化ワクチン |
CA2013600A1 (en) * | 1989-04-04 | 1990-10-04 | Michael J. Pikal | Pharmaceutical formulations |
CA2065023A1 (en) * | 1989-08-15 | 1991-02-16 | Brent Dorval | Stabilized vaccine compositions |
JP2966592B2 (ja) | 1991-07-20 | 1999-10-25 | 萩原 義秀 | 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤 |
GB9402586D0 (en) * | 1994-02-10 | 1994-04-06 | Hulten Maj | Methods for chromosome condensation |
FR2742756B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Stabilisants pour vaccins vivants, vaccins les contenant et procedes pour leur preparation |
AU4330597A (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-19 | Life Technologies, Inc. | Serum-free mammalian cell culture medium, and uses thereof |
US6565888B1 (en) * | 2000-08-23 | 2003-05-20 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for the targeted delivery of biologically active agents |
US20030077564A1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-24 | Board Of Trustees Of Southern Illinois University | Nutrient medium for maintaining neural cells in injured nervous system |
US20030215455A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Bailey Reynolds | Vaccine stabilizer and method of use |
ES2649048T3 (es) * | 2002-11-01 | 2018-01-09 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Procedimiento de secado |
-
2006
- 2006-03-03 TW TW095107278A patent/TWI398272B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-03-07 CA CA2599697A patent/CA2599697C/en active Active
- 2006-03-07 ES ES06708660T patent/ES2386457T3/es active Active
- 2006-03-07 US US11/908,028 patent/US8778868B2/en active Active
- 2006-03-07 WO PCT/EP2006/060507 patent/WO2006094974A2/en active Application Filing
- 2006-03-07 RU RU2007137030/15A patent/RU2409350C2/ru active
- 2006-03-07 NZ NZ561158A patent/NZ561158A/en unknown
- 2006-03-07 KR KR1020077022975A patent/KR20070116081A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-03-07 CN CN200680009068XA patent/CN101146518B/zh active Active
- 2006-03-07 BR BRPI0609278A patent/BRPI0609278B8/pt active IP Right Grant
- 2006-03-07 JP JP2008500182A patent/JP2008532977A/ja active Pending
- 2006-03-07 EP EP06708660A patent/EP1858487B1/en active Active
- 2006-03-07 AU AU2006222010A patent/AU2006222010B2/en active Active
- 2006-03-07 MX MX2007011032A patent/MX2007011032A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-08-28 IL IL185562A patent/IL185562A/en active IP Right Grant
- 2007-08-29 ZA ZA200707355A patent/ZA200707355B/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2662172C2 (ru) * | 2016-12-13 | 2018-07-24 | Акаев Ислам Умарович | Способ получения регенеративного ветеринарного препарата на основе экстракта мезенхимальных стволовых клеток и кондиционной среды |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006094974B1 (en) | 2007-06-21 |
US8778868B2 (en) | 2014-07-15 |
IL185562A (en) | 2015-02-26 |
TWI398272B (zh) | 2013-06-11 |
US20100028383A1 (en) | 2010-02-04 |
EP1858487B1 (en) | 2012-05-16 |
AU2006222010B2 (en) | 2011-09-15 |
RU2007137030A (ru) | 2009-04-20 |
CA2599697C (en) | 2013-04-23 |
BRPI0609278A2 (pt) | 2010-11-23 |
ES2386457T3 (es) | 2012-08-21 |
MX2007011032A (es) | 2007-09-26 |
CN101146518A (zh) | 2008-03-19 |
JP2008532977A (ja) | 2008-08-21 |
WO2006094974A3 (en) | 2007-05-10 |
WO2006094974A2 (en) | 2006-09-14 |
NZ561158A (en) | 2011-08-26 |
AU2006222010A1 (en) | 2006-09-14 |
CA2599697A1 (en) | 2006-09-14 |
IL185562A0 (en) | 2008-01-06 |
TW200642700A (en) | 2006-12-16 |
BRPI0609278B8 (pt) | 2021-05-25 |
CN101146518B (zh) | 2012-05-23 |
ZA200707355B (en) | 2009-08-26 |
BRPI0609278B1 (pt) | 2020-04-14 |
EP1858487A2 (en) | 2007-11-28 |
KR20070116081A (ko) | 2007-12-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2409350C2 (ru) | Химически определенный стабилизатор | |
JP7184900B2 (ja) | 生エンベロープウイルスの液体ワクチン | |
CN106061503A (zh) | 液体稳定的猪病毒疫苗 | |
RU2484847C2 (ru) | Лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения | |
US7435422B2 (en) | Non-animal origin stabilizers and processes for producing the same | |
CN106488929A (zh) | 新型cath2衍生物 | |
US2912361A (en) | Canine distemper vaccine and its preparation | |
CN103656660B (zh) | 一种动物活疫苗耐热冻干保护剂、其制备方法及应用 | |
US20220175902A1 (en) | Stabilisation of live mollicutes bacteria in a liquid composition | |
HU183765B (en) | Process for producing lyophilized vaccine against duck hepatitis | |
US11738075B2 (en) | Method for lyophilizing live vaccine strains of Francisella tularensis | |
CN105999281A (zh) | 禽类活病毒用冻干保护剂、制备方法及应用 | |
UA125029C2 (uk) | Спосіб ліофілізації, який забезпечує стабільно дегідратовані найпростіші для застосування як ефективних живих вакцин | |
US20070111211A1 (en) | Integrated viral complexes, methods of production thereof, vaccines containing same and methods of use thereof | |
CN107224579B (zh) | 一种用传代细胞系生产猪伪狂犬活疫苗的方法 | |
CN116763914B (zh) | 猪瘟、高致病性猪繁殖与呼吸综合征二联耐热保护剂活疫苗及其制备方法 | |
US20230364213A1 (en) | Method for lyophilizing live vaccine strains of francisella tularensis | |
CN116270501A (zh) | 一种冻干稳定剂及其制备方法与应用 | |
KR20230094621A (ko) | 불활화된 박테리아 균주를 포함하는 백신 조성물 및 상기 균주의 제조방법 | |
CN118267483A (zh) | 一种活疫苗耐热保护剂及其制备方法与应用 | |
KR20230094975A (ko) | 불활화된 폐렴구균 변이 균주를 포함하는 백신 조성물 | |
RU2279291C1 (ru) | Вакцина против сальмонеллеза нутрий |