JP2008532977A - 化学的に定義された安定剤組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
−糖が、グルコース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、ソルビトール及びマンニトールから成る群より選択される少なくとも1つであり、
−ポリアミンが、エチレン−ジアミン、カダベリン、プトレシン、スペルミジン及びスペルミンから成る群より選択される少なくとも1つであり、
−アミノ酸が、グルタメート(グルタミン酸)又はグリシンであるか、又はこれら両方のアミノ酸が含まれる、
本発明に従った安定剤組成物に関する。
−糖は、スクロース、ソルビトール又はマンニトールであり;好ましくはソルビトールであり;より好ましくはD−ソルビトールであり、
−アミノ酸は、グルタミン酸塩又はグリシンであり;より好ましくはL−グルタミン酸塩であり;さらに一層好ましくはL−グルタミン酸塩とグリシンの両方が含まれ、
−ポリアミンの組合せが使用され;より好ましくはスペルミンとプトレシン、又はスペルミンとエチレンジアミンの組合せが使用される。
−10から200g/l、好ましくは約75g/lの量の糖、
−0.1から400g/lの量のアミノ酸;好ましくはL−グルタミン酸塩が約20g/l含まれるか又はグリシンが約160g/l含まれ、
−0.1から100g/lの量のポリアミン;好ましくはスペルミンが約10g/l含まれるか又はスペルミジンが約2.5g/l含まれる、
を含む。
−冷却;例えば4℃での液体形態の(バルク)製品の保存のため
−凍結;例えば−20℃又は−45℃で深温凍結した(バルク)製品の保存のため
−凍結乾燥;混合:乾燥、加熱、冷却
−凍結乾燥製品の凍結;例えば−20℃又は−45℃での深温凍結保存のため
−凍結乾燥製品の冷却;例えば4℃での保存のため
−凍結乾燥製品の、室温より高い温度への加熱、及び
−凍結乾燥製品の希釈剤への再溶解。
−微生物がウイルス又は細菌であるか、又はウイルスと細菌の両方が含まれ;より好ましくは、このウイルスはヘルペスウイルス、パラミクソウイルス、オルトミクソウイルス、アデノウイルス、ラブドウイルス、ビルナウイルス、コロナウイルス、ニューモウイルス及びポックスウイルスから成る群より選択される少なくとも1つのウイルス種であり;さらに一層好ましくは、このウイルスはウシヘルペスウイルス、ウシパラインフルエンザウイルス3型、仮性狂犬病ウイルス、ヒトRSウイルス及びヒト又は動物インフルエンザウイルスから成る群より選択され;より好ましくは、この細菌は、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、エシェリキア属、マイコプラスマ属、エドワードシエラ属、カンピロバクター属及びサルモネラ属の細菌種から成る群より選択され、
−この生物学的分子はタンパク質、炭水化物、脂質及び核酸から成る群より選択される少なくとも1つであり;より好ましくは、タンパク質が抗体、抗体フラグメント、サイトカイン、ホルモン及び酵素から成る群より選択される少なくとも1つである、
ワクチン組成物に関する。
−液体をある一定構造に固定するための、10から60分間の強度冷凍、
−結晶水を昇華させるための、高圧での、−20から20℃、1から12時間の第一乾燥工程、
−非凍結水を脱着させるための、中等度の圧での、0から40℃、30分から6時間の二次乾燥、
−乾燥条件を維持するための、例えば真空下又は窒素ガス下での、凍結乾燥体の梱包(例えばゴム栓によってガラスバイアルを閉じること);及び
−+4℃に保持
の工程を含む。
−微生物はウイルス又は細菌であるか、又はウイルスと細菌の両方が含まれる。
−ウイルスは、ヘルペスウイルス、パラミクソウイルス、オルトミクソウイルス、アデノウイルス、ラブドウイルス、ビルナウイルス、コロナウイルス、ニューモウイルス及びポックスウイルスから成る群より選択される少なくとも1つのウイルス種である。
−生物学的分子は、タンパク質、炭水化物、脂質及び核酸から成る群より選択される少なくとも1つである。
−タンパク質は、抗体、抗体フラグメント、サイトカイン、ホルモン及び酵素から成る群より選択される少なくとも1つである。
−生物学的分子又は微生物又は両方は、動物由来の成分を含むことなく生産されたものである。
−生じる医薬組成物は凍結乾燥に供される。
−微生物はウイルス又は細菌であるか、又はウイルスと細菌の両方が含まれる。
−ウイルスは、ヘルペスウイルス、パラミクソウイルス、オルトミクソウイルス、アデノウイルス、ラブドウイルス、ビルナウイルス、コロナウイルス、ニューモウイルス及びポックスウイルスから成る群より選択される少なくとも1つのウイルス種である。
−生物学的分子は、タンパク質、炭水化物、脂質及び核酸から成る群より選択される少なくとも1つである。
−タンパク質は、抗体、抗体フラグメント、サイトカイン、ホルモン及び酵素から成る群より選択される少なくとも1つである。
−生物学的分子又は微生物又は両方は、動物由来の成分を含むことなく生産されたものである。
−微生物を含む組成物を培養から得て、必要に応じて処理し、4℃又は0℃以下で保存した。
−本発明に従った安定剤組成物を、所望量の所要化合物を計量し、これらを滅菌蒸留水の所要量に添加して、溶解するまで混合することによって調製した。安定剤組成物を、次に、121℃で20分間加熱滅菌した。
−実験の開始時に、試料を解凍し、試料容量の3分の1の容量の4倍濃縮安定剤と混合した。本発明に従った安定剤又は標準安定剤組成物のいずれかを使用した。安定剤を含まない試料も実験に含めた。
−安定化した試料を一定の充填容量で標準10mlガラスバイアルに入れた。BHV及びPI3ウイルスを2ml、及びPRV、粘液腫ウイルス、BRSV、EIV及びBCVを1ml。細菌試料を2.5ml/バイアルで充填した。
−試料を、標準2段階プログラムを用いて残留含水量5%以下に凍結乾燥し、次に真空下にゴム栓で密閉した。
−その後試料を4℃又はより高い温度で一定期間保存した。「4℃直接」の欄の結果は、凍結乾燥後1ヶ月未満4℃で保存した試料に関する力価測定の結果である。「28℃3日間」の欄の結果は、凍結乾燥後4℃での場合による保存(possible storage)後に3日間28℃で保存し、これら3日間の直後に定量した試料の力価測定結果である。「4℃1年間」の欄の結果は、凍結乾燥後少なくとも1年間4℃で保存した試料の力価測定結果である。
BRSウイルスの安定化試料を、FCS10%(v/v)を添加した標準細胞培養培地に、0.2ml中10−1から10−7の希釈溶液になるように希釈した。希釈溶液をマイクロタイタープレートのウエル中のBEL細胞に接種する。1.5×105BEL細胞/ml、0.2ml/ウエル。ウイルス希釈ごとに10ウエルを使用した。マイクロタイタープレートを8日間温置する(3から5%CO2、37℃)。アセトン/PBS 70/30%v/vを用いて10から15分間室温でプレートを固定する。固定した単層を、最初はBRSVに特異的なモノクローナル抗体と共に、次に抗体FITC複合体+エバンスブルー(対比染色として)と共に温置する。陽性蛍光細胞が発現した皿を陽性と採点する。ウイルス力価をReedとMuenchに従って算定し、TCID50でのウイルス力価として表わす。
RK13細胞を、5%ウシ胎仔血清(FCS)及び適切な抗生物質を添加した標準細胞培養培地中、4×105細胞/ml、100μl/ウエルで、96穴プレートに接種する。プレートを5%CO2雰囲気中37℃で一晩温置する。
BHV、PI3及びPRVウイルスの安定化試料を、BHV及びPI3についてはJCK細胞、及びPRVについてはVero細胞を使用したことを除き、粘液腫ウイルスに関するのと同様にして力価測定した。CPEも、光学顕微鏡を用いてプラークを計数することによって測定した。
MDBK細胞の細胞懸濁液を、10%FCS及び適切な抗生物質を添加したDMEM培地中、1×105細胞/mlの200μl/ウエルで、96穴プレートに接種する。プレートを5%CO2雰囲気中37℃で3日間温置する。3日後、集密単層が形成された。培地を除去し、FCSを含まない新鮮培地200μlを添加し、プレートを2時間温置する。安定化試料からのBCVの希釈溶液を10倍希釈の階段で調製する。マイクロタイタープレートを再び空にし、10−3から10−8の希釈溶液をMDBK細胞単層に接種する。プレートを5から6日間温置する。免疫蛍光計数のために、ポリクローナルウサギ抗BCV血清及びヤギ抗ウサギFITC標識複合抗体を用いてウイルスプラークを視覚化する。エバンスブルーでの対比染色後、紫外線顕微鏡を用いてプラークを計数する。安定化試料中の生ウイルスTCID50力価の算定はReed−Muenchアルゴリズムによる。
EIVを鶏卵に関して力価測定する。安定化EIV試料の希釈溶液を、受精生10日齢鶏卵の尿膜腔に接種し、40から42℃で3から5日間温置する。卵を開き、尿膜腔液の試料を、ニワトリ赤血球を用いた血球凝集反応アッセイにおいて試験する。もとの試料中の生感染性EIVの量を、HA反応を与える最高希釈溶液から算定する。
+ 優美な外観、良好な堅固構造
0 適切な外観と構造
− 所望外観及び構造未満
振とうフラスコにおいて適切な標準増殖培地中で保存材料を増殖させることによって細菌培養物を得た。次に、一晩温置した後出現するコロニーの数を計数するため、一連の限界希釈試料をそれぞれ2つずつ血液寒天プレート上に接種することによってこれらの培養物を定量した。一部の実験に関しては、凍結乾燥後に回収されたコロニーの数を、凍結乾燥前のもとの培養物におけるコロニーの数の%として表わした。
Claims (30)
- 少なくとも1つのアミノ酸、少なくとも1つの糖及び少なくとも1つのポリアミンを含み、全ての化合物が化学的に定義されており、ポリアミンが、エチレン−ジアミン、カダベリン、プトレシン、スペルミジン及びスペルミンから成る群より選択される少なくとも1つであることを特徴する、安定剤組成物。
- 糖が、グルコース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、ソルビトール及びマンニトールから成る群より選択される少なくとも1つである、請求項1に記載の安定剤組成物。
- アミノ酸がグルタミン酸塩又はグリシンであるか、又はこれら両方のアミノ酸が含まれている、請求項1又は2のいずれか一項に記載の安定剤組成物。
- 組成物が緩衝水溶液である、請求項1から3のいずれか一項に記載の安定剤組成物。
- 緩衝液がリン酸ベースである、請求項4に記載の安定剤組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の安定剤組成物及び少なくとも1つの生物学的分子又は少なくとも1つの微生物又はこれらの組合せを含む、ワクチン組成物。
- 微生物がウイルス又は細菌であるか、又はウイルスと細菌の両方が含まれている、請求項6に記載のワクチン組成物。
- ウイルスが、ヘルペスウイルス、パラミクソウイルス、オルトミクソウイルス、アデノウイルス、ラブドウイルス、ビルナウイルス、コロナウイルス、ニューモウイルス及びポックスウイルスから成る群より選択される少なくとも1つのウイルス種である、請求項7に記載のワクチン組成物。
- 生物学的分子が、タンパク質、炭水化物、脂質及び核酸から成る群より選択される少なくとも1つである、請求項8に記載のワクチン組成物。
- タンパク質が、抗体、抗体フラグメント、サイトカイン、ホルモン及び酵素から成る群より選択される少なくとも1つである、請求項9に記載のワクチン組成物。
- 生物学的分子又は微生物又はこれらの両方が、動物由来の成分を含まずに生産されたものである、請求項6から10のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- さらにアジュバントを含む、請求項6から11のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- ワクチン組成物が凍結乾燥形態である、請求項6から12のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 請求項13に記載の凍結乾燥ワクチン組成物を医薬的に許容される担体中に再溶解することによって入手し得るワクチン溶液。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の安定剤組成物を、少なくとも1つの生物学的分子又は少なくとも1つの微生物又はこれらの組合せを含む組成物と混合することを含む、医薬組成物を調製するための方法。
- 微生物がウイルス又は細菌であるか、又はウイルスと細菌の両方が含まれている、請求項15に記載の方法。
- ウイルスが、ヘルペスウイルス、パラミクソウイルス、オルトミクソウイルス、アデノウイルス、ラブドウイルス、ビルナウイルス、コロナウイルス、ニューモウイルス及びポックスウイルスから成る群より選択される少なくとも1つのウイルス種である、請求項16に記載の方法。
- 生物学的分子が、タンパク質、炭水化物、脂質及び核酸から成る群より選択される少なくとも1つである、請求項15に記載の方法。
- タンパク質が、抗体、抗体フラグメント、サイトカイン、ホルモン及び酵素から成る群より選択される少なくとも1つである、請求項18に記載の方法。
- 生物学的分子又は微生物又はこれらの両方が、動物由来の成分を含まずに生産されたものである、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- 生じた医薬組成物が凍結乾燥に供される、請求項15から20のいずれか一項に記載の方法。
- ワクチン組成物である、請求項15から21のいずれか一項に記載の方法によって入手し得る医薬組成物。
- 請求項22に記載の医薬組成物を医薬的に許容される担体中に再溶解することによってワクチン溶液を調製する方法。
- 組成物中の少なくとも1つの生物学的分子又は少なくとも1つの微生物又はこれらの組合せの品質及び/又は量を安定化するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の安定剤組成物の使用。
- 微生物がウイルス又は細菌であるか、又はウイルスと細菌の両方が含まれている、請求項24に記載の使用。
- ウイルスが、ヘルペスウイルス、パラミクソウイルス、オルトミクソウイルス、アデノウイルス、ラブドウイルス、ビルナウイルス、コロナウイルス、ニューモウイルス及びポックスウイルスから成る群より選択される少なくとも1つのウイルス種である、請求項25に記載の使用。
- 生物学的分子が、タンパク質、炭水化物、脂質及び核酸から成る群より選択される少なくとも1つである、請求項24に記載の使用。
- タンパク質が、抗体、抗体フラグメント、サイトカイン、ホルモン及び酵素から成る群より選択される少なくとも1つである、請求項27に記載の使用。
- 生物学的分子又は微生物又はこれらの両方が、動物由来の成分を含まずに生産されたものである、請求項24から28のいずれか一項に記載の使用。
- 標的ヒト又は動物の免疫のための、請求項14に記載のワクチン組成物又は請求項23の方法によって入手可能なワクチン溶液の使用。
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