BRPI0609278B1 - método para preparar uma composição farmacêutica e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
composição, solução de vacina, métodos para preparar uma composição farmacêutica, e uma solução de vacina, e, usos de uma composição estabilizante, e de uma composição de vacina. a presente invenção refere-se a uma composição estabilizante compreendendo um aminoácido e um açúcar, em que todos os compostos são quimicamente definidos; a uma composição de vacina compreendendo tal composição estabilizante e uma molécula biológica e/ou um microorganismo; a um método para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo misturar tal composição estabilizante com uma molécula biológica e/ou um microorganismo; ao uso de tal composição estabilizante e de vacinas preparadas com ela.
Description
“MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”
A presente invenção refere-se a uma composição estabilizante compreendendo um aminoácido e um açúcar, em que todos os compostos são quimicamente definidos; a uma composição de vacina compreendendo tal composição estabilizante e uma molécula biológica e/ou um microorganismo; a um método para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo administrar tal composição estabilizante com uma molécula biológica e/ou um microorganismo; ao uso de tal composição estabilizante e de vacinas preparadas com ela.
Na indústria biofarmacêutica, envolvida na produção de microorganismos e moléculas biológicas como produtos, a estabilidade destes produtos é um problema principal. Quase sempre estes produtos necessitam ser formulados, armazenados e transportados. Inevitavelmente, por influências experimentadas, durante o tempo, de mudanças de temperatura e outras influências físicas ou químicas, os materiais produzidos perdem sua quantidade eficaz original ou propriedades qualitativas desejadas. Conseqüentemente, condições e aditivos para evitar tal perda de qualidade e/ou de quantidade eficaz são aplicados.
Condições de estabilização muito usadas são armazenagem em temperatura reduzida, acima ou abaixo de zero oC e redução do teor de água; especialmente útil é a secagem por congelamento.
Na secagem por congelamento, uma amostra contendo uma molécula biológica ou farmaceuticamente ativa, um microorganismo, uma célula ou um tecido é primeiro congelada e então secada sob vácuo. As amostras secadas por congelamento podem então ser armazenadas, p. ex., a 4 oC e com freqüência permanecem estáveis por anos. Vide para recapitulação: M. Pikal, 1990 (BioPharm, vol. 3, no. 8, p. 18-27 e no. 9, p. 26-30); L Gatlin, et al., 1994 (Bioprocess Techn., vol. 18, p. 317-367); J. Carpenter et al., 1997
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 11/54 (Pharm. Research, vol. 14, p. 969-975); F. Bedu-Addo, 2004 (Pharm. Techn., 1 de fevereiro, p. 10-18). Idealmente, um produto secado por congelamento tem uma qualidade e quantidade quase imutadas do(s) componente(s) secado(s) por congelamento durante um certo período de tempo, bem como um corpo ou torta secado por congelamento de aparência atrativa e elegante, que pode resistir às influências físicas de transporte e que se dissolve rapidamente na reconstituição em um diluente.
Para obterem-se todos estes requisitos para uma amostra secada por congelamento e para fazer a amostra ‘sobreviver’ às várias condições desfavoráveis que ocorrem durante o próprio processo de secagem por congelamento (congelamento, secagem, aquecimento, esfriamento), a armazenagem prolongada em estado de secado por congelamento e a reconstituição, a amostra a ser secada por congelamento é usualmente misturada com uma composição estabilizante antes da secagem por congelamento.
Os compostos de uma composição estabilizante são comumente denominados: agente de encorpamento, formador de torta, lioprotetor, modificador da tonicidade, surfactante, protetor crio(gênico), protetor de congelamento, dessecante, agente liofilizante etc., em que um composto específico pode ter diversas funções.
O termo “soluto compatível” é também usado para indicar um composto que estabiliza moléculas e organismos em condições de um meioambiente de baixo teor de água (M.S. da Costa et al. 1998, Adv. Bioch. Eng and Techn., vol. 61, p. 117 - 153).
As composições estabilizantes, para secagem por congelamento ou para outros usos de estabilização, são misturas complexas de proteínas, carboidratos, lipídeos e sais; cuja composição pode ser adaptada para cada molécula ou microorganismo a ser estabilizado ou para uma finalidade específica.
Embora seja raramente sabido como um estabilizante funciona
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 12/54 exatamente, o achado comum é que os grandes compostos de elevado peso molecular geralmente fornecem bons efeitos estabilizadores. Portanto, os ingredientes principais antigos usados em estabilizadores foram tais compostos volumosos. Para manter baixos os custos de materiais, eles foram tirados de produtos prontamente disponíveis de origem animal, p. ex., leite em pó, triptose, gelatina, albumina do soro, colágeno, hidrolisado de caseína, sulfato de condroitina etc.
Infelizmente, o uso de tais compostos de origem animal introduz potencialmente o risco de contaminação com agentes estranhos de um produto de outro modo estéril ou controlado. Esta tem sido a preocupação principal desde a descoberta de doenças zoonóticas de intra-espécies e das recentemente descobertas doenças relacionadas com priônio. Como resultado, as autoridades reguladoras exigiram extenso teste de segurança dos produtos biológicos (estabilizados) quanto à ausência de agentes estranhos, antes da liberação no mercado.
Isto resultou no abandono do uso de tais componentes animais, inicialmente somente nos meios de cultura usados na produção das moléculas biológicas ou microorganismos. Por exemplo, B. Makoschey et al. (2002, Cytotechnology vol. 39, p. 139-145), descreve um estabilizante de secagem por congelamento, para uso na estabilização de vírus que tinham sido produzidos livres de soro; o estabilizante consistia de açúcares, aminoácidos, gelatina e peptídeos de um hidrolisado de proteína de origem animal.
Mais tarde, também os estabilizadores que foram usados após a produção foram modificados em sua composição; como resultado, foram desenvolvidas composições de estabilizadores que são: livre de soro (sem soro animal); livre de proteína (sem proteína animal, porém podem conter outros componentes derivados de animal) ou mesmo livre de composto animal (ACF) (não contendo qualquer componente derivado de um animal).
Entretanto, nas composições estabilizantes permaneceu a
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 13/54 necessidade de grandes moléculas de elevado peso molecular para seu efeito estabilizante. Portanto, os compostos volumosos para estabilizantes ACF foram obtidos, por exemplo, de origem de plantas ou microbianas, tais como: oleato de levedura, peptona de soja, gelatina recombinante, (hidróxi-etil) amido, alginato etc.
Alternativamente, grandes compostos poliméricos de origem natural ou sintética são empregados, tais como: polissacarídeos, polivinilpirrolidona, ficol, poli-lisina, polietileno glicol, (carbóxi) metil celulose, dextrano, poli-sorbatos (p. ex., Tween® 80 etc. Por exemplo, T. Osterberg et al. (1997, Pharm. Res., vol. 14, p. 892-898), substituiu albumina do soro por Tween® 80 como composto estabilizante para proteína de Fator VIII.
Há entretanto diversos problemas, mesmo com estes compostos estabilizantes ACF. Por exemplo, diversos destes compostos estabilizadores não são resistentes a esterilização por calor e, em razão de a esterilidade da composição estabilizante ser com freqüência uma exigência absoluta, a única outra maneira para conseguir-se isto é então pelo processo mais tedioso de esterilização por filtro.
Caso o produto estabilizado seja também para ser administrado a um humano ou animal alvo, parte dos compostos estabilizantes ACF não pode ser usada visto que eles são tóxicos ou podem causar reações alérgicas.
O problema mais proeminente, entretanto, em todos estes casos, é que as composições estabilizantes, mesmo quando ACF ainda compartilham da desvantagem comum de conterem ou consistirem de constituintes desconhecidos, heterogêneos e maus-definidos. Por exemplo, a composição dos hidrolisados de produtos vegetais naturais não é em absoluto conhecida. Similarmente, para as estruturas poliméricas mencionadas, sua estrutura química é somente conhecida em termos gerais; os compostos usados são somente definidos pelo fato de terem um tamanho molecular médio ou um comprimento médio das cadeias laterais. Estas moléculas,
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 14/54 portanto, realmente compreendem uma família de estruturas químicas com uma larga variedade de moléculas.
Tais compostos, portanto, ainda são de natureza mau definida e têm variação lote-a-lote. Isto requer seleção cuidadosa dos compostos de partida para bateladas adequadas para produção de uma composição estabilizante. As bateladas dos compostos que têm a desejada qualidade então têm limitada disponibilidade.
O uso de tais compostos maus definidos nas composições estabilizantes causa variações desconhecidas e incontroláveis na composição, qualidade e produção dos produtos que são estabilizados por estas composições.
Tal qualidade de produto incontrolável é altamente indesejável em uma indústria que está tentando produzir produtos consistentes, seguros e de alta qualidade e que pode somente ser superada por procedimentos dispendiosos e demorados para seleção de matérias primas, verificação de mercadorias entrantes, liberação de produto e controle de qualidade do produto final.
O objetivo da invenção é fornecer uma composição estabilizante alternativa e aperfeiçoada, que não se ressinta destas desvantagens da arte anterior.
Surpreendentemente, constatou-se que uma composição estabilizante, compreendendo pelo menos um aminoácido e pelo menos um açúcar, em que todos os compostos são quimicamente definidos, pode fornecer estabilização eficiente da qualidade e da quantidade das moléculas biológicas e de microorganismos, sem necessidade de compostos de grandes compostos de elevado peso molecular, ou maus definidos. Isto fornece muitas vantagens em relação à arte anterior.
A composição estabilizante da invenção é livre de soro, livre de proteína e livre de composto animal e, portanto, não introduz agentes
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 15/54 estranhos dentro do produto controlado que é para ser estabilizado. A composição estabilizante obvia a necessidade de incorporação de compostos maus definidos, heterogêneos ou desconhecidos, isto resultando em estabilização de produto, resultando em produtos finais previsíveis e controláveis. Ambos os aspectos reduzem as exigências de controle dos produtos finais quanto à qualidade e agentes estranhos.
A composição estabilizante compreende somente compostos exatamente conhecidos, não se ressentindo de variação lote-a-lote ou limitada disponibilidade de bateladas com requeridas características favoráveis. Isto reduz as exigências para controle de entrada e seleção dos materiais de partida. Além disso, a composição estabilizante de acordo com a presente invenção não é tóxica a humanos ou animais alvo e é esterilizável pelo calor.
A composição estabilizante fornece boa estabilização de moléculas biológicas e de microorganismos contra influências físicas e químicas, em particular estabiliza a qualidade e quantidade eficaz de tais amostras contra as influências negativas experimentadas durante o tempo e através de mudanças de temperatura.
Quando usadas em secagem por congelamento, a composição estabilizante estabiliza as moléculas biológicas e os microorganismos em relação às condições de processamento de congelamento, secagem, aquecimento, esfriamento, bem como em relação a quaisquer influências negativas durante armazenagem prolongada em estado secado por congelamento e na reconstituição.
A composição estabilizante também fornece um corpo ou torta secado por congelamento, que é de aparência atrativa e elegante, que pode resistir às influências físicas de transporte e que dissolve-se rapidamente na reconstituição em um diluente.
Portanto, a invenção refere-se a uma composição estabilizante compreendendo pelo menos um aminoácido e pelo menos um açúcar,
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 16/54 caracterizada pelo fato de que todos os compostos são quimicamente definidos.
Uma “composição estabilizante” é definida como uma composição que, quando misturada com moléculas biológicas ou microorganismos tem efeito estabilizante; isto é, a composição estabilizante pode evitar, em um grande grau, a perda de qualidade ou a quantidade efetiva de amostras contendo moléculas biológicas e/ou microorganismos.
A “quantidade efetiva” é, por exemplo, a quantidade de moléculas biológicas biológica ou farmaceuticamente ativas ou o número de microorganismos vivos ou infecciosos.
A “perda de qualidade” poderia de outro modo ter ocorrido por influências físicas e/ou químicas, tais como durante o tempo por variação da temperatura, influências mecânicas (p. ex., transporte) e/ou mudanças da forma física (p. ex., congelamento, secagem).
A composição estabilizante pode ser na forma de uma solução aquosa, um concentrado aquoso ou pode ser provida como uma mistura seca de produtos químicos adequados para preparar uma solução aquosa ou um concentrado aquoso da composição estabilizante de acordo com a invenção.
As moléculas biológicas e/ou os microorganismos que são para ser estabilizados podem eles próprios ser em forma líquida, seca, congelada ou secada por congelamento antes da mistura com a composição estabilizante.
Os microorganismos podem ser vivos ou mortos, p. ex., como resultado de inativação deliberada.
Um “açúcar” é geralmente sabido ser um composto fornecendo um gosto doce ou adocicado e, mais especificamente, é um carboidrato tal como um mono ou dissacarídeo, um álcool de açúcar ou um poliol e seus derivados.
Para a invenção, um composto é “quimicamente definido”
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 17/54 quando consistir exclusivamente de idênticas moléculas.
Tal composto quimicamente definido, portanto, tem uma estrutura química especificamente conhecida, não-ambígua e uniforme e é usado em uma quantidade especificamente conhecida.
Um composto quimicamente definido do estabilizante de acordo com a presente invenção, portanto, não é um composto mau-definido, heterogêneo ou desconhecido, tal como um lisado, extrato, hidrolisado protéico ou mistura de peptídeo. Também nenhum composto polimérico é compreendido na composição estabilizante de acordo com a presente invenção, da qual somente um peso molecular médio ou um comprimento médio das cadeias laterais é conhecido.
Um composto quimicamente definido do estabilizante de acordo com a presente invenção é prontamente disponível em fornecedores comerciais de produtos químicos finos; preferivelmente, a mais elevada pureza é empregada. Entretanto, a exigência de ser quimicamente definido não exclui a presença de quantidades traço de impurezas em tal composto. Tais impurezas são, por exemplo, metais pesados, resíduos, solventes ou similares. Preferivelmente, tais impurezas estão presentes em uma quantidade menor do que 1 % em peso do composto quimicamente definido, mais preferivelmente menor do que 0,1, 0,01, 0,001 ou 0,0001 % em peso.
Preferivelmente, a exigência de ser quimicamente definido refere-se às moléculas do composto do estabilizante de acordo com a presente invenção, quando em forma ionizada em uma solução aquosa. Conseqüentemente, em uma forma de realização preferida, tal composto quimicamente definido pode, em sua forma sólida ou não-ionizada, estar presente em diferentes formas de sal ou em formas tendo um diferente número de moléculas ligadas de água cristalização (formas de hidrato).
Preferivelmente, a composição estabilizante de acordo com a presente invenção fornece estabilização de moléculas biológicas e/ou
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 18/54 microorganismos em pelo menos o mesmo nível que os estabilizantes da arte anterior compreendendo compostos maus-definidos. Preferivelmente, a perda de título quando empregando-se a composição estabilizante de acordo com a presente invenção para estabilização de um produto contendo um microorganismo vivo, é menor do que 1 Log10. Mais preferivelmente, menor do que 0,5 Log10.
Entretanto, isto não é sempre necessário: para algumas aplicações não tendo compostos maus definidos no estabilizante e, conseqüentemente, no produto final, é de importância esmagadora; uma produção de qualidade e/ou quantidade ligeiramente mais baixas, resultante do uso da composição estabilizante de acordo com a presente invenção, é, nesse caso, perfeitamente aceitável na troca pelas muitas vantagens que isto oferece em relação aos estabilizantes da arte anterior.
Este é por exemplo o caso quando o estabilizante de acordo com a presente invenção é para ser usado como estabilizante para armazenagem de longo termo de material semente de microorganismos, tal como em estoques de glicerol. Nesse caso, a estabilização ACF por um estabilizante totalmente definido pode ser mais importante e uma perda de título de até 2 Log10 pode ser aceitável, visto que tal material semente normalmente será cultivado na quantidade certa para inoculação de uma nova cultura de qualquer maneira.
Além disso, uma pessoa hábil é perfeitamente capaz de mais otimizações para, por exemplo, a composição da composição estabilizante de acordo com a presente invenção, ou as condições para seu uso, por experimentação de rotina. Portanto tais composições e condições otimizadas estão dentro do escopo da invenção.
Para avaliar o nível de estabilização, correspondendo à quantidade e qualidade efetiva restante do produto estabilizado, qualquer técnica adequada pode ser usada. Por exemplo, a quantidade e virulência (em
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 19/54 conseqüência a qualidade) dos compostos virais e bacterianos podem ser quantificadas por titulação ou diluição limitativa; as moléculas biológicas pode ser detectadas bioquímica (p. ex., enzimática, imunológica (teste de imuno-fluorescência) ou fisicamente (p. ex., eletroforese, cromatografia ou espectrometria de massa). Todas estas técnicas são bem conhecidas e disponíveis na arte.
Em uma forma de realização preferida, a composição estabilizante de acordo com a presente invenção adicionalmente compreende pelo menos uma poliamina.
Uma “poliamina” é definida como um composto com dois ou mais amino grupos.
Em formas de realização mais preferidas, a invenção refere-se a uma composição estabilizante de acordo com a presente invenção:
- em que o açúcar é pelo menos um selecionado do grupo consistindo de glicose, lactose, sacarose, maltose, trealose, sorbitol e manitol;
- em que a poliamina é pelo menos uma selecionada do grupo consistindo de etileno-diamina, cadaverina, putrescina, espermidina e espermina;
- em que o aminoácido é glutamato (ácido glutâmico) ou glicina ou em que ambos estes aminoácidos estão compreendidos.
Em uma outra forma de realização mais preferida, a composição estabilizante de acordo com a presente invenção é uma solução aquosa tamponada; preferivelmente, a solução aquosa é tamponada entre pH 6 - 8, mais preferivelmente cerca de pH 6,9.
O tampão pode, por exemplo, ser Tris / citrato, preferivelmente em uma concentração de cerca de 50 mM / 10 mM.
Preferivelmente, o tampão é baseado em fosfato, mais preferivelmente diidrato de fosfato di-sódico.
Preferivelmente, o tampão está presente em uma quantidade
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 20/54 entre 0,1 e 100 g/l, mais preferivelmente de cerca de 1 g/l.
Em uma forma de realização mais preferida alternativa, a solução aquosa da composição estabilizante de acordo com a presente invenção é uma solução concentrada, compreendendo os compostos da composição estabilizante em uma concentração que é mais elevada do que a concentração em que estes compostos estarão na composição farmacêutica final, que é formada na mistura da composição estabilizante de acordo com a presente invenção com as moléculas biológicas ou os microorganismos que são para ser estabilizados.
Preferivelmente, a composição estabilizante é 2x, 3x, 4x, 5x, 10 ou 20x concentrada, em comparação com a concentração ou a quantidade da composição farmacêutica final; mais preferivelmente, a composição estabilizante é 4x concentrada.
Em uma forma de realização mais preferida, uma composição seca de produtos químicos é provida que é adequada para dissolver em um solvente apropriado, para preparar uma solução aquosa ou um concentrado da composição estabilizante da invenção.
Prover uma mistura seca de produtos químicos para dissolução posterior tem as vantagens de armazenagem em um volume menor. Isto economiza o espaço de armazenagem e facilita o transporte e as vendas.
Mesmo mais preferivelmente, na composição estabilizante de acordo com a presente invenção:
- o açúcar é sacarose, sorbitol ou manitol; preferivelmente sorbitol; mais preferivelmente D-sorbitol;
- o aminoácido é glutamato ou glicina; mais preferivelmente L-glutamato; mesmo mais preferivelmente tanto L-glutamato como glicina estão compreendidos;
- uma combinação de poliaminas é usada; mais preferivelmente espermina e putrescina, ou espermina e etileno diamina.
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Em uma outra forma de realização mais preferida da composição estabilizante de acordo com a presente invenção, o concentrado 4x compreende:
- o açúcar em uma quantidade entre 10 e 200 g/l, preferivelmente a cerca de 75 g/l;
- o aminoácido em uma quantidade entre 0,1 e 400 g/l; preferivelmente L-glutamato está incluído a cerca de 20 g/l ou glicina está incluída a cerca de 160 g/l;
- a poliamina em uma quantidade entre 0,1 e 100 g/l; preferivelmente espermina está incluída a cerca de 10 g/l ou espermidina está incluída a cerca de 2,5 g/l.
Em uma outra forma de realização preferida, a composição estabilizante de acordo com a presente invenção compreende um açúcar e glutamato como aminoácido e, adicionalmente, compreende pelo menos um soluto compatível. O soluto compatível preferivelmente é pelo menos um selecionado do grupo consistindo de sarcosina, betaína, di-glicina e colina. O soluto compatível do concentrado 4x está preferivelmente presente em uma quantidade entre 0,1 a 400 g/l; preferivelmente entre 50 - 200 g/l, mais preferivelmente a cerca de 160 g/l.
Como resumido acima, é irrelevante em que forma de sal ou hidrato um composto da composição estabilizante é usado; por exemplo, espermina pode ser usada nas formas de: espermina; diidrato de espermina ou tetra-cloridreto de espermina; similarmente, a espermidina pode ser empregada como espermidina ou tricloridreto de espermidina.
Como o estabilizante de acordo com a presente invenção é destinado a ser misturado com moléculas biológicas e/ou microorganismos, em alguns usos os compostos do estabilizante podem ser parte de um produto que é administrado a um humano ou animais alvo. Portanto, os compostos da composição estabilizante de acordo com a presente invenção preferivelmente
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 22/54 são não-tóxicos, pelo menos: não-tóxico nas concentrações presentes no produto final a ser administrado.
Preferivelmente, os compostos da composição estabilizante de acordo com a presente invenção não induzem uma reação alérgica indesejada.
Preferivelmente, a composição estabilizante de acordo com a presente invenção é estéril. A esterilização do estabilizante de acordo com a presente invenção pode ser conseguida por calor, filtragem, irradiação ou qualquer técnica adequada conhecida na arte. Preferivelmente, a composição estabilizante é esterilizada pelo calor.
Por meio de exemplos não-limitantes, compostos quimicamente definidos, adequados para uso na composição estabilizante de acordo com a presente invenção, são listados na Tabela 1
Tabela 1: Compostos quimicamente definidos, adequados para uso na composição estabilizante de acordo com a presente invenção
| Produto | Fornecedor | Catálogo No. |
| Diidrato Na2HPO4 | Merck | 6576 |
| D-sorbitol | Sigma | S7547 |
| Monoidrato de Na-L-glutamato | Merck | 6445 |
| Glicina | Sigma | G 8790 |
| Espermina | Fluka | 85590 |
| Tetracloridreto de espermina | Fluka | 85610 |
| Diidrato de espermina | Fluka | 85588 |
| Espermidina | Fluka | 85561 |
| Triidrocloreto de espermidina | Fluka | 85580 |
| Putrescina | Sigma | P 7505 |
| Etileno diamina | Aldrich | 19.580-4 |
| Tris-HCl (Tris-hidroximetil-aminometano) | Merck | 8382 |
| Diidrato de Citrato de tri-Na | Merck | 6447 |
| Sarcosina | Sigma | S 7672 |
| Betaína | Sigma | B 7045 |
| Di-glicina | Sigma | G 3915 |
| Colina | Sigma | C 2004 |
Como é sabido na arte, os derivados dos compostos aqui descritos da composição estabilizante de acordo com a presente invenção são disponíveis ou podem ser sintetizados. Tais derivados são também adequados para uso como compostos da composição estabilizante de acordo com a presente invenção. Portanto, tais derivados estão dentro do escopo da
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 23/54 invenção.
Tabela 2: Resumo das composições estabilizantes preferidas e mais preferidas de acordo com a presente invenção.
As quantidades dadas correspondem àquelas de um concentrado 4x:
| Quantidade em g/l de um concentrado 4x | |||
| Preferida | Mais preferida | ||
| Tampão | 0,1 -100 | ||
| Na2HPO4 | idem | 1 | |
| ou Tris/Citrato | Id. | 50 rnM / 10 mM | |
| Açúcar | 10 - 200 | ||
| Sorbitol | Id. | 75 | |
| Aminoácido | 0,1 - 400 | ||
| Glutamato | 20 | ||
| e/ou glicina | id. | 160 | |
| Poliamina | 0,1 -100 | ||
| Espermina | id. | 10 | |
| ou Espermidina | 2,5 | ||
| ou Putrescina | id. | 10 | |
| ou Etileno-diamina | id. | 10 | |
| ou combinações: espermina e putrescina ou espermina e etileno diamina | 10 5 10 5 | ||
| Soluto compatível | 0,1 - 400 | ||
| Sarcosina | id. | 160 | |
| ou Betaína | id. | 160 | |
| ou Diglicina | id. | 160 | |
| ou Colina | id. | 160 | |
| pH | 6 - 8 | 6,9 |
Um grande número de experimentos foi realizado com as composições estabilizantes de acordo com a presente invenção. Estas foram projetadas para incorporar todas as condições sob as quais a composição estabilizante de acordo com a presente invenção fornece estabilização efetiva: 10 - esfriamento; para armazenagem de produto(em massa) em forma líquida em, p. ex., 4 oC
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- congelamento; para armazenagem de produto(em massa) extremamente congelado, em p. ex., -20 oC ou -45 oC
- secagem por congelamento; incorporando: secagem, aquecimento esfriamento
- congelamento de produto secado por congelamento; para armazenagem extremamente congelada em, p. ex., -20 oC ou -45 oC
- esfriamento de produto secado por congelamento; para armazenagem a 4 oC
- aquecimento do produto secado por congelamento a temperaturas acima da temperatura ambiente e
- reconstituição de produto secado por congelamento em um diluente.
Quando estes experimentos foram realizados com composições estabilizadas compreendendo microorganismos, o número restante dos microorganismos infecciosos nos produtos reconstituídos foi determinado usando-se técnicas de quantificação bem conhecidas, baseadas em titulação ou diluição limitadora. Quando realizado com moléculas biológicas, a qualidade e quantidade foi determinada usando-se ensaios específicos, tais como titulação, Elisa ou bioensaios.
Estes experimentos e seus resultados são resumidos nos exemplos e mostram que a composição estabilizante de acordo com a presente invenção fornece eficiente estabilização de microorganismos e ou moléculas biológicas, não somente para os vários usos na ou em torno da secagem por congelamento, porém também para estabilização de antígeno em massa em armazenagem esfriada ou congelada, antes ou em vez da secagem por congelamento.
Em uma forma de realização alternativa, a composição estabilizante da invenção é caracterizada pelo fato de que não serem compreendidos compostos de elevado peso molecular ou grande tamanho.
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Para a invenção, “elevado peso molecular” e compostos “grandes” são definidos como qualquer composto tendo um peso molecular ou tamanho do íon molecular que exceda 203 Da. Por exemplo, a espermina não seria um tal composto grande, visto que seu íon molecular tem um peso molecular de somente 202 Da, quando excluindo qualquer água de cristalização ou formas de sal, tais como hidratos ou (hidro) cloretos.
Como descrito acima, foi surpreendente descobrir que nenhum dos compostos volumosos, comumente usados na arte, são necessários para obter-se eficiente estabilização, de fato nenhum composto maior do que a espermina sendo necessário.
As vantagens disto foram também mencionadas; os grandes compostos de elevado peso molecular com freqüência são maus-definidos e heterogêneos, ou pelo menos são compostos dos quais somente um tamanho molecular médio ou um comprimento médio das cadeias laterais é conhecido. Conseqüentemente, tais compostos maus-definidos, usados em uma composição estabilizante, resultará em um produto estabilizado com imprevisíveis características.
Em uma forma de realização preferida alternativa, a invenção refere-se a uma composição de vacina compreendendo uma composição estabilizante de acordo com a presente invenção e pelo menos uma molécula biológica ou pelo menos um microorganismo, ou uma combinação deles.
Uma composição de vacina é comumente sabido na arte representar uma composição compreendendo um composto imunogênico em um veículo farmaceuticamente aceitável, composto imunogênico este sendo capaz de induzir uma ativação passiva ou ativa de um sistema imune alvo. A resposta imune induzida significa interferir com o estabelecimento ou a progressão de uma certa infecção ou melhorar os sintomas da doença.
Um veículo farmaceuticamente aceitável pode ser, p. ex., água estéril ou uma solução salina fisiológica estéril. Em uma forma mais
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 26/54 complexa o veículo pode, p. ex., ser um tampão.
Uma “molécula biológica” para a invenção é entendida ser uma molécula que pode ser encontrada na natureza; em particular esta referese a uma proteína, carboidrato, lipídeo ou ácido nucleico. A origem da molécula pode ser biológica ou sintética, derivada ex vivo ou ex vitro.
O termo “proteína” significa incorporar uma cadeia molecular de dois ou mais aminoácidos; portanto, os peptídeos, oligopeptídeos e polipeptídeos são incluídos dentro da definição de proteína.
A composição de vacina de acordo com a presente invenção pode ser em qualquer forma, p. ex.,: secada por congelamento, líquida ou congelada; ou pode ser formulada ou processada em um líquido, um gel, uma pomada, um pó, um tablete, uma cápsula ou um corpo secado por congelamento, dependendo do método de armazenagem desejado, do transporte ou aplicação ao alvo.
A composição de vacina de acordo com a presente invenção pode compreender microorganismos imunogênicos únicos e moléculas biológicas ou combinações deles.
Em formas de realização preferidas, a invenção refere-se a uma composição de vacina:
- em que o microorganismo é um vírus ou uma bactéria ou em que estão compreendidos tanto um vírus como uma bactéria; mais preferivelmente, o vírus é pelo menos uma espécie viral, selecionada do grupo consistindo de herpes-, paramixo-, ortomixo-, adeno-, rabdo-, birna-, corona-, pneumo- e poxivírus; mesmo mais preferivelmente o vírus é selecionado do grupo consistindo de vírus do herpes bovino, vírus parainfluenza 3 bovino, vírus da pseudo-raiva, vírus sincicial respiratório humano e vírus da influenza humano ou animal; mais preferivelmente, a bactéria é selecionada do grupo consistindo da espécie bacteriana Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia, Micoplasma, Edwardsiella, Campylobacter e Salmonella.
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- em que a molécula biológica é pelo menos uma selecionada do grupo consistindo de uma proteína, um carboidrato, um lipídeo e um ácido nucleico; mais preferivelmente, a proteína é pelo menos uma selecionada do grupo consistindo de um anticorpo, um fragmento de anticorpo, uma citocina, um hormônio e uma enzima.
Fragmentos de anticorpo são, p. ex., fragmentos Fab e anticorpos de cadeia única. Hormônios para uso com a composição estabilizante da invenção são, por exemplo, insulina, hormônios gonadotróficos tais como hormônio estimulante dos folículos, gonadrotrofina de córion e eritropoeitina.
As vacinas e composições estabilizantes da invenção são aplicáveis a uma larga variedade de vírus, de qualquer tipo genômico ou morfológico, infecciosos para qualquer espécie de animal, ou para humanos. Em particular, quaisquer resultados apresentados na estabilização de um vírus animal particular podem ser extrapolados diretamente para predizer os resultados da estabilização do correspondente vírus infectante e outras espécies hospedeiras, animal ou humana e outra espécie viral dentro de sua família viral.
Os vírus tendo um envoltório viral são particularmente sensíveis a influências químicas e físicas. Conseqüentemente, como tais vírus podem ser efetivamente estabilizados pela composição estabilizante da invenção, isto prova sua eficácia ainda mais.
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Tabela 3: Exemplos de vírus para uso com a composição estabilizante da invenção
| família | exemplo | genoma | envelopado |
| herpes | vírus do herpes bovino (BHV)* | ds DNA | sim |
| id. | vírus da pseudo-raiva (PRV) | id. | sim |
| pox | mixomavírus | id. | sim |
| paramixo | vírus parainfluenza 3 bovino | ss RNA, filamento negativo | sim |
| pneumo | vírus sincicial respiratório bovino (BRSV) | ID. | sim |
| ortomixo | vírus influenza eqüino (EIV) | id., segmentado | sim |
| corona | coronavírus bovino (BCV) | ss RNA, filamento positivo | sim |
* O vírus do herpes bovino é também conhecido como vírus da rinotraqueíte bovina infecciosa
As bactérias para uso com o estabilizante de acordo com a presente invenção podem ser de qualquer tipo, por exemplo, como caracterizado por manchamento Gram positivo ou Gram negativo.
Tabela 4: Exemplos de bactérias para uso com a composição estabilizante da invenção:
| característica | Nome |
| Gram positivo | Streptococcus equi |
| id. | Staphylococcus carnosus |
| Gram negativo | Escherichia coli |
| id. | Edwardisella ictaluri |
| id. | Samonella gallinarum |
Os resultados obtidos na estabilização destas bactérias podem ser extrapolados para outras espécies bacterianas dentro dos gêneros mencionados.
O sistema de produção usado para produzir moléculas biológicas e microorganismos para uso com o estabilizante da invenção pode ser qualquer sistema in vitro ou in vivo. Por exemplo, os vírus podem ser produzidos em uma cultura de células, em ovos de galinha fertilizados ou em um animal hospedeiro; as bactérias podem ser produzidas utilizando-se técnicas similares e, adicionalmente, em cultura de calda, e as moléculas biológicas podem ser produzidas por isolamento de um animal ou microorganismo, especialmente sistemas de expressão recombinante podendo
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 29/54 ser usados vantajosamente. Muitas outras formas de realização são conhecidas na arte.
Entretanto, a segurança e previsibilidade ótimas do produto final estabilizado são conseguidas removendo-se constituintes desconhecidos, heterogêneos e maus-definidos tanto do estágio de produção como da composição estabilizante.
Portanto, em uma forma de realização mais preferida da composição de vacina de acordo com a presente invenção, a molécula biológica ou o microorganismo, ou ambos, foram produzidos livres de componente animal.
Os sistemas de produção ACF, por exemplo, são culturas virais de células de meio ACF; culturas bacterianas in uma calda de cultura ACF; e culturas de expressão recombinante utilizando meio ACF, p. ex., o sistema de expressão do baculovírus, empregando células de inseto.
Em uma outra forma de realização, a composição de vacina de acordo com a presente invenção adicionalmente compreende um adjuvante.
Os adjuvantes são comumente usados para reforçar a resposta imune a um componente de vacina, pelo estímulo do sistema imune de um humano ou animal alvo, em uma maneira não-específica. Muitos diferentes adjuvantes são conhecidos na arte, por exemplo: óleos minerais ou biológicos, saponinas, peptídeos, alumina e derivados etc.
Em outra forma de realização preferida, a composição de vacina de acordo com a presente invenção é secada por congelamento.
Em uma forma secada por congelamento, a composição estabilizante da invenção será mais beneficiária; as composições de vacina secadas por congelamento de acordo com a presente invenção são estáveis, por exemplo, a +4 oC por meses a diversos anos.
Os procedimentos para secagem por congelamento são conhecidos na arte; equipamento para secagem por congelamento em
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 30/54 diferentes escalas é disponível comercialmente. Tipicamente, as composições de vacina compreendendo um estabilizante de acordo com a presente invenção são enchidas em recipientes, tais como frascos de vidro, a um certo volume, p. ex., entre 0,5 e 50 ml, preferivelmente 1, 2 ou 5 ml. Subseqüentemente, estes frascos são congelados e submetidos a um processo de secagem por congelamento.
Um resumo de um processo de secagem por congelamento exemplificativo compreende as etapas de:
- congelar intensamente por 10 - 60 minutos, para fixar o líquido dentro de uma certa cultura;
- primeira etapa de secar a -20 a 20 oC por 1 - 12 horas, em elevado vácuo, para sublimar a água cristalizada;
- secagem secundária a 0 a 40 oC por */2 - 6 horas, em vácuo médio, para dessorver a água descongelada;
- guarnecer os corpos secados por congelamento (p. ex., fechAr os frascos de vidro com um tampão de borracha) para manter as condições secas, p. ex., sob vácuo ou sob gás nitrogênio; e
- manter a + 4 oC.
A pessoa hábil na arte é muito bem capaz de variações e otimizações de rotina em tal processo, a fim de obter-se os melhores resultados para um tipo específico de amostra.
O processo de secagem por congelamento pode ser otimizado monitorando-se a temperatura e o conteúdo de água dentro aparelho durante a secagem. Calorimetria de varredura diferencial é também rotineiramente usada para avaliar as características do produto antes e após a secagem por congelamento.
O teor de água residual (rwc) no produto final é um importante parâmetro determinando a estabilidade dos produtos secados por congelamento. Preferivelmente, o rwc de amostras e vacinas secadas por
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Em uma outra forma de realização preferida, uma vacina secada por congelamento de acordo com a presente invenção é preparada na forma de uma lioesfera, como descrito na patente Européia EP 799.613.
O corpo secado por congelamento, produzido de uma composição de vacina de acordo com a presente invenção, pode ser em qualquer forma. A comercialmente disponível de acordo com a presente invenção fornece características beneficiárias à composição de vacina para obter-se uma aparência elegante e atrativa do corpo secado por congelamento. Preferivelmente, a torta secada por congelamento dentro de um frasco de vidro é de aparência brilhante e homogênea e, preferivelmente, permanece fixada à parede do frasco batendo-se de leve nele e não é tão quebradiça que se torne pulverizada sob condições normais de transporte.
Conseqüentemente, a aparência desejada do corpo de vacina secado por congelamento não somente refere-se a características subjetivas ou estéticas, mas também compreende efeitos técnicos vantajosos genuínos; em particular, a eficácia da estabilização, a resistência aos rigores de transporte e a velocidade de redissolução estão envolvidos.
De especial interesse é evitar uma aparência conhecida na arte como “colapsada”, visto que os corpos secados por congelamento, tendo uma tal aparência amorfa e grumosa, redissolvem-se lenta e incompletamente e não fornecem adequada estabilização das moléculas biológicas e/ou microorganismos que são para ser conservados.
Em uma outra forma de realização preferida, uma solução de vacina pronta para uso é obtenível reconstituindo-se uma composição de vacina secada por congelamento de acordo com a presente invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável.
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Como as composições de vacina secadas por congelamento de acordo com a presente invenção se dissolvem rapidamente, preferivelmente a reconstituição é realizada imediatamente antes de a solução de vacina ser aplicada a um alvo. Isto determina que a solução de vacina esteja fresca e na dose e qualidade pretendidas.
A composição de vacina de acordo com a presente invenção pode ser administrada a um alvo humano ou animal de acordo com os métodos conhecidos na arte. Por exemplo, por aplicações parenterais tais como através de todas as vias de injeção dentro ou através da pela: p. ex., intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, sub mucosa, ou subcutânea. Vias alternativas de aplicação que são exeqüíveis são por aplicação tópica como uma gota, spray, gel ou pomada no epitélio mucoso do olho, nariz, boca, ânus ou vagina ou sobre a epiderme da pela externa, em qualquer parte do corpo; por spray como aerossol ou pó. Alternativamente, a aplicação pode ser via a rota alimentar, combinando-se com comida, alimento ou água potável, p. ex., como um pó, líquido ou tablete ou por administração diretamente dentro da boca como um líquido, um gel, um tablete ou uma cápsula ou no ânus como um supositório. Também pode ser aplicada vantajosamente vacinação por imersão.
As vias de aplicação preferidas são injeção intramuscular ou subcutânea, ou spray intranasal.
Não precisa ser dito que a via de aplicação ótima dependerá das particularidades específicas da infecção ou sintomas que são para ser evitados ou melhorados, das características da formulação da vacina que é usada e das características particulares da espécie alvo.
O esquema da aplicação da composição de vacina de acordo com a presente invenção ao humano ou animal alvo pode ser em uma única dose ou em múltiplas doses, que podem ser dadas ao mesmo tempo ou seqüencialmente, de uma maneira compatível com a dosagem e formulação e
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Em uma forma de realização alternativa, a invenção refere-se a um método para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo administrar uma composição estabilizante de acordo com a presente invenção, com uma composição compreendendo pelo menos uma molécula biológica ou pelo menos um microorganismo ou um combinação deles.
A composição farmacêutica preparada de acordo com o método da invenção pode ser em qualquer forma: líquida ou seca, congelada, secada por congelamento etc. A mistura pode ser realizada usando-se qualquer técnica adequada, disponível na arte.
Preferivelmente, o método de acordo com a presente invenção compreende misturar uma parte da composição estabilizante de acordo com a presente invenção como uma solução tamponada aquosa estéril em concentração de 4x, com 3 partes de uma composição compreendendo pelo menos uma molécula biológica e/ou pelo menos um microorganismo, para produzir uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
A composição compreendendo pelo menos uma molécula biológica ou pelo menos um microorganismo, ou uma combinação deles, que é para ser misturada com a composição estabilizante de acordo com a presente invenção, é preferivelmente em forma líquida. Esta composição pode ser obtida de uma cultura viral ou bacteriana, ou uma cultura de sistema de expressão. Esta composição pode, por exemplo, ser obtida após processamento a jusante, tal como centrifugação, p. ex., o sobrenadante de cultura, ou a pelota centrifugada (ressuspensa) (compreendendo células ou bactérias infectadas por vírus); ou a inteira cultura não processada pode ser usada.
Preferivelmente, a mistura da composição estabilizante e composição compreendendo uma molécula biológica e/ou microorganismo de
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 34/54 acordo com o método da invenção, é realizada pouco após a produção e o processamento a jusante ter terminado, a fim de obterem-se os melhores resultados de estabilização.
Preferivelmente, a composição farmacêutica estabilizada assim obtida é então armazenada esfriada ou congelada, esperando mais processamento e os resultados do controle de qualidade da colheita da produção.
Em formas de realização preferidas do método de acordo com a presente invenção:
- o microorganismo é um vírus ou uma bactéria, ou tanto um vírus como uma bactéria são compreendidos.
- o vírus é pelo menos uma espécie viral selecionada do grupo consistindo de herpes-, paramixo-, ortomixo-, adeno-, rabdo-, birna-, corona-, pneumo- e poxvírus.
- a molécula biológica é pelo menos uma selecionada do grupo consistindo de uma proteína, um carboidrato, um lipídeo e um ácido nucleico.
- a proteína é pelo menos uma selecionada do grupo consistindo de um anticorpo, um fragmento de anticorpo, uma citocina, um hormônio e uma enzima.
- a molécula biológica ou o microorganismo, ou ambos, foram produzidos livres de componente animal.
- a composição farmacêutica resultante é submetida a secagem por congelamento.
Em uma mais preferida forma de realização, a invenção referese a uma composição farmacêutica obtenível pelo método de acordo com a presente invenção, em que a composição é uma vacina.
Em uma mesmo mais preferida forma de realização, a invenção refere-se a um método de preparar uma solução de vacina por
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 35/54 reconstituição de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra forma de realização alternativa, a invenção refere-se ao uso de uma composição estabilizante de acordo com a presente invenção, para estabilizar a qualidade e/ou a quantidade de pelo menos uma molécula biológica ou pelo menos um microorganismo, ou uma combinação deles, em uma composição.
Em formas de realização preferidas do uso de acordo com a presente invenção:
- o microorganismo é um vírus ou uma bactéria, ou tanto um vírus como uma bactéria são compreendidos.
- o vírus é pelo menos uma espécie viral selecionada do grupo consistindo de herpes-, paramixo-, ortomixo-, adeno-, rabdo-, birna-, corona-, pneumo- e poxvírus.
- a molécula biológica é pelo menos uma selecionada do grupo consistindo de uma proteína, um carboidrato, um lipídeo e um ácido nucleico.
- a proteína é pelo menos uma selecionada do grupo consistindo de um anticorpo, um fragmento de anticorpo, uma citocina, um hormônio e uma enzima.
- a molécula biológica ou o microorganismo, ou ambos, foram produzidos livres de componente animal.
Em uma forma de realização mais preferida, a invenção referese ao uso de acordo com a presente invenção de uma solução de vacina de acordo com a presente invenção ou uma solução de vacina obtenível pelo método da invenção, para imunização de um humano ou animal alvo.
A invenção será agora ainda descrita com referência aos seguintes exemplos não limitativos.
Exemplos
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Como mencionado acima, experimentos de secagem por congelamento foram realizados incorporando todas as condições sob as quais um estabilizante eficaz deve ser capaz de estabilizar: esfriamento, congelamento, secagem, aquecimento..
O resumo geral dos experimentos de secagem por congelamento realizados em microorganismos estabilizantes é como segue:
- as composições compreendendo microorganismos foram obtidas de uma cultura, processadas se necessário e armazenadas a 4 oC ou abaixo de zero oC.
- uma composição estabilizante de acordo com a presente invenção foi preparada pesando-se os compostos necessários nas desejadas quantidades, adicionando-se estes a um volume requerido de água destilada estéril e misturando-se até dissolver. A composição estabilizante foi então esterilizada por calor a 121 oC por 20 minutos.
- no início do experimento, a amostra foi descongelada, misturada com um volume um estabilizante concentrado 4x, que era um terço do volume da amostra. O estabilizante de acordo com a presente invenção ou as composições estabilizantes de referência foram usadas. Também amostras sem qualquer estabilizante foram incluídas nos experimentos.
- as amostras estabilizadas foram colocadas dentro de frascos de vidro de 10 ml padrão em um certo volume de enchimento: vírus BHV e PI3 a 2 ml e PRV, mixoma vírus, BRSV, EIV e BCV a 1 ml. As amostras bacterianas foram carregadas a 2,5 ml por frasco.
- as amostras foram secadas por congelamento, empregando-se um programa de dois estágios padrão, em um teor de água residual abaixo de 5% e então seladas sob vácuo com um tampão de borracha.
- subseqüentemente, as amostras foram armazenadas a 4 oC ou em temperaturas mais elevadas por um certo período de tempo; os resultados das colunas “direto 4 oC” são resultados de titulações em amostras
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A armazenagem a 28 oC por três dias é incorporada como um ensaio de estabilidade acelerado; na maioria das vezes estes resultados são indicativos das conseqüências de armazenagem durante tempo mais longo em condições ambientes ou esfriadas.
A fim de determinar a quantidade e a qualidade do microorganismo que permaneceu após estas condições de tratamento, as amostras de vírus foram tituladas por infectividade e as amostras bacterianas foram contadas em placa.
Ensaio de titulação BRSV:
As amostras estabilizadas do vírus BRS foram diluídas em meio de cultura de célula padrão, suplementado com FCS 10% (v/v), em diluições entre 10-1 e 10-7, em 0,2 ml. As diluições são inoculadas em células BEL dentro dos poços de uma placa de micro título: 1,5 x 105 BEL células/ml, a 0,2 ml/poço. 10 poços foram usados por diluição viral. As placas de micro título são incubadas durante 8 dias (3 - 5 % CO2 37 oC). As placas são fixadas utilizando-se Acetona/PBS 70/30 % v/v, durante 10 - 15 minutos em temperatura ambiente. A monocamada fixada é incubada inicialmente com um anticorpo monoclonal específico para BRSV e secundário com um conjugado-FITC anti-anticorpo + azul de Evans (como contra-mancha). Aquelas placas em que as células fluorescentes positivas se desenvolveram são classificadas como positivas. Os títulos de vírus são calculados de acordo com Reed e Muench e expressos como título viral em TCID50.
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Em todos os experimentos, uma amostra de vírus padrão homólogos e controle negativo foi incluída para cada realização de titulação de vírus. Todas as titulações de vírus foram realizadas em duplicata em um dia. Os títulos que tiveram sua média calculada são apresentados.
Ensaio de titulação de Mixoma vírus:
Células RK13 são semeadas em placas de 96 poços, a 4 x 105 células por ml, a 100 ql por poço, em meio de cultura de célula padrão com 5% de soro de bezerro fetal (FCS) e apropriados antibióticos. As placas são incubadas durante a noite a 37 oC, em atmosfera de 5% CO2.
No dia seguinte, uma amostra estabilizada contendo mixomavírus é diluída de 10-1 a 10-8. 20 μ! de cada diluição viral são inoculados em um poço da placa de células RK13, em triplicata. Após uma incubação de uma hora a 37 oC/5% CO2, 100 μl de meio de cultura fresco com FCS são adicionados aos poços e as placas são incubadas por outros 2 3 dias, até as placas virais estarem claramente visíveis e CPE poder ser lido.
As placas são então esvaziadas, tingidas com uma diluição de negro de Naftaleno, incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. As placas são esvaziadas novamente, lavadas com água de bica, secadas e lidas usandose um microscopia óptica.
O número de vírus mixoma infecciosos na amostra original é calculado por algoritmo Spearman-Kãrber e expresso como um valor TCID50.
Ensaio de titulação de vírus BHV, Pl3 e PRV
Amostras estabilizadas de vírus BHV, Pl3 e PRV foram tituladas de uma maneira similar àquela para vírus mixoma, exceto que foram usadas para vírus BHV e Pl3 células JCK e para PRV células Vero. CPE foi também determinado contando-se as placas usando-se microscopia óptica.
Ensaio de titulação BCV
Uma suspensão de células de células MDBK é disseminada em placas de 96 poços, a 200 μl/poço de 1 x 105 células/ml em meio DMEM com
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10% FCS e antibióticos apropriados. As placas são incubadas por 3 dias a 37 oC em atmosfera de 5% CO2. Após três dias, uma monocamada confluente formou-se. O meio foi removido, 200 ul de meio fresco sem FCS é adicionado e as placas são incubadas por 2 horas. As diluições de BCV das amostras estabilizadas são preparadas em etapas de diluições de 10 vezes. As placas de microtítulo são esvaziadas novamente e diluições entre 10-3 e 108 são inoculadas na mono-camada de célula MDBK. As placas são incubadas por 5-6 dias. Placas virais são visualizadas para contagem de imunofluorescência, empregando-se um soro policlonal de coelho anti BCV e um anticorpo conjugado rotulado Cabra-anti-coelho-FITC. Após contramanchamento com azul de Evans, as placas são contadas utilizando-se microscopia óptica-UV. O cálculo do título TCID50 viral, da amostra estabilizada, é por algoritmo de Reed-Muench.
Vírus influenza de eqüino
EIV é titulado em ovos de galinha; diluições de uma amostra EIV estabilizada são inoculadas dentro da cavidade alantóica de um ovo de galinha com a idade de 10 dias vivo fertilizado e incubado a 40 - 42 oC por 3 - 5 dias. Os ovos são abertos e uma amostra do fluido alantóico é testada em ensaio de hemaglutinação, empregando-se glóbulos vermelhos de galinha. A quantidade de EIV infeccioso vivo na amostra original é calculada pela diluição mais elevada, fornecendo uma reação HA.
Em alguns experimentos, a qualidade da torta secada por congelamento foi julgada. Esta compreendeu inspeção visual e agitação do frasco.
Uma indicação arbitrária foi dada:
+ boa estrutura firme de aparência elegante aparência e estrutura adequadas
- aparência e estrutura menos do que desejadas
Bactérias
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Culturas bacterianas foram obtidas por cultivo de material estoque em frascos agitadores em meio de crescimento padrão apropriados. Em seguida, estas culturas foram quantificadas por disseminação em placa em duplicata uma série de amostras de diluição limitadoras em placas de sangueágar, para contagem do número de colônias aparecendo após incubação durante a noite. Para alguns experimentos, o número de colônias recuperadas após secagem por congelamento foi expresso como % do número de colônias da cultura original antes da secagem por congelamento.
As culturas correspondentes foram então misturadas 1:4 com uma composição estabilizante concentrada 4x de acordo com a presente invenção e submetidas a um programa de secagem por congelamento de dois estágio padrão.
Para os experimentos envolvendo E. coli, uma cepa K12 foi usada e diferentes meios de cultura foram usados: meio LB padrão, LB com ampicilina e meio de sangue-ágar. A eficácia da composição estabilizante de acordo com a presente invenção foi comparada com aquela de um estabilizante padrão contendo albumina.
As amostras foram testadas antes ou diretamente após a secagem por congelamento ou após 3 dias de incubação a 28 ou 30 oC, novamente por meio de ensaio de estabilidade acelerada.
Tabela 5: Efeito da concentração de Glicina
Microorganismo usado: BHV
Composição estabilizante usada:
| Composto | g/l (conc. 4x) | |
| Tampão | Diidrato de Na2PHO4 | 1 |
| Açúcar | D-sorbitol | 75 |
| Aminoácido | Monoidrato de Na-L-Glutamato | 20 |
| e Glicina | variável | |
| Poliamina | Tetracloridreto de espermina | 10 |
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| Código Exp. 03AL | Título Vírus (.log10/frasco) | Qualidade Torta | |||
| Glicina g/I | Título úmido antes secagem por congelament o | Título úmido após secagem por congelamento | |||
| Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano 4 oC | |||
| 240 | 9,0 | 8,2 | 7,9 | 7,9 | 0 |
| 200 | 8,4 | 8,1 | 7,9 | 0 | |
| 160 | 8,2 | 8,1 | 8,2 | + | |
| 120 | 8,4 | 8,1 | 8,2 | 0 | |
| 80 | 8,4 | 8,3 | 8,3 | - | |
| 40 | 8,5 | 7,9 | 7,8 | - | |
| 0 | 8,0 | 7,7 | 7,9 | - | |
Tabela 6: Efeito da concentração de Glutamato
Microorganismo usado: BHV
Composição estabilizante usada:
| Composto | g/l (conc. 4x) | |
| Tampão | Diidrato de Na2PHO4 | 1 |
| Açúcar | D-sorbitol | 75 |
| Aminoácido | Monoidrato de Na-LGlutamato | variável |
| e Glicina | 160 | |
| Poliamina | Tetracloridreto de espermina | 10 |
| Código Exp. 03AL | Título Vírus (log10 TCID50./frasco) | Qualidade Torta | |||
| Glutamato g/I | Título úmido antes secagem por congelamen to | Título úmido após secagem por congelamento | |||
| Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano 4 oC | |||
| 0 | 9,0 | 8,2 | 7,9 | 8,4 | 0 |
| 20 | 8,4 | 8,1 | 7,7 | + | |
| 100 | 8,2 | 8,1 | 7,9 | - | |
Tabela 7: Tipo de poliamina e efeito da concentração de poliamina
Microorganismo usado: BHV
Composição estabilizante usada:
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| Composto | g/l (conc. 4x) | |
| Tampão | Diidrato de Na2PHO4 | 1 |
| Açúcar | D-sorbitol | 75 |
| Aminoácido | Monoidrato de Na-L-Glutamato | 20 |
| e Glicina | 160 | |
| Poliamina | Tetracloridreto de espermina | variável |
| ou tricloridreto de espermidina | variável |
NB: nestes experimentos Espermina ou Espermidina foi incluída na composição estabilizante.
Para fins de referência, um estabilizante convencional da arte anterior (Makoschey et al., supra) foi incluído como exemplo comparativo, isto é indicado como “Conv. stab.”.
Tabela 7: Tipo de poliamina e efeito da concentração de poliamina (Continuação)
| Código Exp. 03AL | Título Vírus (log10 TCID50./frasco) | Qualidade Torta | |||
| Título úmido antes secagem por congelamento | |||||
| Spermina g/I | Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano 4 oC | ||
| 0 | 8,0 | 7,8 | n.a. | + | |
| 0,5 | 8,3 | 7,8 | 8,0 | 0 | |
| 2,5 | 8,2 | 8,0 | 8,2 | ||
| 10 | 9,0 | 8,2 | 8,1 | 8,2 | + |
| 30 | 8,3 | 8,0 | 8,5 | + | |
| 50 | 8,1 | 82 | 7,9 | 0 | |
| Spermidina g/I | antes secagem por congelamento | Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano 4 oC | Qualidade Torta |
| 0,5 | 8,7 | 8,1 | 7,5 | O | |
| 2,5 | 8,5 | 8,1 | 8,1 | O | |
| 10 | 9,0 | 8,4 | 7,8 | 8,4 | O |
| 30 | 8,2 | 8,0 | 7,9 | - | |
| 50 | n.a. | n.a. | 8,1 | n.a. | |
| antes secagem por congelamento | Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano 4 oC | Qualidade Torta | |
| Conv, stab | 9,0 | 8,2 | 8,0 | 7,9 | + |
n.a. = não avaliado
Tabela 8: Tipo de sais de poliamina e hidratos e efeito da concentração
Microorganismo usado: BHV
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| Composto | g/l (conc. 4x) | |
| Tampão | Diidrato de Na2PHO4 | 1 |
| Açúcar | D-sorbitol | 75 |
| Aminoácido | Monoidrato de Na-L-Glutamato | 20 |
| e Glicina | 160 | |
| Poliamina | Tetracloridreto de espermina | variável |
| ou diidrato de espermidina | variável | |
| ou Putrescina* | variável | |
| ou Etileno diamina | variável |
* Nestes experimentos uma poliamina foi incluída ou uma combinação; isto é indicado na tabela.
| Código Exp. 03AA | Título Vírus (log10 TCID50./frasco) | |||
| Título úmido antes secagem por congelamento | Título após secagem por congelamento | |||
| Tetracloridreto de Espermina | Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano 4 oC | |
| 10 | 8,2 | 8,1 | 7,9 | |
| 30 | n.a. | 7,8 | 7,5 | 7,5 |
n.a. = não disponível
| Código Exp. 03AB | Título Vírus (log10 TCID50./frasco) | |||
| Diidrato de Espermina | Título úmido antes secagem por congelamento | Título após secagem por congelamento | ||
| Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano +4 oC | ||
| 5 | 9,1 | 7,8 | 6,9 | 7,3 |
| 10 | 7,4 | 6,7 | 7,4 | |
| 30 | 7,5 | 6,6 | 7,1 | |
| tetracloridreto de espermina | antes congelamento-dr. | Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano +4 oC |
| 5 | 9,1 | 8,1 | 7,5 | 7,6 |
| 10 | 8,0 | 7,7 | 7,8 | |
| 30 | 7,7 | 7,0 | 7,4 | |
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Tabela 8: Tipo de sais de poliamina e hidratos e efeito de concentração (continuado)
| Código Exp. 03AJ | Título Vírus (log10 TCID50./frasco) | |||
| Spermina tetrahidrchl, g/I | Título úmido antes secagem por congelamento | Título após secagem por congelamento | ||
| Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano +4 oC | ||
| 10 | 8,5 | 8,5 | 7,9 | 7,8 |
| Putrescina gil | antes congelamento-dr | Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano +4 oC |
| 5 | 8,0 | 7,5 | 7,3 | |
| 10 | 8,5 | 8,1 | 7,6 | 7,9 |
| 30 | 8,0 | 7,5 | 7,7 | |
| Etilenodiamina 9/1 | antes congelamento-dr | Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano +4 oC |
| 5 | 8,0 | 8,0 | 7,7 | |
| 10 | 8,5 | 8,2 | 7,8 | 7,9 |
| 30 | 8,2 | 7,4 | 8,2 | |
| sem poliam | antes congelamento-dr | Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano +4 oC |
| 0 | 8,5 | 8,1 | 7,3 | 7,4 |
| Poliaminas combinadas * | antes congelamento-dr | Direto | 3 dias 28 oC | 1 ano +4 oC |
| A | 8,5 | 8,4 | 7,8 | 8,2 |
| B | 8,5 | 8,2 | 8,2 | |
* Combinações de poliamina:
A = Tetracloridreto de espermina 10 g/l e Putrescina 5 g/l
B = Tetracloridreto de espermina 10 g/l e etileno diamina 5 g/l.
Tabela 9: Estabilização de diferentes vírus e efeito da poliamina
Composições estabilizantes usadas:
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 45/54 “invenção 1”
| Composto | g/l (conc. 4x) | |
| Tampão | Diidrato de Na2PHO4 | 1 |
| Açúcar | D-sorbitol | 75 |
| Aminoácido | Monoidrato de Na-L-Glutamato | 20 |
| e Glicina | 160 | |
| Poliamina | Tetracloridreto de espermina | 10 |
invenção 2
| Composto | g/l (conc. 4x) | |
| Tampão | Diidrato de Na2PHO4 | 1 |
| Açúcar | D-sorbitol | 75 |
| Aminoácido | Monoidrato de Na-L-Glutamato | 20 |
| e Glicina | 160 | |
| Poliamina | Tricloridreto de espermina | 2,5 |
invenção 3
| Composto | g/l (conc. 4x) | |
| Tampão | Diidrato de Na2PHO4 | 1 |
| Açúcar | D-sorbitol | 75 |
| Aminoácido | Monoidrato de Na-L-Glutamato | 20 |
| e Glicina | 160 | |
| Poliamina | Nenhum | 0 |
Os exemplos comparativos foram realizados com o estabilizante convencional da arte anterior (Makoschey et al., supra), isto sendo indicado como “Estab. Conv.”
Tabela 9: Estabilização de diferentes vírus e efeito da poliamina (Continuação)
| Título Vírus (log10 TCIDsci./frasco) | |||||
| Título umidade antes secagem congelame nto | Título após secagem congelamento | ||||
| Direto | 3 dias 28°C | 1 ano +4 oC | |||
| Vírus usado e código exp. | Estabilizante | ||||
| BRSV 04.20.001BD | sem estab., | 4,6 | 3,5 | 2,8 | |
| estab. conv. | 5,8 | 5,6 | 5,0 | 5,0 | |
| invenção 1 | 5,5 | 4,0 | 5,1 | ||
| invenção 3 | 5,0 | 4,3 | na, | ||
| BRSV 04.20.001BF | sem estab., | 3,6 | 3,6 | 2,6 | |
| estab. conv. | 5,5, | 5,1 | 5,1 | ||
| invenção 1 | 6,2 | 3,6 | 3,5 | 3,2 | |
| invenção 2 | 3,5 | 3,5 | 3,0 | ||
| invenção 3 | 3,5 | 3,5 | n.a. | ||
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 46/54
| BRSV 04.20.001BL | sem estab., | 4,6 | 4,2 | 3,4 | |
| estab. conv. | 5,4 | 5,2 | 5,0 | ||
| invenção 1 | 5,8 | n.a. | 5,2 | 5,0 | |
| invenção 2 | 5,4 | 5,4 | 5,0 | ||
| invenção 3 | 5,3 | 5,0 | n.a. | ||
| EIV 03.20.003AA | sem estab., | 7,2 | 6,5 | 6,6 | |
| estab. conv. | 9,3 | 7,4 | 8,1 | 8,3 | |
| invenção 1 | 7,9 | 7,4 | 7,9 | ||
| invenção 3 | 8,0 | 8,2 | n.a. | ||
| EIV 03202035 | sem estab., | 6,9 | 5,6 | 4,3 | |
| estab. conv. | 9,1 | 8,9 | 8,3 | 7,7 | |
| invenção 1 | 8,8 | 8,3 | 7,1 | ||
| invenção 3 | 8,9 | 8,4 | n.a. | ||
n.a. = não disponível
Tabela 9: Estabilização de diferentes vírus e efeito da poliamina (Continuação)
| Título Virus ( | ogio TCID50/vial) | ||||
| Título umidade antes secagem congelame nto | Título após secagem congelamento | ||||
| Vírus usado e código exp. | Estabilizante | Direto | 3 dias 28°C | 1 ano +4 oC | |
| BCV 04,20,800AH | sem estab., | 4,7 | < 3,5 | 3,2 | |
| estab. conv. | 7,0 | 6,1 | 5,8 | 5,5 | |
| invenção 1 | 5,7 | 4,0 | 4,2 | ||
| invenção 3 | 5,6 | < 3,5 | n.a. | ||
| BCV 04,20,800AN | sem estab., | 5,9 | 4,4 | 3,9 | |
| estab. conv. | 5,7 | 5,3 | 5,1 | ||
| invenção 1 | 6,6 | 5,9 | 5,4 | 5,2 | |
| invenção 2 | 6,0 | 5,3 | 4,9 | ||
| invenção 3 | 5,9 | 5,4 | n.a. | ||
| Myxoma 04,20,001R | invenção 1 | 7,9 | 7,6 | n.a. | n.a. |
| invenção 3 | 7,7 | ||||
| PRV 04,20,004AB | sem estab. | 7,3 | n.a. | n.a. | |
| estab. conv. | 9,1 | 8,3 | |||
| invenção 1 | , | 8,3 | |||
| invenção 3 | 8,0 | ||||
| PRV 03,20,003 G | estab. conv. | 8,0 | 7,9 | 7,9 | |
| invenção 1 | 9,0 | 8,1 | 7,9 | 7,9 | |
| invenção 3 | 7,8 | 7,4 | 8,0 | ||
| - |
n.a. = não disponível
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 47/54
Tabela 9: Estabilização de diferentes vírus e efeito da poliamina (Continuação)
| Título Virus (logio TCID50/vial) | |||||
| Título umidade antes secagem congelament o | Título após secagem congelamento | ||||
| Direto | 3 dias 28°C | 1 ano +4 oC | |||
| Vírus usado e código exp. | Estabilizante | ||||
| BHV 03AB | Conv, stab | 8,4 | 8,1 | 8,0 | |
| invenção 1 | 9,1 | 8,0 | 7,7 | 7,8 | |
| invenção 3 | 7,7 | 6,7 | n.a. | ||
| BHV 03AE | Conv, stab | 7,7 | n.a. | 7,5 | |
| invenção 1 | 8,7 | 8,5 | 8,2 | 8,4 | |
| invenção 3 | 8,3 | 8,1 | 8,2 | ||
| BHV 03 AN | Conv, stab | 8,4 | 8,1 | 8,1 | |
| invenção 1 | 8,6 | 8,2 | 8,1 | 8,1 | |
| invenção 2 | 8,4 | 8,5 | 8,3 | ||
| BHV 03 AO | sem estab., | 7,6 | 7,9 | n.a. | |
| Conv, stab | 8,3 | 8,1 | 8,0 | ||
| invenção 1 | 8,8 | 8,0 | 8,2 | 8,0 | |
| invenção 2 | 7,9 | 8,2 | 7,9 | ||
| invenção 3 | 7,5 | 7,9 | n.a. | ||
| BHV 03 AR | sem estab., | 7,7 | n.a. | n.a. | |
| Conv, stab | 8,1 | 8,2 | |||
| invenção 1 | 8,9 | 83 | 8,1 | ||
| Invenção 2 | 8,3 | 8,1 | |||
| invenção 3 | 8,1 | 7,5 | |||
n.a. = não disponível
Tabela 10: Estabilização de diferentes vírus, que foram 5 produzidos ACF
Composições estabilizantes usadas:
“invenção 1”, “invenção 3” e estabilizante convencional (“estab. conv.” (vide Tabela 9).
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 48/54
| Título Vírus (logio TCID50/vial) | |||||
| Título umidade antes secagem congelame nto | Título após secagem congelamento | ||||
| vírus ACF usado e código exp, | Estabilizante | Direto | 3 dias 28°C | 1 ano +4 oC | |
| P13 03H | Conv, stab | 8,3 | 8,0 | 8,1 | |
| invenção 1 | 9,5 | 8,9 | 8,7 | 8,6 | |
| invenção 3 | 8,8 | 8,6 | 8,5 | ||
| BI-1V 03AD | Conv, stab | 8,3 | 7,9 | n.a. | |
| invenção 1 | 8,8 | 8,4 | 8,0 | ||
| invenção 3 | 8,0 | 7,8 | |||
| PRV 03N | Conv, stab | 8,3 | 8,0 | 7,7 | |
| invenção 1 | 9,3 | 8,3 | 8,1 | 8,1 | |
| invenção 3 | 8,4 | 7,8 | 7,2 | ||
| PRV 03P | invenção 1 | 8,5 | 8,2 | n,a | |
| invenção 3 | n.a. | 8,3 | 7,8 | ||
| Myxoma 04,20,01L | Conv, stab | 4,7 | 7,2 | 7,4 | n,a |
| invenção 1 | 7,2 | 7,2 | |||
n.a. = não disponível
Tabela 11: Substituição de glicina por soluto compatível
Composições estabilizantes usadas:
“invenção 3” e “Estab. conv.” (vide Tabela 9)
Modificações da invenção 3:
| Composto | gl (conc. 4x) | |
| Tampão | Diidrato Na2HPO4 | 1 |
| Açúcar | D-Sorbitol | 75 |
| Aminoácido | Monoidrato de Na-L-Glutamato | 20 |
| Sem glicina | nenhuma | |
| Soluto compatível | Sarcosina | 80 ou 160 |
| ou Betaína | 80 ou 160 | |
| ou Di-glicina | 80 ou 160 | |
| ou Colina | 80 ou 160 | |
| Poliamina | Nenhum | 0 |
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 49/54
Tabela 11: Substituição de glicina por soluto compatível
| Título Virus (logo TCID50/vial) | ||||
| Título umidade antes secagem congelamento | Título após secagem congelamento | |||
| Direto | 3 dias 28°C | |||
| vírus usado e exp, code | Estabilizante | |||
| BHV 03AC | Stab. conv. | 8,1 | 8,1 | |
| invenção 3 | 7,8 | 7,7 | ||
| Invenção 3 -1- glicina: | ||||
| + Sarcosina 80 g/I | 7,5 | 7,5 | ||
| + Sarcosina 160 | 8,1 | 7,6 | ||
| + Betaína 80 | 9,0 | 8,4 | 7,1 | |
| + Betaína 160 | 8,1 | 7,1 | ||
| + Di-glicina 80 | 7,9 | 7,3 | ||
| + Di-glicina 160 | 8,0 | 7,7 | ||
| + Colina 80 | 7,9 | 6,9 | ||
| + Colina 160 | 7,5 | 5,7 | ||
| PRV 03M | Stab. conv. | 8,1 | 7,6 | |
| invenção 3 | 7,6 | 7,0 | ||
| Invenção 3 -/- glicina: | ||||
| + Sarcosina 80 g/I | 7,8 | 7,4 | ||
| + Sarcosina 160 | 8,2 | 7,2 | ||
| + Betaína 80 | 9,0 | 7,2 | 6,8 | |
| + Betaína 160 | 7,4 | 7,1 | ||
| + Di-glicina 80 | 7,6 | 7,4 | ||
| + Di-glicina 160 | 8,2 | 8,3 | ||
| + Colina 80 | 7,3 | 6,7 | ||
| + Colina 160 | 7,4 | 5,7 | ||
Tabela 12: Efeito do pH tampão
Microorganismo usado: BHV
Composição estabilizante usada:
“invenção 3” e “Estab. conv.” (vide Tabela 9)
Modificações do estabilizante da “invenção 3'
| Composto | g/l (conc. 4x) | |
| Tampão | Diidrato de Na2PHO4 | 1 |
| ou Tris HCl - Citrato | 50 mM - 10 mM | |
| Açúcar | D-sorbitol | 75 |
| Aminoácido | Monoidrato de Na-L-Glutamato | 20 |
| e Glicina | 160 | |
| Poliamina | Nenhum | 0 |
As variações do pH são indicadas na tabela:
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 50/54
| Títu | o Vírus (logio TCID50/vial) | |||
| Título umidade antes secagem congelamento | Título após secagem congelamento | |||
| vírus usado e exp, code | Estabilizante | Direto | 3 dias 28°C | |
| BHV 03U | Estab. conv., pH 7,1 | 8,0 | 7,8 | |
| Estab. conv., pH 7,4 | 7,6 | 7,9 | ||
| invenção 3, pH 6,9 | 7,9 | 7,3 | ||
| invenção 3, pH 7,4 | 7,9 | 6,5 | ||
| invenção 3 4fosfato + Tris/Citraat, pH 6,9 | 8,8 | 8,0 | 6,9 | |
| invenção 3-1fosfato + Tris/Citraat,pH 7,4 | 8,2 | 6,7 | ||
Tabela 13: Estabilização de bactérias E coli
Microorganismo usado: E. coli K12
Composição estabilizante usada: “invenção 1” (vide Tabela 9).
Para comparação, um estabilizante bacteriano padrão, contendo Albumina, foi usado. Isto é indicado como “Estab. bac.”.
| Unidades formadoras de colônia | |||
| Meio Cultura | Estabilizante | secagem antes congelamento | secagem direta após congelamento |
| LB | Estab. bac. invenção 1 | 3 x 1010 | 6,5 x 108 2,4 x 109 |
| LB amp | Estab. bac invenção 1 | 3 x 1010 | 3,5 x 108 2,4 x 109 |
| Ágar sangue | Estab. bac invenção 1 | 1,7 x 1011 | 3,4 x 109 2,1 x 1010 |
Tabela 14: Estabilização de diferentes bactérias
Microorganismo usado: Diferentes bactérias
Composição estabilizante usada: “invenção 1” e “invenção 3” (vide Tabela 9). Para comparação, um estabilizante bacteriano padrão, contendo Albumina, foi usado. Isto é indicado como “estab. bac.”
| Recuperação % | Qualidade torta | |||
| Bacterium, starting CFU/mI | Estabilizante | direto após secagem por congelamento | % após 3 dias 28°C | |
| E, coli K12, 2,4x109 | nenhum | 13 | 9 | - |
| invenção 1 | 33 | 1 | 0 | |
| invenção 3 | 48 | 9 | 0 | |
| Salmonella gallinarum, 4,0x109 | nenhum | 24 | 16 | - |
| invenção 1 | 18 | 14 | ||
| invenção 3 | 34 | 17 | + | |
| Esta. bac. | 100 | 57 | + |
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 51/54
| Streptococcus equi, 1,2x109 | nenhum | 56 | 27 | 0 |
| invenção 1 | 60 | 6 | 0 | |
| invenção 3 | 39 | 15 | + | |
| Esta. bac. | 58 | 29 | + | |
| Staphylococcus carnosus, 2,4x109 | nenhum | 57 | 65 | 0 |
| invenção 1 | 64 | 67 | 0 | |
| invenção 3 | 61 | 57 | 0 | |
Petição 870200028741, de 03/03/2020, pág. 52/54
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1. Método para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo misturar uma composição estabilizadora com uma composição compreendendo um microrganismo, em que a referida composição estabilizadora está compreendendo um aminoácido, um açúcar e uma poliamina caracterizado pelo fato de que todos os compostos da referida composição estabilizadora são definidos quimicamente e em que a referida poliamina é uma selecionada do grupo que consiste em cadaverina, putrescina, espermidina e espermina, e em que o referido microrganismo é um vírus.
- 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na composição estabilizadora o açúcar é selecionado do grupo consistindo em glicose, lactose, sacarose, maltose, trealose, sorbitol e manitol.
- 3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que na composição estabilizadora o aminoácido é glutamato ou glicina ou em que ambos estes aminoácidos são compreendidos.
- 4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a3, caracterizado pelo fato de que o vírus é uma espécie viral selecionada do grupo consistindo em herpes-, paramixo-, ortomixo-, adeno-, rabdo-, birna-, corona-, pneumo- e poxivírus.
- 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a4, caracterizado pelo fato de que o microrganismo ser produzido livre de componente animal.
- 6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a5, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica ser submetida a liofilização.
- 7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de ser obtida pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a referida composição é uma composição de vacina.
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