CN106061503A - 液体稳定的猪病毒疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含活的猪病毒的液体稳定的猪疫苗。本发明还涉及此类疫苗的制造和用这些疫苗接种动物主体的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C. § 119(e)要求2014年2月19日提交的临时申请美国序列号61/941,720的优先权，其内容在此处以其整体通过引用并入。
发明领域
本发明涉及包含活的猪病毒的液体稳定的猪疫苗。本发明还涉及此类疫苗的制造和接种动物主体的方法。
背景
存在巨大数量的能够感染猪的病毒。此类病毒包括猪繁殖和呼吸障碍综合征病毒（PRRS）、传染性肠胃炎病毒（TGE）、猪伪狂犬病病毒（PPRV）、猪细小病毒（PPV）、猪流感病毒（SIV）、猪轮状病毒（PRV）和猪流行性腹泻病毒（PED）。此外，存在许多也能够感染猪的细菌，包括多种血清型的多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、沙门氏菌属种(Salmonella ssp.)、多种菌毛类型(pillus types)的大肠杆菌、副猪嗜血菌(Haemophilus parasuis)、胞内劳森氏菌(Lawsonia intracellularis)、支原体属种(Mycoplasma ssp.)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、丹毒菌属种(Erysipelas ssp.)、弯曲杆菌属种(Campylobacter ssp.)、大叶性肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
目前广泛接受的是，预防由于猪中的细菌或病毒感染导致的疾病的最佳方式是针对这些生物体接种它们。此外，可以安全地施用多价活的减毒病毒或细菌疫苗，其限制需要的疫苗注射次数。因此，存在许多商业可得的多价活病毒疫苗，其防御多种病原体。然而，迄今为止，当储存于液体溶液中时，活的减毒猪病毒一直不稳定。因此，在其长期储存前，大多数活的减毒猪病毒疫苗是冻干的，即冷冻干燥的或冷冻的。活的减毒猪病毒通常作为在水中的悬浮液与保护剂混合，冷冻，并且然后通过在冻干过程期间的升华和二次干燥脱水。冷冻和通过升华干燥的低温连同所涉及的低表面与体积比可需要长干燥时间段，并且由此显著增加制造时间和成本。
此外，在大型商业干燥过程中存在固有矛盾，这是由于：不能跨越整个产物负荷调整储存温度，跨越干燥器的可变冷冻速度，边缘效应和辐射能效应。提高干燥温度以减少干燥时间通常不是选项，因为干燥温度必须保持显著低于保护性蛋白基质的玻璃转化温度。而且，长的不一致的干燥时间和/或高干燥温度通常导致对活的减毒病毒的结构性损伤，连同其生物活性的显著丧失。
因此，为了补偿功效的固有丧失，包含活的减毒病毒的冻干的猪疫苗以增强的滴度制造。然而，如果冻干过程实际上导致的活性丧失比预料的更少，这样的增加的滴度可以导致显著的不利事件。这对于猪农户而言尤其成问题，因为至少此类不利事件常常导致猪的每日体重增加更低，其转变为销售利润更低。因此，需要非常小心地配制疫苗，以使含有的病毒滴度不仅安全地低于导致不利事件的量，而且鉴于由于冻干和后续储存的病毒滴度丧失而维持足够功效。
此外，存在对冻干小瓶的大小和/或这样的小瓶内含有的剂量数目的限制，这是由于这些小瓶的顶部的标准塞子大小相对小。因此，大量液体变得难以通过相对小的开口升华。因此，需要新的活的减毒猪病毒疫苗，其可以使其病毒滴度可靠地保持在安全和有效水平。
此外，生产在单一剂量小瓶中的猪疫苗是不经济的。然而，冻干疫苗的小瓶必须在冷冻干燥饼的再水化之后以其整体使用。这对于数目渐增的小的猪农户接种仅少量猪而言变得困难，所述农户无法利用具有更大数目剂量的更大包装呈现的经济性。因此，需要其中可以经多天、多周或者甚至多个月使用单一小瓶的猪疫苗，由此降低成本且鼓励接种较小畜群(herds)。
最后，由于冻干小瓶(lyovials)的性质，存在对小瓶的大小和其中可以冻干的液体量的限制。这意味着大的生产设施必须再水化多个瓶以同时接种数百只（如果不是数千只）猪。一旦在玻璃小瓶中再水化，根据活疫苗生物的管理规程，玻璃小瓶本身变为有害废物且必须灭菌或消毒、填埋或烧毁。灭菌对于猪场变得困难且常常这些小瓶仅仅是丢弃到垃圾中。另一方面，使用液体稳定的疫苗将不需要受置于小的玻璃容器中的限制，而是疫苗可以储存于可以具有大范围的大小的塑料袋中。此外，向猪施用疫苗后，塑料袋可以容易地通过在小的封闭火焰(small contained fire)中烧掉而被销毁。
本文任何参考文献的引用不应解释为承认此参考文献可用作本申请的“现有技术”。
发明概述
为了克服现有疫苗的缺陷，本发明提供新颖的液体稳定的活猪病毒疫苗以及其相应的免疫原性组合物。本发明的液体稳定的活猪病毒疫苗可以持续长时间诸如6、7、9个月或更长(例如，约1直至3年)保持有效。本发明还提供了将这样的疫苗施用于猪的方法。本发明进一步提供了通过施用本发明的疫苗来预防动物(例如，猪)中的疾病的方法。
因此，本发明提供了包含活病毒的液体稳定的疫苗，包括多价疫苗。在某些实施方案中，所述活病毒是减毒病毒。在其他实施方案中，所述活病毒是重组病毒。在具体实施方案中，所述活病毒是既减毒、又重组的。本发明的重组病毒还可以编码异源蛋白。在该类型的具体实施方案中，所述异源蛋白是病毒、寄生虫或细菌抗原。
在具体实施方案中，所述疫苗包含作为糖醇的糖添加剂和/或氨基酸。在某些实施方案中，所述疫苗包含5至40% (w/v)的糖醇。在具体实施方案中，所述疫苗包含10至30%(w/v)的糖醇。在具体实施方案中，所述疫苗包含15至25% (w/v)的糖醇。在相关实施方案中，所述疫苗包含10至20% (w/v)的糖醇。在其他实施方案中，所述疫苗包含20至25% (w/v)的糖醇。在还有其他实施方案中，所述疫苗包含25至40% (w/v)的糖醇。
在更具体实施方案中，所述疫苗包含12至18% (w/v)的糖醇。在甚至更具体实施方案中，所述疫苗包含约15% (w/v)的糖醇。在相关实施方案中，所述疫苗包含约23% (w/v)的糖醇。在某些实施方案中，本发明的液体稳定的病毒疫苗包含两种或更多种糖醇，其中液体稳定的疫苗中的糖醇的总量为5-40% (w/v)。在其他这样的实施方案中，本发明的液体稳定的病毒疫苗包含两种或更多种糖醇，其中液体稳定的疫苗中的糖醇的总量为25-40% (w/v)。
在本发明的液体稳定的病毒疫苗的具体实施方案中，所述糖醇是山梨糖醇。在该类型的一个替代实施方案中，所述糖添加剂是甘露醇。在相关实施方案中，所述液体稳定的疫苗进一步包含作为非糖醇的糖添加剂，其中液体稳定的疫苗中的糖醇和非糖醇的总量为15-40% (w/v)。在其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗进一步包含作为非糖醇的糖添加剂，其中液体稳定的疫苗中的糖醇和非糖醇的总量为25-40% (w/v)。在具体实施方案中，所述非糖醇、糖添加剂是海藻糖。在还有其他实施方案中，所述非糖醇、糖添加剂是右旋糖。在还有其他实施方案中，所述非糖醇、糖添加剂是蔗糖。在该类型的具体实施方案中，所述糖添加剂是蔗糖(非糖醇)和山梨糖醇(糖醇)的组合。在该类型的更具体实施方案中，所述糖添加剂是10-25％山梨糖醇和5-20％蔗糖的组合。在该类型的其他实施方案中，所述糖添加剂是15-30%山梨糖醇和10-25%蔗糖的组合。在该类型的仍更具体实施方案中，所述糖添加剂是15％山梨糖醇和10％蔗糖的组合。在具体实施方案中，所述非糖醇、糖添加剂实际上是两种或更多种非糖醇、糖添加剂的组合。
本发明的液体稳定的疫苗的pH范围可以为pH 6.0至pH 8.0。在某些实施方案中，pH范围为pH 6.5至pH 7.8。在具体实施方案中，pH范围为pH 6.8至pH 7.5。在其他具体实施方案中，pH范围为pH 6.6至pH 7.4。在更具体实施方案中，pH范围为pH 7.0至pH 7.4。在一个甚至更具体实施方案中，pH为7.2。
本发明的液体稳定的疫苗可以包含缓冲液。在该类型的一个具体实施方案中，所述缓冲液包含2.5至50 mM磷酸盐，例如磷酸钠(NaPHOS)或磷酸钾(KPHOS)。在一个相关实施方案中，所述缓冲液包含5至25 mM磷酸盐。在具体实施方案中，所述缓冲液包含10至20 mM磷酸盐。
在还有其他实施方案中，所述缓冲液(即，缓冲溶液)可以进一步包含0.15至0.75M精氨酸。在具体实施方案中，所述缓冲液包含2.5至50 mM磷酸盐和0.15至0.75 M精氨酸。在更具体实施方案中，所述缓冲液包含5至25 mM磷酸盐和0.15至0.75 M精氨酸。在仍更具体实施方案中，所述缓冲液包含10至20 mM磷酸盐和0.3至0.5 M精氨酸。在其他实施方案中，所述缓冲液包含2.5至50 mM磷酸盐。在一个相关实施方案中，所述缓冲液包含5至25 mMTris。在具体实施方案中，所述缓冲液包含10至20 mM Tris。在相关实施方案中，Tris缓冲液包含组氨酸。
本发明的液体稳定的疫苗可以包含氨基酸。在如上面详述的某些实施方案中，所述氨基酸是精氨酸。在其他实施方案中，所述氨基酸是甲硫氨酸。在还有其他实施方案中，所述氨基酸是甘氨酸。在还有其他实施方案中，所述氨基酸是谷氨酸。在相关实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含精氨酸和甲硫氨酸两者。在其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含精氨酸和甘氨酸两者。在还有其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含甘氨酸和甲硫氨酸两者。在相关实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含谷氨酸和甲硫氨酸两者。在其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含谷氨酸和甘氨酸两者。在还有其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含谷氨酸和精氨酸两者。
在相关实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含精氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸。在其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含精氨酸、谷氨酸和甘氨酸。在还有其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含精氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸。在还有其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含精氨酸、甘氨酸和甲硫氨酸。在还有其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含精氨酸、甘氨酸和甲硫氨酸。在具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含精氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸和谷氨酸。
在具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸或谷氨酸或甘氨酸的最终浓度为0.15至0.75 M。在相关实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸或谷氨酸或甘氨酸的最终浓度为0.25至0.75 M。在更具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸或谷氨酸或甘氨酸的最终浓度为0.2至0.6 M。在更具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸或谷氨酸或甘氨酸的最终浓度为0.2至0.5 M。在还有其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸或谷氨酸或甘氨酸的最终浓度为0.25至0.45 M。在甚至更具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸或谷氨酸或甘氨酸的最终浓度为约0.45 M。在其他具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸或谷氨酸或甘氨酸的最终浓度为约0.3 M。
在具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸连同谷氨酸和/或甘氨酸的最终组合浓度为0.15至0.75 M。在相关实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸连同谷氨酸和/或甘氨酸的最终浓度为0.25至0.75 M。在其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸连同谷氨酸和/或甘氨酸的最终组合浓度为0.2至0.6 M。在更具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸连同谷氨酸和/或甘氨酸的最终组合浓度为0.3至0.5 M。在还有其他实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸和谷氨酸或甘氨酸的最终浓度为0.25至0.45 M。在甚至更具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸连同谷氨酸和/或甘氨酸的最终组合浓度为约0.45 M。在其他具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的精氨酸连同谷氨酸和/或甘氨酸的最终浓度为约0.3 M。
在具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的甲硫氨酸的最终浓度为0.025至0.3M。在相关实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的甲硫氨酸的最终浓度为0.04至0.15 M。在更具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的甲硫氨酸的最终浓度为0.06至0.09 M。在甚至更具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗中的甲硫氨酸的最终浓度为约0.07 M。
本发明的液体稳定的疫苗还可以包含稳定剂蛋白。所述稳定剂蛋白可以是完整蛋白和/或蛋白水解物。在具体实施方案中，所述稳定剂蛋白是明胶。在更具体实施方案中，由本发明的液体稳定的疫苗含有的稳定剂蛋白是0.4至1.6%明胶。在替代实施方案中，所述稳定剂蛋白是完整酪蛋白的水解物。在该类型的具体实施方案中，由本发明的液体稳定疫苗含有的稳定剂蛋白是0.5-2.0%的完整酪蛋白的水解物。在某些实施方案中，所述完整酪蛋白的水解物是完整酪蛋白的蛋白水解的水解物。在还有其他实施方案中，本发明的液体稳定的疫苗含有的稳定剂蛋白是乳球蛋白或乳清蛋白水解物。
此外，本发明的液体稳定的疫苗还可以进一步包含螯合剂。这样的螯合剂可以包括、但不限于：乙二胺四乙酸(EDTA)、1,2-双(邻氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸(BAPTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、二巯基琥珀酸(DMSA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)。本发明的液体疫苗中的这样的螯合剂浓度可以从约50 µM至10 mM变化。
在具体实施方案中，所述螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)。在该类型的某些实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含0.050至1 mM EDTA。在具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含0.25至0.75 mM EDTA。在更具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含约0.5 mMEDTA。
在某些实施方案中，本发明的液体稳定的疫苗可以进一步包含一种或多种自由基清除剂和/或抗氧化剂作为组分。在该类型的一个具体实施方案中，本发明的疫苗包含抗坏血酸。在该类型的一个具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含约0.5 mM抗坏血酸。在一个相关实施方案中，所述疫苗包含α-生育酚。在该类型的一个具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含约0.5 mM α-生育酚。在又另一个实施方案中，所述疫苗包含谷胱甘肽。在该类型的一个具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含约3 mM谷胱甘肽。在又另一个实施方案中，所述疫苗包含α-生育酚和抗坏血酸两者。在又另一个实施方案中，所述疫苗包含α-生育酚和谷胱甘肽两者。在又另一个实施方案中，所述疫苗包含谷胱甘肽和抗坏血酸两者。在又另一个实施方案中，所述疫苗包含抗坏血酸、α-生育酚和谷胱甘肽。
在相关实施方案中，本发明的液体稳定的疫苗被保持在密封容器中。在该类型的具体实施方案中，本发明的液体稳定的疫苗保持在密封容器中，所述密封容器具有在液体上的惰性气体，诸如氩气、氮气或氦气(例如已经用所述惰性气体回填)。
本发明的液体稳定的疫苗可以进一步包含佐剂。在该类型的具体实施方案中，所述佐剂是磷酸铝。在其他这样的实施方案中，所述佐剂是氢氧化铝。在还有其他实施方案中，所述佐剂是低分子量共聚物佐剂，其可以在溶液中形成交联以变成高分子量凝胶。在还有其他实施方案中，所述佐剂由水中的丙烯酸钠的凝胶颗粒构成。在还有其他实施方案中，所述佐剂是两种或更多种这样的佐剂的组合。
在具体实施方案中，本发明的液体稳定的疫苗可以进一步包含去污剂和/或表面活性剂。在该类型的某些实施方案中，所述表面活性剂为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在该类型的一个具体实施方案中，所述液体稳定的疫苗包含约0.01%聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在该类型的一个具体实施方案中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物为PLURONIC®F-68。
本发明的液体稳定的疫苗可以包含一种或多种活的减毒猪病毒。在某些实施方案中，活的减毒猪病毒为传染性肠胃炎病毒（TGE）。在其他实施方案中，活的减毒猪病毒为猪繁殖和呼吸障碍综合征病毒（PRRS）。在另外的实施方案中，活的减毒猪病毒为猪流行性腹泻病毒（PED）。在还其他的实施方案中，活的减毒猪病毒为猪流感病毒（SIV）。在仍其他的实施方案中，活的减毒猪病毒为猪轮状病毒（PRV）。在还其他的实施方案中，活的减毒猪病毒为猪细小病毒（PPV）。在还其他的实施方案中，活的减毒猪病毒为猪伪狂犬病病毒（PPRV）。本发明进一步提供这些活的减毒猪病毒中的两种或更多种的任何组合。
因此，本发明提供作为多价疫苗的液体稳定的疫苗。本发明的多价疫苗可以包含猪病毒的任何组合。在某些实施方案中，本发明的多价疫苗包含灭活猪病毒和活的减毒猪病毒。在具体的实施方案中，多价疫苗包含活的猪繁殖和呼吸障碍综合征病毒（PRRS）连同活的减毒猪流行性腹泻病毒（PED）和/或灭活的猪圆环病毒抗原（PCV）和/或PCV的重组亚基。在特定的实施方案中，多价疫苗包含灭活的SIV、灭活的和/或亚基猪圆环病毒（PCV），连同活的减毒传染性肠胃炎病毒（TGE）和活的减毒猪细小病毒（PPV）。在相关的实施方案中，多价疫苗包含灭活的猪圆环病毒抗原（PCV）和/或其重组亚基、灭活的多种血清型的猪流感病毒、活的和/或灭活的减毒传染性肠胃炎病毒（TGE）和活的灭活猪轮状病毒（PRV）。
本发明的液体稳定的疫苗可以进一步包含灭活的病毒和/或灭活的细菌(例如菌苗)和/或菌苗的亚级分。因此，本发明的包含一种或多种活病毒疫苗的任何液体稳定疫苗可以进一步包含灭活的病毒和/或灭活的细菌和/或菌苗的亚级分。在某些此类实施方案中，这些疫苗可以进一步包含佐剂，例如，如本文所述的。在特定的实施方案中，多价疫苗包含一种或多种产气荚膜梭菌灭活的类毒素、提取自大肠杆菌细菌的菌毛抗原（例如来自任何以下血清型：K99、K88、987P或F41）连同活的减毒传染性肠胃炎病毒（TGE）和活的减毒猪轮状病毒（PRV）。在可选的实施方案中，多价疫苗包含活的猪繁殖和呼吸障碍综合征病毒（PRRS）和灭活的猪肺炎支原体(Mycoplasma hyopneumoniae) (M. hyo)和/或灭活的胞内劳森氏菌菌苗。在相关的实施方案中，多价疫苗包含灭活的猪圆环病毒抗原（PCV）和/或PCV的重组亚基、灭活的猪肺炎支原体(Mycoplasma hyopneumoniae) (M. hyo)、灭活的胞内劳森氏菌菌苗连同活的猪繁殖和呼吸障碍综合征病毒（PRRS）。
本发明进一步提供了帮助保护猪免于临床疾病的方法，所述临床疾病起因于猪病毒感染，所述方法包括将本发明的疫苗施用于动物。因此，本发明提供了包括向猪施用本发明的任何液体稳定的疫苗的方法。在某些实施方案中，所述施用经粘膜(通过鼻内或经口途径)进行。在其他实施方案中，所述施用肠胃外进行。在还有其他实施方案中，所述施用皮内进行。在还有其他实施方案中，所述施用经皮进行。在其他具体实施方案中，本发明的疫苗肌内施用于猪。本发明还包括初始和/或加强疫苗的使用。
在特定的实施方案中，方法包括向猪施用本发明的包含一种或多种活病毒例如活的减毒病毒的液体稳定的疫苗。在具体的实施方案中，液体稳定的疫苗包含活的减毒PRRS、活的减毒TGE、活的PRV、活的减毒PED和/或活的减毒PPRV。在其他实施方案中，液体稳定的疫苗包含活的减毒PRRS、两种血清型的PRV、活的减毒TGE和作为其他疫苗抗原的表达载体的活的减毒PPRV。
此外，在施用本发明的液体稳定的疫苗之前、与其同时、或在其之后，还可以施用一种或多种减毒的或灭活的细菌抗原诸如多杀巴斯德氏菌，沙门氏菌属种，大肠杆菌包括菌毛类型K99、K88、987P、P41，大叶性肺炎放线杆菌，支气管炎博德特氏菌，胞内劳森氏菌，猪肺炎支原体，来自类型A、C和/或D的产气荚膜梭菌类毒素。含有可以包含于本发明的液体稳定的疫苗中的抗原和抗原组合的猪疫苗（单价和多价两者）的实例可见于下文表1A-1C。
还提供了制备任何和所有本发明的液体稳定的疫苗的方法。在某些实施方案中，该方法包括组合治疗有效量的活的减毒的病毒与例如5-40% (w/v)或15-40% (w/v)糖添加剂(例如，糖醇或糖醇与非糖醇的组合)、氨基酸和pH 6.0-pH 8.0的缓冲溶液，以形成液体稳定的疫苗。所述氨基酸可以是精氨酸、甘氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸，或精氨酸、甘氨酸、谷氨酸和/或甲硫氨酸的组合。在具体实施方案中，精氨酸和/或甘氨酸和/或谷氨酸在液体稳定的疫苗中具有0.15-0.75 M的最终浓度。在某些实施方案中，所述疫苗进一步包含液体稳定的疫苗中的0.025-0.3 M的最终浓度的甲硫氨酸。在具体实施方案中，治疗有效量的活的减毒病毒是治疗有效量的活的减毒猪病毒。在该类型的具体实施方案中，治疗有效量的活的减毒猪病毒包括治疗有效量的活的减毒TGE病毒、活的减毒PRRS病毒、活的减毒PRV、活的减毒PED病毒、活的减毒PPRV和活的SIV病毒、或表达SIV蛋白的活的减毒病毒。
本发明的这些和其他方面通过参考下述详述和实施例将得到更好理解。
发明详述
因为本发明的液体稳定的猪病毒疫苗包含活病毒，例如活的减毒病毒，所以迄今为止，在配制所述疫苗过程中需要特别小心，以使减毒病毒的滴度维持在安全地低于可以导致显著不良事件的水平。事实上，大多数活的减毒猪病毒疫苗是冻干的，并且冻干可以由于冻干过程本身以及在长期储存过程中随时间的推移而导致活的减毒病毒疫苗功效的显著下降。
本发明已经通过提供液体稳定的猪疫苗来克服该问题，所述液体稳定的猪疫苗甚至在储存过程中也保持有效，而无需使活的减毒病毒抗原的初始滴度提高高于可靠的安全水平。作为额外益处，本发明通过显著减少制备这样的安全且有效的疫苗所必需的活的减毒猪病毒的量而提供了用于降低所提供的疫苗的制造成本的方式。此外，本发明的活的减毒猪病毒疫苗比其冻干对应物更便于使用。因此，本发明提供了安全且有效的活的减毒猪病毒疫苗，其可以在冷藏温度作为液体储存，且仍保持稳定5至7个月、6至9个月、9至12个月、12至18个月、18至24个月和/或甚至更长。不像其冻干的对应物，本发明的液体稳定的疫苗不必一再水化就使用，因为它们总是水化的。由于猪疫苗经常最多以100剂量小瓶呈现，具有较大农场的那些将使用数百个玻璃小瓶并将从这些疫苗残余的有害废物丢弃在垃圾中。用液体稳定的猪疫苗，较大农场可以购买更大包装（例如由塑料制成）的疫苗，他们可以经数周或数月使用所述疫苗，只要正确处理且不污染所述疫苗，并当用完疫苗后将残余的塑料容器烧毁，从而净化容器。这为较大农场打开了便利性的全新独占市场。
而且，令人惊讶的是，本发明的液体稳定的活猪病毒疫苗可以包括任何类型的猪病毒。因此，本发明的液体稳定的活病毒疫苗可以包括有包膜和无包膜的猪病毒两者。此外，本发明的液体稳定的活病毒疫苗可以包括具有单链RNA基因组、单链DNA基因组或双链DNA基因组的活的减毒猪病毒。
为了方便起见在说明书中使用单数术语绝非期望是如此限制性的。因此，例如，除非另有说明，提及“糖添加剂”包括提及这样的糖添加剂中的一种或多种。除非另有说明，复数术语的使用也不期望是限制性的。类似地，当在本文中指示为任一时，可以被称为酸或其相应碱的化合物意指该化合物的任一形式，除非另有说明。因此，术语谷氨酸的使用意欲包括谷氨酸盐，并且反之亦然。
如本文所使用，“疫苗”是适合于应用于动物(在某些实施方案中，包括人)的组合物，在施用于动物后，所述组合物诱导免疫应答，其强度足以最低限度地帮助防御起因于由野生型微生物感染的临床疾病，即强度足以帮助预防临床疾病，和/或预防、改善或治愈临床疾病。除非另有明确说明，术语疫苗的使用包括多价疫苗。
如本文所使用，“多价疫苗”是包含两种或更多种不同抗原的疫苗。在该类型的具体实施方案中，所述多价疫苗刺激受体的免疫系统预防两种或更多种不同病原体。
如本文所使用，“液体稳定的”疫苗是作为液体维持的疫苗(包括液体多价疫苗)，当储存于或低于7℃(例如在标准冷藏库中，和/或在0℃-7℃)时，所述疫苗持续至少六个月保持有效。在具体实施方案中，当在7℃或低于7℃储存至少6个月时，液体稳定的疫苗保持有效。在甚至更具体实施方案中，当在7℃或低于7℃储存至少9个月时，液体稳定的疫苗保持有效。在仍更具体的实施方案中，当在7℃或低于7℃储存至少1年时，液体稳定的疫苗保持有效。在还更具体的实施方案中，当在7℃或低于7℃储存至少1.5年时，液体稳定的疫苗保持有效。在仍更具体的实施方案中，当在7℃或低于7℃储存至少2.0-3年时，液体稳定的疫苗保持有效。
术语“猪(pig)”或“猪(swine)”或“猪的(porcine)”均可互换使用并且包括所有家养的猪物种，除非另有说明。
如本文所使用，术语“保护”("protect"、"protecting")、“提供保护”("provideprotection to"、"providing protection to")和“帮助保护”("aids in theprotection")不要求免于任何感染指征的完全保护。例如，“帮助保护”可以意指保护是足够的，使得在攻击之后，潜在感染的症状至少被减少，和/或引起症状的潜在细胞、生理学或生物化学原因或机制中的一种或多种被减少和/或被消除。如本上下文中所使用，应当理解“减少的”意指相对于感染状态，包括感染的分子状态，而不只是感染的生理学状态。
术语“预防有效量”是指组合物的量，当施用于猪时，所述量显著降低由于给定病原体导致的感染/侵染的可能性和/或程度。
“整体预防(Metaphylaxis)”是对整组动物及时群体用药以消除或尽可能降低疾病的预期爆发，例如在处于感染/侵染的高风险中的一个或多个动物中。
术语“化学预防”是指施用药物/治疗，例如，一种或多种预防组合物，用于预防或减少病毒、细菌和/或寄生虫感染/侵染；和/或预防或降低与该感染/侵染相关的疾病和/或症状的目的。
术语“预防组合物”是指单独或与其他药剂组合使用的任何药剂，其显著降低猪中由于给定病原体导致的感染/侵染的可能性和/或程度。在一个这样的实施方案中，所述猪处于在混杂(commingling)、天气变化、营养变化和/或可以起始(由药剂或药剂的组合靶向的)与通常与猪相关的病毒、细菌或寄生虫病原体的存在相关的症状和/或疾病的其他应激源(stressor)之后发生猪肠道疾病的高风险中。
如本文所使用，术语“治疗有效量”是给定抗原(例如活的减毒猪病毒)的量，当在单一施用中提供时和/或当预期，作为伴随一个或多个后续加强施用的初始施用提供时，所述量足以提供保护和/或帮助防御这样的病原体，施用该抗原以针对所述病原体进行防御。
如本文所使用，“有效的”疫苗包含治疗有效量的给定抗原。“有效的”疫苗对于给定抗原保留足够滴度以符合该抗原对于施用所述疫苗的管辖的法规要求，例如，在美国的疫苗的施用由美国农业部(USDA)管理。
如本文所使用，术语“药学上可接受的”作为形容词使用，以意指被修饰的名词适合于用于药物产品中。当其例如用于描述药物疫苗中的赋形剂时，其将赋形剂表征为与组合物的其他成分相容，并且不对预期受体不利地有害。
术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。药学上可接受的载体可以是无菌液体，诸如水和/或油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水溶液盐水溶液和糖（例如，右旋糖和/或甘油）水溶液可以用作载体，特别是用于可注射溶液。此外，所述载体可以是和/或包含水胶体和/或聚合物溶液，例如，以使待喷在猪上的猪疫苗变稠。
如本文所使用，“佐剂”是这样的物质，其能够有利于或放大免疫学事件级联，最终导致更好的免疫应答，即针对抗原的整合的身体应答。佐剂通常不是免疫应答发生所需的，但有利于或放大该应答。
如本文所使用，“全身施用”是施用至身体的循环系统(包含心血管和淋巴系统)内，因而影响作为整体的身体而不是特定部位，诸如胃肠道(经由例如口服施用)和呼吸系统(经由例如鼻内施用)。全身施用可以例如通过施用到肌肉组织内(肌内)、真皮内(皮内、经皮或真皮上(supradermal))、皮肤下方(皮下)、粘膜下方(粘膜下)、静脉中(静脉内)等来进行。
“肠胃外施用”包括皮下注射、粘膜下注射、静脉内注射、肌内注射、皮内注射和输注。
如本文所使用，“糖添加剂”是5-12碳糖(例如蔗糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖)或糖醇/多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、阿拉伯糖醇、肌醇、麦芽糖醇)。除非另有具体相反说明，所述糖添加剂的百分比(%)被提供为疫苗中的糖添加剂的重量(w)比疫苗体积(v)，(w/v)。
如本文所使用，“非还原糖”是糖添加剂，其在碱性含水介质中不生成含有醛基的任何化合物。本发明的非还原糖的实例包括蔗糖和海藻糖。
如本文所使用，术语“非糖醇”和“非醇糖”可以互换使用。作为如本文所使用的“非糖醇”(或“非醇糖”)的糖添加剂可以是不是糖醇的任何糖添加剂，例如，非还原糖。
如本文所使用，除非另有具体相反说明，疫苗中的固体添加剂(例如，糖添加剂或明胶)的百分比(%)基于1%溶液，其为1g固体/100 ml疫苗体积(w/v)。
如本文所使用，除非另有具体相反说明，疫苗中的液体添加剂(例如，乙醇)的百分比(％)基于1％溶液，其为1 ml的液体添加剂/100 ml疫苗体积(v/v)。
如本文所使用，术语“近似”与术语“约”可以互换使用，并且通常表示值在所示值的25%之内，即“约”2 mM EDTA的浓度可以是1.5 mM至2.5 mM EDTA，除非另有说明。
如本文所使用，除非另有具体相反说明，提供的pH值是在25℃测定/测量的pH值。
因为本发明的液体稳定的疫苗理想的pH范围为pH 6.0至pH 8.0，所以本发明的液体稳定的疫苗可以包含缓冲液。用于本发明的液体稳定的疫苗中的缓冲液包括但不限于：磷酸钾、磷酸钠、Tris、Tris-组氨酸、BIS-Tris、BIS-Tris-丙烷、焦磷酸钠或焦磷酸钾、咪唑、PIPES、ACES、MOPS、MOPSO、BES、TES、三(羟甲基)甲基甘氨酸、甘氨酰甘氨酸和HEPES。可以使用任何合适的抗衡离子，使缓冲液达到期望的pH。
可以用于本发明的液体稳定的疫苗中的全酪蛋白的水解物可以通过许多程序获得，包括例如作为酸性水解物或酶促水解物获得。这样的水解物含有混合的氨基酸和肽的形式，其具有最初存在于酪蛋白中的所有氨基酸。可以用于本发明的液体稳定的疫苗中的全酪蛋白的一种胰水解物作为CASEIN HYDROLYSATE ENZYMATIC®由MP Biomedicals销售。相当产品以NZ-AMINE®、NZ-AMINE® A、NZ-AMINE® AS和NZ-AMINE® B以及Tryptone的名称由Sigma-Aldrich销售。
本发明的疫苗可以包含的水胶体的实例包括：明胶、淀粉聚合物和树胶，诸如黄原胶、角叉菜胶和阿拉伯胶(阿拉伯树胶)。
多价疫苗： 本发明提供了液体稳定的多价疫苗。本发明的液体稳定的多价猪疫苗可以包括两种或更多种抗原，其包括以下活的减毒猪病毒中的一种或多种：PRRS、PEDV、PRV、TGEV、PPRV、SIV和/或编码一种或多种异源抗原的重组SIV。如上所示，本发明的液体稳定的多价猪疫苗还可以包括以下活的减毒病毒中的一种或多种：PRRS、PEDV、PRV、TGEV、PPRV、SIV和/或编码一种或多种异源抗原的重组SIV连同一种或多种灭活的猪病毒。
此外，施用前，本发明的液体稳定的疫苗可以随后与包含抗原诸如多杀巴斯德氏菌、沙门氏菌属种、多种菌毛类型的大肠杆菌、大叶性肺炎放线杆菌、支气管炎博德特氏菌、猪肺炎支原体、胞内劳森氏菌、丹毒菌属种、产气荚膜梭菌和艰难梭菌的一种或多种活的减毒或灭活的细菌疫苗组合。可以用于本发明的液体稳定的疫苗中的单价和多价疫苗的实例提供于下文表1A-1C中：
表1A
活病毒疫苗
| 单一 | 组合 |
| 猪繁殖和呼吸障碍综合征病毒（PRRS） | 猪轮状病毒/大肠杆菌/产气荚膜梭菌C型 |
| 猪轮状病毒（PRV）多种血清型 | TGE/PRV/产气荚膜梭菌C型/大肠杆菌多种菌毛类型 |
| 传染性肠胃炎病毒（TGE） | |
表1B
活细菌
| 单一 | 组合 |
| 猪霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis) | 溶血性曼氏杆菌(M. haemolytica)/多杀巴斯德氏菌 |
| 溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica) | 劳森氏菌/PCV/猪肺炎支原体 |
| 多杀巴斯德氏菌 | |
| 胞内劳森氏菌 | |
表1C
灭活的疫苗
| 单一 | 组合 |
| 产气荚膜梭菌A型类毒素 | 产气荚膜梭菌C/D型类毒素 |
| 产气荚膜梭菌C型类毒素 | 猪细小病毒、丹毒菌(Erysipelas)、犬型钩端螺旋体(Leptospira canicola)、波摩那钩端螺旋体 (Leptospira pomona)、Leptospira hardjo-icterhaemorrhagia、流感伤寒型钩端螺旋体(Leptospira Grippotyphosa) |
| 产气荚膜梭菌D型类毒素 | 猪流感病毒（多种血清型） |
| 猪肺炎支原体 | 产气荚膜梭菌C型类毒素/大肠杆菌 |
| 猪圆环病毒 | 大肠杆菌（多种菌毛类型） |
| 猪细小病毒 | 大肠杆菌（多种菌毛类型）/产气荚膜梭菌C型 |
| 猪流感病毒 | 支气管炎博德特氏菌/多杀巴斯德氏菌 |
| 大肠杆菌多种菌毛类型包括K99、K88、987P、1型 | |
| 胞内劳森氏菌 | |
| 支气管炎博德特氏菌 | |
| 大叶性肺炎放线杆菌 |
佐剂： 本发明的疫苗可以含有佐剂，或可选地不含佐剂，其经常取决于疫苗含有的一种或多种抗原。在具体实施方案中，所述佐剂包含铝盐。已经描述了结合使用铝盐和活病毒疫苗。在具体实施方案中，所述铝盐选自磷酸铝、磷酸铝钾和氢氧化铝。一种磷酸铝佐剂是REHYDROPHOS® (General Chemical, Parsippany,New Jersey)。氢氧化铝佐剂的实例包括：REHYDROGEL®、REHYDROGEL® HPA或REHYDROGEL® LV (General Chemical,Parsippany,New Jersey)。其他众所周知的佐剂包括烃油、聚合物、皂苷类和/或由水中的丙烯酸钠的凝胶颗粒构成的佐剂，例如，MONTANIDETM PET GEL A TM (Seppic, ParisFrance)。一种低分子量共聚物佐剂可以在溶液中形成交联以变成高分子量凝胶，例如POLYGENTM (MVP Laboratories, Omaha)。当添加时，疫苗中的佐剂的量通常在约1%-20%(v/v)之间。在具体实施方案中，所述佐剂的量在约2%-10% (v/v)之间。在更具体实施方案中，所述佐剂的量在约3%-6% (v/v)之间。
疫苗施用： 本发明的液体稳定的病毒疫苗可以通过任何方便方式施用，例如通过全身施用，包括通过肠胃外施用，诸如但不限于皮下或肌内施用。本发明的液体稳定的病毒疫苗还可以通过粘膜施用，诸如通过鼻内、经口和/或眼施用进行施用。或者，所述疫苗可以经由皮肤贴剂、在延迟释放植入物中、划痕或局部施用进行施用。考虑本发明的液体稳定的病毒疫苗还可以经由受体猪的饮用水和/或食物进行施用。
本发明的疫苗(包括多价疫苗)还可以作为组合疗法的一部分施用，所述组合疗法即除了疫苗自身之外，还包括施用一种或多种额外的活性剂、疗法等的疗法。在该情况下，应认识到构成“治疗有效”量的疫苗量可以多于或少于疫苗单独施用时将构成“治疗有效”量的疫苗量。其他疗法可以包括本领域已知的那些，诸如，例如止痛药、退烧药、祛痰药、抗炎药、抗组胺剂、和/或流体的施用。
免疫原性水平可以通过本领域通常已知的疫苗剂量滴度和攻击研究技术实验测定。这样的技术通常包括用不同剂量的疫苗接种许多动物主体，并且然后用剧毒病毒攻击动物主体，以测定最低保护剂量。
影响优选剂量方案的因素可以包括例如主体的品种(例如猪的品种)、年龄、重量、饮食、活动、肺大小，和状况；施用途径；使用的特定疫苗的功效、安全性和免疫持续时间概况；是否使用递送系统；以及疫苗是否作为药物和/或疫苗组合的一部分施用。因此，实际上采用的剂量可以对于特定动物不同，并且因此可以偏离上文所述的典型剂量。这样的剂量调整的确定通常在使用常规方法的疫苗开发领域技术人员的技术内。
类似地，可以与这样的剂量一起施用的体积通常在0.1 mL(真皮内应用)至2.0 mL之间。对于真皮内施用，施用体积的典型范围在0.2至1.0 mL之间，并且为约0.2至0.5 mL。
考虑疫苗可以单次施用，或替代地经数天、数周、数月或数年两次或更多次施用于疫苗受体。在一些实施方案中，所述疫苗施用至少两次。在某些这样的实施方案中，例如，所述疫苗施用两次，其中第二剂量(例如加强剂量)在第一剂量后至少2周施用。在具体实施方案中，所述疫苗施用两次，其中第二剂量在第一剂量后不长于8周施用。在其他实施方案中，第二剂量在第一剂量后1周至2年、在第一剂量后1.5周至8周、或在第一剂量后2周至4周施用。在其他实施方案中，第二剂量在第一剂量后约3周施用。
在上述实施方案中，第一和后续剂量可以诸如在量和/或形式方面不同。然而，通常，剂量在量和形式方面是相同的。当仅施用单一剂量时，该单独剂量中的疫苗量通常包含治疗有效量的疫苗。然而，当施用超过一个剂量时，那些剂量中的疫苗量一起可以构成治疗有效量。此外，可以初始施用疫苗，并且然后2至12周之后可以施用加强剂量，如上文所讨论。然而，疫苗的后续施用可以在每年(1年)或每两年(2年)基础上进行，无论是否施用加强剂量。
本发明的疫苗还可以含有抗菌剂，诸如抗生素。这样的抗生素的实例可以包括：10-1000 µg/mL庆大霉素、0.5-5.0 µg/mL两性霉素B、10-100 µg/mL四环素、10-100单位/mL制霉素(制霉菌素)、10-100单位/mL青霉素、10-100 µg链霉素、10-100 µg多粘菌素B和10-100 µg新霉素。
通过参考以下非限制性实施例，本发明可以得到更好理解，所述实施例作为本发明的示例提供。呈现以下实施例以便更完全地说明本发明的实施方案。然而，其决不应解释为限制本发明的宽范围。
实施例
液体猪病毒疫苗的稳定性
材料和方法
原料(bulk)抗原制备：获得冷冻原料PRRS病毒抗原并保持在<-50℃，直到共混疫苗时。PRRS原料抗原具有约9 logs log10(EID50)的滴度。
材料： 美国药典(USP)或更高级的蔗糖和山梨糖醇购自Fisher Scientific。具有高于98％的纯度的分子生物学级L-精氨酸单盐酸盐购自Sigma。NZ胺(bloom 250)溶液从最好可用的商业试剂制备。已经制备并通过高压灭菌或0.2 um过滤而灭菌以下溶液：80% (w/v)蔗糖，70% (w/v)山梨糖醇，2.3 M L-精氨酸单盐酸盐(pH 7.2)，5% (w/v)甲硫氨酸盐酸盐溶液，45% (w/v)聚乙烯吡咯烷酮K-60，0.5 M乙二胺四乙酸(EDTA)，Pleuronic F-68，3 M谷氨酸单钠盐，1.0 M磷酸钾缓冲液(pH 7.2)，胰蛋白磷酸盐培养液(TPB)溶液和250 mg/mL庆大霉素。储备溶液概述于表2A中。
稳定剂溶液和疫苗共混物pH调节： 最终疫苗共混物的pH可对于液体中的病毒的稳定性是至关重要的。使用非常灵敏的pH探头和仪表测量pH。所述仪表显示pH至小数点右侧的3个有效数字。存在分开的具有仪表的温度探头，且两者均必须在溶液中，并且是稳定的。该pH仪表能够生成5点校准曲线，其中3点是绝对最小值。在疫苗共混物制备过程中，在添加病毒抗原前将稳定剂溶液的pH调节至目标pH，并且在混合稳定剂溶液和病毒抗原之后再次测量pH。
稳定剂溶液的制备： 一旦已经进行初始pH调节，使用0.2 µM过滤器过滤灭菌所有制剂(仅仅由于改进的过滤器容量，PES是优选的过滤器基质)。目前使用真空进行过滤。真空过滤的第二个益处是制剂的额外脱气。制剂已经过滤灭菌之后，将其用氩气鼓泡以增加O2的耗竭，希望这将随时间得到制剂的较低反应性。一旦鼓泡完成，在储存前放置氩气覆盖(argon overlay)，并进行紧密密封。制备制剂之后，在期望的温度(例如，4℃、15℃或25℃)将pH证实/调节至pH 7.2，即，对于本文进行的许多实验，期望的温度为4℃。如果已经正确地进行配制和先前的程序，则pH应当接近于目标pH。在过夜孵育下，pH可能由于完成与较早的pH调节和进一步脱气相关的化学反应而略微偏移。
解冻病毒原料抗原： 在室温(15-30℃)或在冷藏温度(2-8℃)缓慢解冻冷冻的抗原。解冻的抗原应当在使用前在2-8℃保持不超过8小时。
疫苗共混物的制备： 为了制备100mL疫苗共混物，首先计算达到如表2B中所列的各组分的最终浓度所需的各储备溶液的体积并随后添加至灭菌的容器，并且使用搅拌棒混合稳定剂和赋形剂。充分混合稳定剂溶液和所有赋形剂之后，将所示体积的病毒抗原添加入容器并充分混合。在该混合步骤过程中避免气泡和泡沫的生成。当在非常短时间段(几分钟)内添加病毒时，则可以添加病毒，而没有任何进一步问题。当不立即添加病毒时，将氩气覆盖实施到位，以替代残余的O2。一旦已经添加病毒，则在混合前将新的氩气覆盖实施到位。使用低流速将氩气添加至瓶中。疫苗共混完成之后，将疫苗共混物保持在2-8℃，直至分配成小等分试样。
填充疫苗： 将疫苗共混物以1.8 mL/小瓶分配入玻璃安瓿小瓶中。然后用氩气回填并覆盖各小瓶。将安瓿小瓶火焰密封、标记，然后转移入盒，并在指定温度储存于培养箱中。
在高温和实时条件下的稳定性测试： 将安瓿小瓶中的液体PRRS疫苗分别在27℃和4℃储存于相应的培养箱中。在指定时间点，从各制剂取回2个或更多小瓶，并且各抗原的滴度通过基于组织细胞培养的病毒滴定测定进行测量。
分析方法
PRRSv滴定测定： 通过在易感的组织培养细胞上，优选非洲绿猴肾细胞系诸如MARC145或MA104上滴定来测定包含PRRSv的测试样品的感染性。测定前三至四天，将细胞接种至合适的培养板或培养皿中，诸如96孔组织培养板。
在下文中，对于标准96孔组织培养板描述测定：
活跃生长的细胞以5x104细胞/孔接种于测定培养基(例如Dulbecco氏最低基础培养基，添加有10 mM HEPES、2 mM L-谷氨酰胺、60 µg/mL庆大霉素和7%胎牛血清)，并在增湿培养箱中在37℃和5% CO2气氛下孵育直至在测定中使用。在测定当天，在稀释管例如玻璃管或聚丙烯管中在测定培养基中制备测试样品的合适的系列稀释物。例如，10倍稀释物可以如下制备：通过将0.2 mL未稀释的测试样品添加至1.8 mL测定培养基中，借助于涡旋混合仪短暂混合，将0.2 mL混合物转移至包含1.8 mL测定培养基的单独的试管中，等等。
对于每一测试样品，从孵育中移除一块96孔板，并通过翻转板并无菌地将培养基‘倾倒’入合适的容器来去除培养基。通过将0.1 mL的各稀释物添加至板上10个孔的每一个中来测试样品。从最高稀释度至待测试的最低稀释度添加稀释物。孵育随后持续额外7天。
孵育后，可以通过使用光学显微镜以100-1000x放大率视觉观察细胞病变效应（CPE）或用结晶紫（CV）染色后目视观察来读取板。在CV方法中，通过溶解5 g CV粉末/100mL 95％乙醇，随后添加等体积的甲醛（37％储备溶液）和添加去离子水或更高品质水至1,000 mL/100 mL乙醇的终体积来制备储备溶液。通过‘倾倒’从96孔板中去除培养基，并将CV储备溶液小心地以0.15 mL/孔小心地添加，而不破坏剩下的单层。将板放置于环境温度持续15分钟，随后通过‘倾倒’去除CV溶液。随后将孔在缓慢流动的自来水下小心润洗。最后，通过‘倾倒’去除水。
观察CPE方法和CV方法的每个孔的完整单层的不存在和指示PRRSv感染的特征性CPE的存在。将孔评分为对于PRRSv感染的征兆为阳性或阴性。根据Spearman和Kärber的方法计算病毒效价，并表示为Log10 TCID50/mL。
结果和结论
下表2B列出了本发明的猪病毒疫苗的10种液体稳定的制剂。制剂11是胰蛋白胨、乳糖制剂，其根据迄今为止用于稳定活的猪病毒疫苗的冷冻干燥方法进行设计。在27℃进行的加速测试中，标准冷冻干燥制剂（制剂11）立即开始失效，参见下表3。在2℃ -7℃下相应的实时稳定性研究中，所有制剂的效价与制剂2相当（参见下表2B）。该制剂的所有10种变化的效价似乎在2℃ -7℃保持相对稳定至少6个月（测量的最终时间点）。完全相反，制剂11的效价在该6个月时间点处可测量地降低，已丧失其效价中接近1.5 log，参见下表4。
表2A
储备溶液
| 组分 | 浓度 | pH |
| 蔗糖 | 80% (w/v) | N/A |
| 山梨糖醇 | 70% (w/v) | N/A |
| L-精氨酸盐酸盐 | 2.3 M | pH 7.2 |
| L-甲硫氨酸盐酸盐 | 5% (w/v) | pH 7.2 |
| 聚乙烯吡咯烷酮K-60 | 45% (w/v) | N/A |
| EDTA | 0.5 M | pH 7.2 |
| Pleuronic F-68 | 100% | N/A |
| L-谷氨酸单钠盐 | 3 M | pH 7.2 |
| 磷酸钾缓冲液 | 1 M | pH 7.2 |
| 硫酸庆大霉素溶液 | 250mg/mL | N/A |
N/A表示pH未调节。
表2B
制剂
。
所有10种制剂在磷酸钾缓冲液pH 7.3中制备；蔗糖(Sucr.)、山梨糖醇(Sorb.)、精氨酸(ARG)、甲硫氨酸(MET)、谷氨酸(GLU)、乙二胺四乙酸(EDTA)、非离子型表面活性剂Pluronic F-68 (F-68)、聚乙烯吡咯烷酮K-60 (K-60 PVP)均如所示包括在内。
表3
在27℃的稳定性测试
| 制剂 | 0时间 | 2周 | 4周 | 6周 |
| 1 | 6.2 | 4.4 | 3.6 | 0.7 |
| 2 | 5.6 | 4.6 | 3.6 | 1.0 |
| 3 | 6.3 | 4.8 | 3.5 | 0.7 |
| 4 | 6.0 | 5.0 | 3.4 | 1.0 |
| 5 | 6.3 | 4.9 | 2.8 | 0.6 |
| 6 | 5.9 | 5.1 | 3.6 | 1.3 |
| 7 | 5.8 | 4.7 | 3.6 | 1.1 |
| 8 | 5.9 | 3.9 | 0.5 | 0.5 |
| 9 | 6.1 | 5.0 | 3.1 | 0.7 |
| 10 | 5.8 | 4.5 | 0.6 | 0.6 |
| 11 | 6.2 | 1.4 | 0.5 | 0.5 |
| 对照 | 6.5 | 6.7 | 6.7 | 6.6 |
提供的值为Log TCID50病毒。时间代表在27℃下的储存时间。所有制剂(制剂)均描述在上文表2B中，除了商业制剂（制剂11）。对照为测定前保持冷冻的制剂11的样品。制剂11包含：3.75% (w/v) Bacto胰蛋白胨；1.5% (w/v)葡聚糖；0.1% (w/v) 明胶；5.0%(w/v)乳糖；0.1% (w/v)谷氨酸钠；0.5% (w/v)白蛋白级分V，并用磷酸二氢钾和磷酸氢二钾缓冲。
表4
在2°-7℃的稳定性测试
| 制剂 | 0时间 | 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 |
| 1 | 6.2 | 6.5 | 5.8 | 6.13 | 5.55 |
| 2 | 5.6 | 6.5 | 6.1 | 6.25 | 5.95 |
| 3 | 6.3 | 6.5 | 6.3 | 6.38 | 5.9 |
| 4 | 6.0 | 6.3 | 6.2 | 6.25 | 5.9 |
| 5 | 6.3 | 6.8 | 6.3 | 6.53 | 6.2 |
| 6 | 5.9 | 6.5 | 6.4 | 6.40 | 5.8 |
| 7 | 5.8 | 6.4 | 6.2 | 6.28 | 5.9 |
| 8 | 5.9 | 5.7 | 5.3 | 5.48 | 5.15 |
| 9 | 6.1 | 6.3 | 6.0 | 6.13 | 5.65 |
| 10 | 5.8 | 6.0 | 5.9 | 5.93 | 5.7 |
| 11 | 6.2 | 6.3 | 5.6 | 5.95 | 4.75 |
| 对照 | 6.5 | 6.7 | 6.7 | 6.7 | 6.7 |
提供的值为Log TCID50病毒。时间代表在2℃ -7℃的储存时间。对照为在测定前保持冷冻的制剂11的样品。制剂（制剂）描述于上文表2B中，除了商业制剂（制剂11），其描述于上文表3中。
本发明不应被本文所述的具体实施方案限制范围。事实上，除了本文描述的那些以外，本发明的各种改变对于本领域技术人员而言，从前面的描述中将变得显而易见。这样的改变意欲落入所附权利要求的范围之内。
Claims (45)
1.液体稳定的疫苗，其包含活猪病毒、5-40% (w/v)糖醇和0.15至0.75 M的选自精氨酸、谷氨酸和甘氨酸的氨基酸；其中所述液体稳定的疫苗具有6.0至8.0的pH；其中所述活猪病毒选自减毒病毒、重组猪病毒载体和减毒猪病毒的重组病毒载体；且其中所述重组猪病毒载体或减毒猪病毒的重组病毒载体可以进一步编码异源抗原。
2.权利要求1的液体稳定的疫苗，其中所述糖醇为山梨糖醇。
3.权利要求2的液体稳定的疫苗，其中所述氨基酸为精氨酸。
4.权利要求3的液体稳定的疫苗，其中所述活猪病毒选自猪繁殖和呼吸障碍综合征病毒（PRRS）、传染性肠胃炎病毒（TGE）、猪细小病毒（PPV）、猪伪狂犬病病毒（PPRV）、猪流感病毒（SIV）和猪流行性腹泻病毒（PED）。
5.权利要求1的液体稳定的疫苗，其进一步包含作为非糖醇的糖添加剂，其中所述液体稳定的疫苗中的糖醇和非糖醇的总量为15-40% (w/v)。
6.权利要求1的液体稳定的疫苗，其中所述非糖醇选自蔗糖和海藻糖。
7.权利要求1的液体稳定的疫苗，其进一步包含缓冲液。
8.权利要求7的液体稳定的疫苗，其中所述缓冲液包含2.5至50 mM磷酸钾。
9.权利要求1的液体稳定的疫苗，其中所述氨基酸为精氨酸。
10.权利要求4的液体稳定的疫苗，其中所述活的减毒病毒为PRRS病毒。
11.权利要求10的液体稳定的疫苗，其进一步包含活的减毒PED病毒。
12.权利要求11的液体稳定的疫苗，其进一步包含活的减毒PRV。
13.权利要求12的液体稳定的疫苗，其进一步包含活的减毒SIV或编码异源抗原的重组减毒SIV载体。
14.权利要求13的液体稳定的疫苗，其进一步包含活的PPRV或编码异源抗原的重组PPRV载体。
15.权利要求13的液体稳定的疫苗，其进一步包含活的减毒TGE病毒。
16.权利要求4的液体稳定的疫苗，其进一步包含灭活的猪病毒。
17.权利要求4的液体稳定的疫苗，其进一步包含细菌。
18.权利要求17的液体稳定的疫苗，其中所述细菌选自活的减毒多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、活的减毒沙门氏菌属种(Salmonella ssp.)、活的减毒溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)、活的减毒胞内劳森氏菌(Lawsonia intracellularis)、活产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)及其任何组合。
19.权利要求17的液体稳定的疫苗，其中所述细菌选自灭活的多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、灭活的沙门氏菌属种(Salmonella ssp.)、灭活的大叶性肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、灭活的胞内劳森氏菌(Lawsonia intracellularis)、灭活的猪肺炎支原体(Mycoplasma hyopneumoniae)、灭活的支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、来自任何以下类型大肠杆菌的灭活的菌苗或提取的菌毛抗原：K99、K88、987P或F41，和产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)的灭活的类毒素，及其任何组合。
20.针对猪繁殖和呼吸障碍综合征病毒（PRRS）、猪流行性腹泻病毒（PED）、传染性肠胃炎病毒（TGE）、猪轮状病毒（PRV）、猪伪狂犬病病毒（PPRV）和猪流感病毒（SIV）接种猪的方法，所述方法包括向猪施用权利要求4的液体稳定的疫苗。
21.权利要求20的方法，其中所述施用通过皮下注射进行。
22.针对猪病毒接种猪的方法，所述方法包括向猪施用权利要求1的液体稳定的疫苗。
23.权利要求22的方法，其中所述施用通过鼻内喷雾、注射（真皮内、皮下或肌内）或饲喂进行。
24.制备液体稳定的疫苗的方法，所述方法包括组合治疗有效量的活的减毒猪病毒与5-40％ (w/v)糖醇和0.15-0.75 M精氨酸；其中所述液体稳定的疫苗具有6.0-8.0的pH。
25.权利要求1或2的液体稳定的疫苗，其中所述氨基酸为精氨酸。
26.权利要求1、2或25的液体稳定的疫苗，其中所述活的减毒猪病毒选自猪繁殖和呼吸障碍综合征病毒（PRRS）、猪流行性腹泻病毒（PED）、传染性肠胃炎病毒（TGE）、猪轮状病毒（PRV）、猪伪狂犬病病毒（PPRV）和猪流感病毒（SIV）。
27.权利要求1、2、25或26的液体稳定的疫苗，其进一步包含作为非糖醇的糖添加剂，其中所述液体稳定的疫苗中的糖醇和非糖醇的总量为15-40% (w/v)。
28.权利要求1、2、25、26或27的液体稳定的疫苗，其中所述非糖醇选自蔗糖和海藻糖。
29.权利要求1、2、25-27或28的液体稳定的疫苗，其进一步包含缓冲液。
30.权利要求29的液体稳定的疫苗，其中所述缓冲液包含2.5至50 mM磷酸钾。
31.权利要求1、2、25-29或30的液体稳定的疫苗，其中所述氨基酸为精氨酸。
32.权利要求1、2、26-30或31的液体稳定的疫苗，其中所述活的减毒病毒为PRRS。
33.权利要求1、2、25-31或32的液体稳定的疫苗，其进一步包含活的减毒PED。
34.权利要求1、2、25-32或33的液体稳定的疫苗，其进一步包含活的减毒PRV。
35.权利要求1、2、25-33或34的液体稳定的疫苗，其进一步包含活的减毒SIV或编码异源抗原的重组减毒SIV载体。
36.权利要求1、2、25-34或35的液体稳定的疫苗，其进一步包含活PPRV或编码异源抗原的重组PPRV载体。
37.权利要求1、2、25-35或36的液体稳定的疫苗，其进一步包含活的减毒TGE。
38.权利要求1、2、25-36或37的液体稳定的疫苗，其进一步包含灭活的猪病毒。
39.权利要求1、2、25-37或38的液体稳定的疫苗，其进一步包含细菌。
40.权利要求39的液体稳定的疫苗，其中所述细菌选自活的减毒多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、活的减毒沙门氏菌属种(Salmonella ssp.)、活的减毒溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)、活的减毒胞内劳森氏菌(Lawsonia intracellularis)、活产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)及其任何组合。
41.权利要求40的液体稳定的疫苗，其中所述细菌选自灭活的多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、灭活的沙门氏菌属种(Salmonella ssp.)、灭活的大叶性肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、灭活的胞内劳森氏菌(Lawsonia intracellularis)、灭活的猪肺炎支原体(Mycoplasma hyopneumoniae)、灭活的支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、来自任何以下类型大肠杆菌的灭活的菌苗或提取的菌毛抗原：K99、K88、987P或F41，和产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)的灭活的类毒素，及其任何组合。
42.权利要求1、2、25-40或41的液体稳定的疫苗，其包含10-20％ (w/v)的糖醇和5-15％ (w/v)的非糖醇。
43.针对猪繁殖和呼吸障碍综合征病毒（PRRS）、传染性肠胃炎病毒（TGE）、猪细小病毒（PPV）、猪伪狂犬病病毒（PPRV）、猪流感病毒（SIV）和猪流行性腹泻病毒（PED）或其任何组合接种猪的方法，所述方法包括向猪施用权利要求1-9、25-41或42的液体稳定的疫苗。
44.权利要求43的方法，其中所述施用通过经口、可注射（皮下、肌内或真皮内）或经鼻途径进行。
45.制备权利要求1-19、25-41或42的液体稳定的疫苗的方法，其包括组合治疗有效量的活的减毒猪病毒与5-40％ (w/v)糖添加剂。
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