JP3064413B2 - 安定化ワクチン組成物 - Google Patents
安定化ワクチン組成物Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【発明の詳細な説明】 説明 行政組織の支持 本発明をもたらしたこの研究は、National Institute
s of Healthからの補助金により支持された。
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発明の背景 三価の経口ポリオワクチン（サビン:Sabin）は生存力
を弱めたウイルスワクチンである。これは熱に不安定で
あり、従って凍結貯蔵する必要があり、そしてポリオに
対する有効な免疫化を確保するため、解凍後直ちに使用
する必要がある。１モル規定の塩化マグネシウムはこの
サビンワクチンのために有効な安定剤であるが、もし輸
送もしくは貯蔵中にこのワクチンが解凍すると、不活性
化が生じてしまう。ポリオウイルスが地方病であるとこ
ろの、発展途上地域および熱帯地方では適当な冷蔵設備
が不足しているため、しばしば、このワクチンを冷凍保
存することができなく、その結果として、このワクチン
が不活性化される。これにより、最も高い危険性がある
人々の未免疫化がもたらされる。従って、ポリオの撲滅
は、冷貯蔵が確保できるか否か、そしてポリオウイルス
ワクチンの迅速な分配ができるか否かに依存している。
改良された安定性を有するワクチン調剤が得られればこ
の問題を克服することができることになる。
を弱めたウイルスワクチンである。これは熱に不安定で
あり、従って凍結貯蔵する必要があり、そしてポリオに
対する有効な免疫化を確保するため、解凍後直ちに使用
する必要がある。１モル規定の塩化マグネシウムはこの
サビンワクチンのために有効な安定剤であるが、もし輸
送もしくは貯蔵中にこのワクチンが解凍すると、不活性
化が生じてしまう。ポリオウイルスが地方病であるとこ
ろの、発展途上地域および熱帯地方では適当な冷蔵設備
が不足しているため、しばしば、このワクチンを冷凍保
存することができなく、その結果として、このワクチン
が不活性化される。これにより、最も高い危険性がある
人々の未免疫化がもたらされる。従って、ポリオの撲滅
は、冷貯蔵が確保できるか否か、そしてポリオウイルス
ワクチンの迅速な分配ができるか否かに依存している。
改良された安定性を有するワクチン調剤が得られればこ
の問題を克服することができることになる。
生きたウイルスワクチン組成物における安定化化学品
の１つの種類はアミノ酸類である。塩基性アミノ酸類は
生はしかワクチンにおいて安定化硬化を有することが示
された（M,TakanobuおよびT.Sasada、JP 70 18,877、19
70年６月27日）。Ｌ−シスチンは、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタンとの組み合わせで、ポリオウイル
スワクチンを安定化することが報告された（Connaught
Laboratories Limited、GB 1,564,998、1980年４月16
日）。アミノ酸類であるヒスチジン、アラニン、バリ
ン、トレオニン、アルギニン、メチオニン、ヒドロキシ
プロリン、リジン、イソロイシン、フェニルアラニン、
およびセリンもまた、生ウイルスワクチン組成物におい
て安定化効果を有することが示され、好適な組成物は、
ヒスチジンとアラニンとの組み合わせを有する組成物で
ある（M.Barme、EP 0,065,905、1982年５月10日）。し
かしながら、これらのアミノ酸含有ワクチン組成物は生
理的温度（36〜37℃）よりも低い温度で安定化すること
が示された。
の１つの種類はアミノ酸類である。塩基性アミノ酸類は
生はしかワクチンにおいて安定化硬化を有することが示
された（M,TakanobuおよびT.Sasada、JP 70 18,877、19
70年６月27日）。Ｌ−シスチンは、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタンとの組み合わせで、ポリオウイル
スワクチンを安定化することが報告された（Connaught
Laboratories Limited、GB 1,564,998、1980年４月16
日）。アミノ酸類であるヒスチジン、アラニン、バリ
ン、トレオニン、アルギニン、メチオニン、ヒドロキシ
プロリン、リジン、イソロイシン、フェニルアラニン、
およびセリンもまた、生ウイルスワクチン組成物におい
て安定化効果を有することが示され、好適な組成物は、
ヒスチジンとアラニンとの組み合わせを有する組成物で
ある（M.Barme、EP 0,065,905、1982年５月10日）。し
かしながら、これらのアミノ酸含有ワクチン組成物は生
理的温度（36〜37℃）よりも低い温度で安定化すること
が示された。
発明の要約 本発明は、安定化されたウイルスワクチン、詳細に
は、生きたウイルスと、安定化させる量の、少なくとも
２つのアミノ基を有する化合物、例えば塩基性アミノ酸
（例えばリジン）と、の水溶液から成るポリオ用生ウイ
ルスワクチンに関する。これらの化合物は、安全であり
比較的安く、そして容易にウイルスワクチン調剤に添加
することができる。このポリアミノ化合物は、ウイルス
の安定性に関する標準試験におけるこのウイルスの熱安
定性を、現在利用できる安定剤である塩化マグネシウム
のそれよりも改良する。これにより、世界規模の分配お
よび使用のためのような安定な生ウイルスワクチン組成
物を提供する。
は、生きたウイルスと、安定化させる量の、少なくとも
２つのアミノ基を有する化合物、例えば塩基性アミノ酸
（例えばリジン）と、の水溶液から成るポリオ用生ウイ
ルスワクチンに関する。これらの化合物は、安全であり
比較的安く、そして容易にウイルスワクチン調剤に添加
することができる。このポリアミノ化合物は、ウイルス
の安定性に関する標準試験におけるこのウイルスの熱安
定性を、現在利用できる安定剤である塩化マグネシウム
のそれよりも改良する。これにより、世界規模の分配お
よび使用のためのような安定な生ウイルスワクチン組成
物を提供する。
図面の簡単な説明 図１は、1Mのアミノ酸類またはMgCl2による、熱不活
性化に対するポリオウイルス（血細型１、Mahoney菌
株）の安定化を示す。各々1MのＬ−リジン（■）、Ｌ−
アルギニン（ｘ）、グリシン（◆）、Ｌ−アラニン
（＋）またはMgCl2（●）が入っている5mMの燐酸塩緩衝
液（pH7.0）1mLに、ポリオウイルスの4x108プラーク形
成単位（PFU、約80個のウイルス粒子）を加えた。この
得られる溶液を、1.4mLのエッペンドルフ試験管に入
れ、密封した後、50℃の水浴中に浸漬した。定期的に一
定分量を取り出し、150mMのNaClが入っている5mMの燐酸
塩緩衝液、pH7.0（PBS）で希釈し、そして感染性ポリオ
ウイルスのタイターに続いて、ヒーラー細胞に関するプ
ラーク分析を行った。
性化に対するポリオウイルス（血細型１、Mahoney菌
株）の安定化を示す。各々1MのＬ−リジン（■）、Ｌ−
アルギニン（ｘ）、グリシン（◆）、Ｌ−アラニン
（＋）またはMgCl2（●）が入っている5mMの燐酸塩緩衝
液（pH7.0）1mLに、ポリオウイルスの4x108プラーク形
成単位（PFU、約80個のウイルス粒子）を加えた。この
得られる溶液を、1.4mLのエッペンドルフ試験管に入
れ、密封した後、50℃の水浴中に浸漬した。定期的に一
定分量を取り出し、150mMのNaClが入っている5mMの燐酸
塩緩衝液、pH7.0（PBS）で希釈し、そして感染性ポリオ
ウイルスのタイターに続いて、ヒーラー細胞に関するプ
ラーク分析を行った。
図２は、１または2MのＬ−リジンまたはMgCl2によ
る、熱不活性化に対するポリオウイルス（血細型１、Ma
honey菌株）の安定化を示す。単独（▲）或は1MのＬ−
リジン（■）、2MのＬ−リジン（□）、1MのMgCl
2（●）または2MのMgCl2（○）が入っている5mMの燐酸
塩緩衝液（pH7.5）1mLに、ポリオウイルス（8x108PFU）
を加えた。この得られる溶液を、1.4mLのエッペンドル
フ試験管に入れ、密封した後、50℃の水浴中に浸漬し
た。定期的に一定分量を取り出し、PBSで希釈し、そし
て感染性ポリオウイルスのタイターに続いて、ヒーラー
細胞に関するプラーク分析を行った。
る、熱不活性化に対するポリオウイルス（血細型１、Ma
honey菌株）の安定化を示す。単独（▲）或は1MのＬ−
リジン（■）、2MのＬ−リジン（□）、1MのMgCl
2（●）または2MのMgCl2（○）が入っている5mMの燐酸
塩緩衝液（pH7.5）1mLに、ポリオウイルス（8x108PFU）
を加えた。この得られる溶液を、1.4mLのエッペンドル
フ試験管に入れ、密封した後、50℃の水浴中に浸漬し
た。定期的に一定分量を取り出し、PBSで希釈し、そし
て感染性ポリオウイルスのタイターに続いて、ヒーラー
細胞に関するプラーク分析を行った。
発明の詳細な説明 本発明のワクチン組成物は、ウイルスと、このウイル
スを安定化させるに充分な量の、少なくとも２つのアミ
ノ基を有する化合物と、から成る。このアミノ化合物
は、熱不活性化に対してこのウイルスの安定性を増強さ
せる。例えば、50℃のウイルス安定性用標準試験におい
て、このウイルスの安定性は、アミノ酸であるリジンに
よって少なくとも10〜20倍増強される。生理学的に許容
される水溶液にウイルスと安定化量の該アミノ化合物と
を添加することによって、これらのワクチン組成物が製
造される。
スを安定化させるに充分な量の、少なくとも２つのアミ
ノ基を有する化合物と、から成る。このアミノ化合物
は、熱不活性化に対してこのウイルスの安定性を増強さ
せる。例えば、50℃のウイルス安定性用標準試験におい
て、このウイルスの安定性は、アミノ酸であるリジンに
よって少なくとも10〜20倍増強される。生理学的に許容
される水溶液にウイルスと安定化量の該アミノ化合物と
を添加することによって、これらのワクチン組成物が製
造される。
このアミノ化合物は、少なくとも２個のアミノ基を有
するいかなる無毒の化合物であってもよい。好適には、
これらの化合物は、スペーサー部分によって分離された
少なくとも２つの第一級もしくは第二級アミノ基から成
る。このスペーザー部分の大きさもしくは構成要素は決
定的でないと考えられる。典型的には、このスペーザー
部分は、１〜約10、好適には１〜約６個の範囲の原子か
ら成る炭素原子を有する置換もしくは未置換の線状鎖
（窒素の如きヘテロ原子がこの鎖の中に含まれていても
よい）から成る。この炭素鎖は飽和か、或は種々の度合
の不飽和であってもよい。好適な化合物は、塩基性アミ
ノ酸類であるところの、リジンおよびアルギニン、或は
それらの塩類（例えば塩化物または酢酸塩）である。他
の有益な化合物のいくつかの例には、ジアミノエタン、
1,3−ジアミノプロパン、1,4−ジアミノブタン、および
1,5−ジアミノペンタンが含まれる。他の安定剤には、
スペルミジンの如きスペーサー部分が含まれている窒素
を有する化合物が含まれる。更に、ポリ（エチレンイミ
ン）の如きポリアミン類も使用できる。アミノ含有化合
物の化合物も使用できる。
するいかなる無毒の化合物であってもよい。好適には、
これらの化合物は、スペーサー部分によって分離された
少なくとも２つの第一級もしくは第二級アミノ基から成
る。このスペーザー部分の大きさもしくは構成要素は決
定的でないと考えられる。典型的には、このスペーザー
部分は、１〜約10、好適には１〜約６個の範囲の原子か
ら成る炭素原子を有する置換もしくは未置換の線状鎖
（窒素の如きヘテロ原子がこの鎖の中に含まれていても
よい）から成る。この炭素鎖は飽和か、或は種々の度合
の不飽和であってもよい。好適な化合物は、塩基性アミ
ノ酸類であるところの、リジンおよびアルギニン、或は
それらの塩類（例えば塩化物または酢酸塩）である。他
の有益な化合物のいくつかの例には、ジアミノエタン、
1,3−ジアミノプロパン、1,4−ジアミノブタン、および
1,5−ジアミノペンタンが含まれる。他の安定剤には、
スペルミジンの如きスペーサー部分が含まれている窒素
を有する化合物が含まれる。更に、ポリ（エチレンイミ
ン）の如きポリアミン類も使用できる。アミノ含有化合
物の化合物も使用できる。
このアミノ化合物は該ウイルスを安定化させるのに有
効な量で用いられる。一般に、このアミノ化合物の濃度
は１〜２モル規定である。
効な量で用いられる。一般に、このアミノ化合物の濃度
は１〜２モル規定である。
このウイルスは、いかなるウイルス或はウイルス類の
混合物であってもよい。上記ウイルスの例には、ピコル
ナウイルス類、例えばポリオウイルス；ロタウイルス；
呼吸性シンシチウムのウイルス；はしかウイルス；そし
て風しんが含まれる。一般に、このウイルスは弱められ
ている。ポリオに対するワクチンに関して、これらのワ
クチン組成物は、種々の型のポリオウイルスの全てもし
くはいずれかを含有していてもよい。これらの好適なワ
クチン類は、Ｉ、IIおよびIII型のポリオウイルスを含
んでいる三価のサビンワクチン類である。
混合物であってもよい。上記ウイルスの例には、ピコル
ナウイルス類、例えばポリオウイルス；ロタウイルス；
呼吸性シンシチウムのウイルス；はしかウイルス；そし
て風しんが含まれる。一般に、このウイルスは弱められ
ている。ポリオに対するワクチンに関して、これらのワ
クチン組成物は、種々の型のポリオウイルスの全てもし
くはいずれかを含有していてもよい。これらの好適なワ
クチン類は、Ｉ、IIおよびIII型のポリオウイルスを含
んでいる三価のサビンワクチン類である。
これらのワクチン組成物は、典型的には、約６〜８の
範囲のpHで調合される。好適には、１モル規定の塩化マ
グネシウムもこれらの組成物に添加され得る。
範囲のpHで調合される。好適には、１モル規定の塩化マ
グネシウムもこれらの組成物に添加され得る。
他の免疫原類、例えばジフテリアトキソイド、破傷風
トキソイドおよび不活性化百日咳細胞を、これらの組成
物のウイルス成分と一緒に混合することもできる。更
に、これらの組成物は、安定化用アミノ化合物の活性を
阻害しないアジュバントを含有し得る。
トキソイドおよび不活性化百日咳細胞を、これらの組成
物のウイルス成分と一緒に混合することもできる。更
に、これらの組成物は、安定化用アミノ化合物の活性を
阻害しないアジュバントを含有し得る。
以下に示す実施例で本発明を更に説明する。ピコルナ
ウイルスを用いて本発明の安定化効果を例示するが、こ
れに限定されるものではないが上に挙げたウイルスを含
む他のウイルスも同様に、安定化させるために本発明を
利用することができる。
ウイルスを用いて本発明の安定化効果を例示するが、こ
れに限定されるものではないが上に挙げたウイルスを含
む他のウイルスも同様に、安定化させるために本発明を
利用することができる。
実施例 方法および材料 ヒーラー細胞中でポリオウイルス（血細型１、Mahone
y菌株）（PV1M）を増殖させ、塩化セシウム勾配で精製
した後、PBS（pH7.2）に対して透析した。ウイルス原料
は約4x1011PFU/mLを含有しており、そして４℃で貯蔵し
た。
y菌株）（PV1M）を増殖させ、塩化セシウム勾配で精製
した後、PBS（pH7.2）に対して透析した。ウイルス原料
は約4x1011PFU/mLを含有しており、そして４℃で貯蔵し
た。
単独か、或は1MのＬ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アル
ギニン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｎ−ａ−アセチル−
Ｌ−リジン、Ｎ−ｅ−アセチル−Ｌ−リジン、Ｌ−リジ
ンのメチルエステル、エチレンジアミン、1,5−ジアミ
ノペンタン、エチルアミン、ポリ（エチレンイミン）、
スペルミジンまたはMgCl2が入っている5mMの燐酸塩緩衝
液（pH7.0）1mLに、約4x108PFUを加えた。ポリオウイル
スを加えるに先立って、HClを用いて各々の溶液のpHを
7.0に調整した。この得られる溶液を1.4mLのエッペンド
ルフ試験管に入れ、密封した後、50℃の水浴に浸漬し
た。定期的に一定（10〜100uL）を取り出し、PBSで希釈
した後、感染性ポリオウイルスのタイターに続いてヒー
ラー細胞に対するプラーク分析を行った。
ギニン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｎ−ａ−アセチル−
Ｌ−リジン、Ｎ−ｅ−アセチル−Ｌ−リジン、Ｌ−リジ
ンのメチルエステル、エチレンジアミン、1,5−ジアミ
ノペンタン、エチルアミン、ポリ（エチレンイミン）、
スペルミジンまたはMgCl2が入っている5mMの燐酸塩緩衝
液（pH7.0）1mLに、約4x108PFUを加えた。ポリオウイル
スを加えるに先立って、HClを用いて各々の溶液のpHを
7.0に調整した。この得られる溶液を1.4mLのエッペンド
ルフ試験管に入れ、密封した後、50℃の水浴に浸漬し
た。定期的に一定（10〜100uL）を取り出し、PBSで希釈
した後、感染性ポリオウイルスのタイターに続いてヒー
ラー細胞に対するプラーク分析を行った。
結果 最初の実験で、50℃の熱不活性化に対してPV1Mを安定
化する1M濃度のＬ−アミノ酸類とMgCl2（pH7.0）の能力
を試験した。図１は、全ての時点で、リジンおよびアル
ギニンはMgCl2よりも２〜４倍良好にPV1Mを安定化する
一方、Ｌ−アラニンおよびグリシンは、この同じ期間
中、MgCl2よりも10〜10,000倍低い安定化を与えること
を示している。pH7.0の、5mMの燐酸塩緩衝液単独の対照
において、３時間後、８位数以上の大きさのウイルス感
染性が失われた。
化する1M濃度のＬ−アミノ酸類とMgCl2（pH7.0）の能力
を試験した。図１は、全ての時点で、リジンおよびアル
ギニンはMgCl2よりも２〜４倍良好にPV1Mを安定化する
一方、Ｌ−アラニンおよびグリシンは、この同じ期間
中、MgCl2よりも10〜10,000倍低い安定化を与えること
を示している。pH7.0の、5mMの燐酸塩緩衝液単独の対照
において、３時間後、８位数以上の大きさのウイルス感
染性が失われた。
PV1Mの安定性を最適にするため、0.1〜2Mのリジン濃
度を用いた。これらのデータは、0.3M以下のＬ−リジン
は、ほとんど過剰の安定性を与えず、そして2Mのリジン
のときポリオウイルスの安定性が最大になることを示し
ている。図２では、pH7.0での、１および2MのＬ−リジ
ンとMgCl2とのPV1M安定化を比較する。これらのデータ
は、50℃でそれぞれ24および48時間後、PV1Mの安定化に
関してＬ−リジンはMgCl2よりも10〜20倍良好であるこ
とを示している。
度を用いた。これらのデータは、0.3M以下のＬ−リジン
は、ほとんど過剰の安定性を与えず、そして2Mのリジン
のときポリオウイルスの安定性が最大になることを示し
ている。図２では、pH7.0での、１および2MのＬ−リジ
ンとMgCl2とのPV1M安定化を比較する。これらのデータ
は、50℃でそれぞれ24および48時間後、PV1Mの安定化に
関してＬ−リジンはMgCl2よりも10〜20倍良好であるこ
とを示している。
リジンによるPV1Mの安定化が立体特異性を示すか否か
も評価した。これは行うため、Ｌ−およびＤ−リジンを
1M濃度で試験した。これらのデータは、50℃の熱不活性
化に対するPV1Mの安定化において同等の効果を示すこと
を示している（表１）。
も評価した。これは行うため、Ｌ−およびＤ−リジンを
1M濃度で試験した。これらのデータは、50℃の熱不活性
化に対するPV1Mの安定化において同等の効果を示すこと
を示している（表１）。
a1Mの上記化合物が入っている5mMの燐酸塩緩衝液（pH7.
0）1mLに、ポリオウイルス（約4x108PFU）を加えた。こ
の得られる溶液を1.4mLのエップンドルフ試験管に入
れ、密封した後、50℃の水浴に浸漬した。定期的に一定
量を取り出し、PBSで希釈した後、感染性ポリオウイル
スのタイターに続いてヒーラー細胞に対するプラーク分
析を行った。ｂ 値に108を乗ずる。
0）1mLに、ポリオウイルス（約4x108PFU）を加えた。こ
の得られる溶液を1.4mLのエップンドルフ試験管に入
れ、密封した後、50℃の水浴に浸漬した。定期的に一定
量を取り出し、PBSで希釈した後、感染性ポリオウイル
スのタイターに続いてヒーラー細胞に対するプラーク分
析を行った。ｂ 値に108を乗ずる。
カプシド表面上で反対の電荷と結合することを同時に
伴うａ−およびｅ−アミノ基をリジンが有しているた
め、この相当するａ−またはｅ−NH2が無いＬ−リジン
のａ−またはｅ−アセチル化誘導体の効果を試験した。
更に、Ｌ−リジンのメチルエステルを用いて、Ｌ−リジ
ンのカルボキシル基の効果を試験した。これらのデータ
は、熱不活性化に対してＬ−リジンまたはそのメチルエ
ステルは同様に保護性を示すが、一方、Ｌ−リジンから
ａ−もしくはｅ−NH2基のどちらかを除去すると、PV1M
を安定化するこれらの化合物の能力が無くなることを示
している（表２）。
伴うａ−およびｅ−アミノ基をリジンが有しているた
め、この相当するａ−またはｅ−NH2が無いＬ−リジン
のａ−またはｅ−アセチル化誘導体の効果を試験した。
更に、Ｌ−リジンのメチルエステルを用いて、Ｌ−リジ
ンのカルボキシル基の効果を試験した。これらのデータ
は、熱不活性化に対してＬ−リジンまたはそのメチルエ
ステルは同様に保護性を示すが、一方、Ｌ−リジンから
ａ−もしくはｅ−NH2基のどちらかを除去すると、PV1M
を安定化するこれらの化合物の能力が無くなることを示
している（表２）。
a1Mの上記化合物が入っている5mMの燐酸塩緩衝液（pH7.
0）1mLに、ポリオウイルス（約4x108PFU）を加えた。こ
の得られる溶液を1.4mLのエッペンドルフ試験管に入
れ、密封した後、50℃の水浴に浸漬した。定期的に一定
量を取り出し、PBSで希釈した後、感染性ポリオウイル
スのタイターに続いてヒーラー細胞に対するプラーク分
析を行った。ｂ 値に108を乗ずる。ｃ 値は100PFU/mL未満である。
0）1mLに、ポリオウイルス（約4x108PFU）を加えた。こ
の得られる溶液を1.4mLのエッペンドルフ試験管に入
れ、密封した後、50℃の水浴に浸漬した。定期的に一定
量を取り出し、PBSで希釈した後、感染性ポリオウイル
スのタイターに続いてヒーラー細胞に対するプラーク分
析を行った。ｂ 値に108を乗ずる。ｃ 値は100PFU/mL未満である。
これらのデータは、２個のアミノ基を有するリジン以外
の化合物も有効な安定剤であり得ることを示唆してい
る。
の化合物も有効な安定剤であり得ることを示唆してい
る。
このことから、エチレンジアミン、ポリ（エチレンイ
ミン）、スペルミジン、１−５ジアミノペンタンまたは
エチルアミン（モノアミン）を1M濃度で試験した。これ
らのデータは、PV1Mの安定化において、エチレンジアミ
ン、１−５ジアミノペンタン、ポリ（エチレンイミン）
はリジンと同様な有効性を示し、スペルミジンは若干劣
った有効性を示しているが、一方、エチルアミンはPV1M
を安定化しないことを示している（表３）。
ミン）、スペルミジン、１−５ジアミノペンタンまたは
エチルアミン（モノアミン）を1M濃度で試験した。これ
らのデータは、PV1Mの安定化において、エチレンジアミ
ン、１−５ジアミノペンタン、ポリ（エチレンイミン）
はリジンと同様な有効性を示し、スペルミジンは若干劣
った有効性を示しているが、一方、エチルアミンはPV1M
を安定化しないことを示している（表３）。
a1Mの上記化合物が入っている5mMの燐酸塩緩衝液（pH7.
0）1mLに、ポリオウイルス（約4x108PFU）を加えた。こ
の得られる溶液を1.4mLのエッペンドルフ試験管に入
れ、密封した後、50℃の水浴に浸漬した。定期的に一定
量を取り出し、PBSで希釈した後、感染性ポリオウイル
スのタイターに続いてヒーラー細胞に対するプラーク分
析を行った。ｂ 値に108を乗ずる。ｃ 値は100PFU/mL未満である。
0）1mLに、ポリオウイルス（約4x108PFU）を加えた。こ
の得られる溶液を1.4mLのエッペンドルフ試験管に入
れ、密封した後、50℃の水浴に浸漬した。定期的に一定
量を取り出し、PBSで希釈した後、感染性ポリオウイル
スのタイターに続いてヒーラー細胞に対するプラーク分
析を行った。ｂ 値に108を乗ずる。ｃ 値は100PFU/mL未満である。
フロントページの続き (72)発明者 チヨウ，マリー アメリカ合衆国マサチユセツツ州02146 ブルツクリン・ウインチエスタースト リート５ (72)発明者 クリバノフ，アレクサンダー アメリカ合衆国マサチユセツツ州02159 ニユートン・ウエストブールバードロ ード61 (56)参考文献 特開 昭58−32827（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/12 A61K 9/08 A61K 39/13 A61K 47/16 A61K 47/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (23)
- 【請求項１】ウイルスと、このウイルスを安定化させる
のに充分な量の少なくとも２個のアミノ基を有する化合
物とを含有する水溶液から成る非凍結乾燥ワクチン組成
物。 - 【請求項２】該ウイルスが少なくとも１つの型の弱毒化
ポリオウイルスから成る請求の範囲第１項記載の非凍結
乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項３】該ウイルスが弱毒化されたＩ、IIおよびII
I型のポリオウイルスから成る請求の範囲第１項記載の
非凍結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項４】ウイルスと、このウイルスを安定化させる
のに充分な量の少なくとも２個のアミノ基を有する化合
物とを含有する水溶液から成り、該アミノ含有化合物
が、置換もしくは未置換の線状の炭素原子の鎖から成る
スペーサー部分で分離された２個のアミノ基から成る非
凍結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項５】該スペーサー部分が飽和もしくは種々の度
合の不飽和の炭素鎖から成る請求の範囲第４項記載の非
凍結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項６】該アミノ含有化合物がジアミノエタン、1,
3−ジアミノプロパン、1,4−ジアミノブタン、1,5−ジ
アミノペンタンおよびスペルミジンより成る群から選択
される請求の範囲第５項記載の非凍結乾燥ワクチン組成
物。 - 【請求項７】少なくとも２個のアミノ基を有する該化合
物が塩基性アミノ酸もしくはそれらの塩である請求の範
囲第１項記載の非凍結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項８】該アミノ酸がリジンまたはアルギニンであ
る請求の範囲第７項記載の非凍結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項９】ウイルスと、このウイルスを安定化させる
のに充分な量の少なくとも２個のアミノ基を有する化合
物とを含有する水溶液から成り、少なくとも２個のアミ
ノ基を有する該化合物がポリアミンである請求の範囲第
１項記載の非凍結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項１０】該ポリアミンがポリ（エチレンイミン）
である請求の範囲第９項記載の非凍結乾燥ワクチン組成
物。 - 【請求項１１】少なくとも２個のアミノ基を有する該化
合物の濃度が少なくとも１モル濃度である請求の範囲第
１項記載の非凍結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項１２】塩化マグネシウムを更に含む請求の範囲
第１項記載の非凍結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項１３】少なくとも１つの型の弱毒化ポリオウイ
ルスと、このポリオウイルスを安定化させるのに充分な
量の少なくとも２個の第一級アミノ基を有する化合物と
の水溶液から成るポリオのための非凍結乾燥ワクチン組
成物。 - 【請求項１４】該ポリオウイルスがＩ、IIおよびIII型
のポリオウイルスから成る請求の範囲第12項記載の非凍
結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項１５】少なくとも２個のアミノ基を有する該化
合物が塩基性アミノ酸もしくはそれらの塩である請求の
範囲第13項記載の非凍結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項１６】該アミノ酸がリジまたはアルギニンであ
る請求の範囲第14項記載の非凍結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項１７】弱毒化されたＩ、IIおよびIII型のポリ
オウイルスと、少なくとも１モル濃度の２個のアミノ基
を有するアミノ酸もしくはそれらの塩との水溶液から成
るポリオのための非凍結乾燥ワクチン組成物。 - 【請求項１８】ウイルスと、このウイルスを安定化させ
るのに充分な量の少なくとも２個のアミノ基を有する化
合物との水溶液を製造することから成る、非凍結乾燥ワ
クチン組成物の製造方法。 - 【請求項１９】少なくとも２個のアミノ基を有する該化
合物が塩基性アミノ酸もしくはそれらの塩である請求の
範囲第17項記載の方法。 - 【請求項２０】少なくとも２個のアミノ基を有する該化
合物の濃度が少なくとも１モル濃度である請求の範囲第
18項記載の方法。 - 【請求項２１】弱毒化されたＩ、IIおよびIII型のポリ
オウイルスと、少なくとも約１モル濃度の２個以上のア
ミノ基を有するアミノ酸もしくはその塩との水溶液を製
造することから成る、ポリオのための非凍結乾燥ワクチ
ン組成物の製造方法。 - 【請求項２２】少なくとも２個のアミノ基を有する該化
合物が塩基性アミノ酸もしくはそれらの塩である請求の
範囲第20項記載の方法。 - 【請求項２３】ウイルスと、生理学的温度よりも高い温
度でこのウイルスを安定化させるに充分な量の少なくと
も２個のアミノ基を有する化合物とを含有する水溶液か
ら成る非凍結乾燥ワクチン組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39399689A | 1989-08-15 | 1989-08-15 | |
| US393,996 | 1989-08-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04506973A JPH04506973A (ja) | 1992-12-03 |
| JP3064413B2 true JP3064413B2 (ja) | 2000-07-12 |
Family
ID=23557105
Family Applications (1)
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