CN105125570B

CN105125570B - 一种含硫氰酸红霉素药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN105125570B
Application number: CN201510631862.9A
Authority: CN
Inventors: 徐峰; 孔祥强; 毛倩倩; 刘西锋; 邵耀东; 杨鑫
Original assignee: HEZE PUEN PHARMACEUTICAL CO Ltd; QINGDAO CONLINENT ANIMAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HEZE PUEN PHARMACEUTICAL CO Ltd; QINGDAO CONLINENT ANIMAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-09-29
Filing date: 2015-09-29
Publication date: 2018-06-26
Anticipated expiration: 2035-09-29
Also published as: CN105125570A

Abstract

本发明涉及一种含硫氰酸红霉素药物组合物及其制备方法，该组合物包括硫氰酸红霉素、稳定剂、增溶剂和辅料；其制备方法包括：将稳定剂、增溶剂与硫氰酸红霉素混合均匀，经80～120目筛网粉碎过筛得半成品；将辅料经80～100目筛网粉碎过筛投入混合罐中；再加入半成品，混合均匀，分装即得。本发明含硫氰酸红霉素药物组合物在水中近似溶解度显著提高，稳定性好，6个月加速试验，各项检测均符合质量标准。且其水溶液不易受温度、水质硬度等客观因素的影响，有效成分含量在饮用水中能够保持24小时恒定不变，确保药效发挥，显著提高畜禽抗革兰氏阳性菌和支原体感染的效果。

Description

一种含硫氰酸红霉素药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含硫氰酸红霉素药物组合物及其制备方法，属于兽药技术应用领域。

背景技术

硫氰酸红霉素属大环内酯类抗生素，是红霉素的硫氰酸盐。红霉素由菲宾Panay岛上土壤中分离的放线菌Streptomyces erythreus培养液中制成，1952年EliLilly公司首次发表。培养液中同时产生红霉素B及C等几种类似体，利用其对溶剂溶解度的不同加以除去。红霉素为白色或淡黄白色结晶性粉末，无臭、味苦，在空气中有吸湿性，易溶于乙醇、氯仿、丙酮及醚等，在水中溶解度较低，成盐后溶解度增加。在干燥状态下较稳定，水溶液在冷藏下较稳定，室温时效价即逐渐降低。遇酸不稳定，在微碱时较稳定，在pH₄以下效价显著降低。

硫氰酸红霉素主要用途是作为大环内酯类药物合成的医药中间体，其次是作为畜禽支原体感染的防治用药。硫氰酸红霉素在兽药上，作为抗革兰氏阳性菌和支原体的一线用药，其药物治疗效果好，残留低，被广泛用于大中型养殖场。2010年版中国兽药典，仅收录硫氰酸红霉素的可溶性粉一种剂型，由于硫氰酸红霉素原料微溶于水，且其制剂在酸性环境或室温时均不稳定，效价会逐渐降低。因此，制备在水中溶解度高，且能够保持长时间稳定的制剂尤为重要。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含硫氰酸红霉素药物组合物，其在水中具有较高的溶解度，且其水溶液能够长时间保持稳定，从而保证药效的发挥，显著提高抗革兰氏阳性菌和支原体感染的效果；特别适合规模化养殖场使用。本发明同时提供该含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法。

实现本发明的技术方案如下，一种含硫氰酸红霉素药物组合物，以重量份计，包括硫氰酸红霉素5～25份，稳定剂2～25份，增溶剂0.2～10份，辅料50～92.8份。

优选地，所述含硫氰酸红霉素药物组合物，以重量份计，包括硫氰酸红霉素5～15份，稳定剂3.5～10份，增溶剂5～10份，辅料65～86.5份。

优选地，所述含硫氰酸红霉素药物组合物，以重量份计，包括硫氰酸红霉素5～15份，稳定剂5～8份，增溶剂8～10份，辅料67～82份。

上述含硫氰酸红霉素药物组合物，其中：

所述稳定剂选自：柠檬酸钠、柠檬酸、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、无水硫酸钠中一种或几种。

所述增溶剂选自：十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

所述辅料选自：葡萄糖(口服葡萄糖或无水葡萄糖)、乳糖、聚乙二醇、β～环糊精中的一种或几种。

所述聚乙二醇在常温下为固体；优选为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇12000中的一种或几种。

具体地，所述含硫氰酸红霉素药物组合物，以重量份计，包括硫氰酸红霉素5～10份，稳定剂3.5～22.5份，增溶剂2.2～10份，辅料57.5～84.3份；

其中所述稳定剂包括：碳酸钠3.5～5份，柠檬酸0～2.5份，柠檬酸钠0～5份，磷酸二氢钠0～5份、磷酸氢二钠0～11份；

所述增溶剂包括：十二烷基硫酸钠2份、泊洛沙姆1880.2～0.5份、聚乙烯吡咯烷酮0～7.5份；

所述辅料为无水葡萄糖或乳糖；或者所述辅料包括：聚乙二醇4000或β～环糊精20份，以及无水葡萄糖或乳糖37.5～63.8份。

本发明还提供上述含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)按配方将所述稳定剂、增溶剂与硫氰酸红霉素混合均匀，经80～120目筛网粉碎过筛，制得半成品；

2)按配方将所述辅料经80～100目筛网粉碎过筛后，投入混合罐中；

3)向所述混合罐中加入步骤1)所述半成品，混合均匀，分装即得。

所述制备方法中，步骤1)和步骤3)在所述混合罐中的混合时间一般为15～40分钟。

本发明所述重量份可以是μg、mg、g、kg等本领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。

本发明所述含硫氰酸红霉素药物组合物为可溶性粉剂。

本发明还包括上述含硫氰酸红霉素药物组合物或按上述方法制备的含硫氰酸红霉素药物组合物在制备用于治疗由革兰氏阳性菌和支原体感染引起的炎症的药物中的应用。

本发明与现有技术相比，具有以下优势：

本发明将硫氰酸红霉素与增溶剂和稳定剂混合处理，制备出含硫氰酸红霉素药物组合物，在水中近似溶解度显著提高，可达到溶解标准即1g所述药物组合物溶解于不到30ml水中。按照《中国兽药典》近似溶解度的测定，即1g组合物能在溶剂10～不到30ml中溶解，振摇30秒钟，放置半小时，可以获得澄清透明的溶液，且溶解度不受水温度的影响。本发明所制得的含硫氰酸红霉素药物组合物稳定性好，经6个月加速试验，各项检测均符合质量标准；能够满足规模化养殖场加药器的使用要求，实验发现分别以1:50倍、1:100倍、1:500倍水稀释后，其水溶液不易受温度、水质硬度等客观因素的影响，且在水溶液中有效成分含量能够保持24小时恒定不变，从而保证药效发挥，能够显著提高畜禽抗革兰氏阳性菌和支原体感染的效果。本发明增溶剂使用十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，上述增溶剂可以在物料表面形成胶团儿增加药物表面的溶解度；此外还是良好的吸收促进剂，即使肠蠕动变慢，药物在胃肠道中的滞留时间增长，吸收增加，从而能提高口服药物的生物利用度。

具体实施方式

下面结合实例，对本发明进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。

实施例1

本实施例提供一种含硫氰酸红霉素药物组合物，包括：硫氰酸红霉素5kg，碳酸钠3.5kg，十二烷基硫酸钠2kg，0.2kg泊洛沙姆188，聚乙烯吡咯烷酮5kg，无水葡萄糖84.3kg。

本实施例同时提供上述含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法，包括按配方将碳酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮与硫氰酸红霉素混合均匀(混合20分钟)，经80目筛网粉碎过筛，制得半成品；按配方将无水葡萄糖经80目筛网粉碎过筛后，投入混合罐中；向所述混合罐中加入所述半成品，混合均匀(混合40分钟)，分装即得。

实施例2

本实施例提供一种含硫氰酸红霉素药物组合物，包括：硫氰酸红霉素10kg，碳酸钠5kg，柠檬酸2.5kg，十二烷基硫酸钠2kg，0.5kg泊洛沙姆188，聚乙烯吡咯烷酮7.5kg，无水葡萄糖72.5kg。

本实施例同时提供上述含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法，包括按配方将碳酸钠、柠檬酸、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮与硫氰酸红霉素混合均匀(混合20分钟)，经80目筛网粉碎过筛，制得半成品；按配方将无水葡萄糖经80目筛网粉碎过筛后，投入混合罐中；向所述混合罐中加入所述半成品，混合均匀(混合40分钟)，分装即得。

实施例3

本实施例提供一种含硫氰酸红霉素药物组合物，包括：硫氰酸红霉素5kg，碳酸钠3.5kg，柠檬酸2.5kg，柠檬酸钠3kg，十二烷基硫酸钠2kg，0.2kg泊洛沙姆188，聚乙烯吡咯烷酮5kg，20kg聚乙二醇4000，乳糖58.8kg。

本实施例同时提供上述含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法，包括按配方将碳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮与硫氰酸红霉素混合均匀(混合20分钟)，经120目筛网粉碎过筛，制得半成品；按配方将聚乙二醇4000、乳糖经100目筛网粉碎过筛后，投入混合罐中；向所述混合罐中加入所述半成品，混合均匀(混合25分钟)，分装即得。

实施例4

本实施例提供一种含硫氰酸红霉素药物组合物，包括：硫氰酸红霉素10kg，碳酸钠5kg，柠檬酸2.5kg，柠檬酸钠3kg，十二烷基硫酸钠2kg，0.5kg泊洛沙姆188，聚乙烯吡咯烷酮7.5kg，20kg聚乙二醇4000，乳糖49.5kg。

本实施例含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法同实施例3。

实施例5

本实施例提供一种含硫氰酸红霉素药物组合物，包括：硫氰酸红霉素5kg，碳酸钠3.5kg，磷酸二氢钠1kg，磷酸氢二钠11kg，十二烷基硫酸钠2kg，0.2kg泊洛沙姆188，聚乙烯吡咯烷酮5kg，20kg聚乙二醇4000，乳糖49.5kg。

本实施例同时提供上述含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法，包括按配方将碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮与硫氰酸红霉素混合均匀(混合20分钟)，经80目筛网粉碎过筛，制得半成品；按配方将聚乙二醇4000、乳糖经100目筛网粉碎过筛后，投入混合罐中；向所述混合罐中加入所述半成品，混合均匀(混合40分钟)，分装即得。

实施例6

本实施例提供一种含硫氰酸红霉素药物组合物，其处方包括：硫氰酸红霉素10kg，碳酸钠5kg，柠檬酸2.5kg，磷酸二氢钠4kg，磷酸氢二钠11kg，十二烷基硫酸钠2kg，0.5kg泊洛沙姆188，聚乙烯吡咯烷酮7.5kg，20kg聚乙二醇4000，乳糖37.5kg。

本实施例同时提供上述含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法，包括按配方将碳酸钠、柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮与硫氰酸红霉素混合均匀(混合20分钟)，经80目筛网粉碎过筛，制得半成品；按配方将聚乙二醇4000、乳糖经100目筛网粉碎过筛后，投入混合罐中；向所述混合罐中加入所述半成品，混合均匀(混合40分钟)，分装即得。

实施例7

本实施例提供一种含硫氰酸红霉素药物组合物，包括：硫氰酸红霉素5kg，碳酸钠3.5kg，磷酸二氢钠1kg，磷酸氢二钠11kg，十二烷基硫酸钠2kg，0.2kg泊洛沙姆188，β～环糊精20kg，乳糖57.3kg。

本实施例同时提供上述含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法，包括按配方将碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188与硫氰酸红霉素混合均匀(混合15分钟)，经120目筛网粉碎过筛，制得半成品；按配方将β～环糊精、乳糖经100目筛网粉碎过筛后，投入混合罐中；向所述混合罐中加入所述半成品，混合均匀(混合25分钟)，分装即得。

实施例8

本实施例提供一种含硫氰酸红霉素药物组合物，包括：硫氰酸红霉素10kg，碳酸钠5kg，柠檬酸2.5kg，磷酸二氢钠4kg，磷酸氢二钠11kg，十二烷基硫酸钠2kg，0.5kg泊洛沙姆188，β～环糊精20kg，乳糖45kg。

本实施例同时提供上述含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法，包括按配方将碳酸钠、柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188与硫氰酸红霉素混合均匀(混合15分钟)，经120目筛网粉碎过筛，制得半成品；按配方将β～环糊精、乳糖经100目筛网粉碎过筛后，投入混合罐中；向所述混合罐中加入所述半成品，混合均匀(混合25分钟)，分装即得。

实施例9

本实施例提供一种含硫氰酸红霉素药物组合物，包括：硫氰酸红霉素5kg，碳酸钠3.5kg，柠檬酸2.5kg，柠檬酸钠3kg，十二烷基硫酸钠2kg，0.2kg泊洛沙姆188，β～环糊精20kg，无水葡萄糖63.8kg。

本实施例同时提供上述含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法，包括按配方将碳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188与硫氰酸红霉素混合均匀(混合20分钟)，经120目筛网粉碎过筛，制得半成品；按配方将β～环糊精、无水葡萄糖经100目筛网粉碎过筛后，投入混合罐中；向所述混合罐中加入所述半成品，混合均匀(混合40分钟)，分装即得。

实施例10

本实施例提供一种含硫氰酸红霉素药物组合物，包括：硫氰酸红霉素10kg，碳酸钠5kg，柠檬酸2.5kg，柠檬酸钠3kg，十二烷基硫酸钠2kg，0.5kg泊洛沙姆188，β～环糊精20kg，无水葡萄糖57kg。

本实施例含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法同实施例9。

对比例1

硫氰酸红霉素组合物，按《辽宁医学院学报》(2012Apr.33(2))报道的“硫氰酸红霉素固体分散体的制备及其体外溶出度测定”记载的处方及方法制备得到。

对比例2

一种硫氰酸红霉素组合物，按中国专利公开号CN103417571A实施例6记载的处方及方法制备得到。

对比例3

一种硫氰酸红霉素组合物，按照硫氰酸红霉素5份、纯碱3.5份、无水葡萄糖91.5份的比例经粉碎混合均匀制备得到。

对比例4

一种硫氰酸红霉素组合物，按照硫氰酸红霉素5份、无水葡萄糖95份的比例经粉碎混合均匀制备得到。

实验例1近似溶解度的测定实验

根据《中国兽药典》2010年版凡例中规定的方法及评价标准，测定实施例1～10制备的硫氰酸红霉素组合物及对比例1～4硫氰酸红霉素组合物在水中的近似溶解度。试验方法：称取一定量的供试品，于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解。

实验结果：实施例1～10制备的硫氰酸红霉素组合物其每1g组合物能在10～不到30ml水中溶解，振摇30秒钟，放置半小时，可以获得澄清透明的溶液，且溶解度不受水温度的影响；溶解性能与对比例1相似但显著优于对比例2～4硫氰酸红霉素可溶性粉。表明本发明所述组合物显著提高了在水中的近似溶解度。

实验例2稳定性加速实验

将实施例1～10制备的硫氰酸红霉素组合物及对比例1～4硫氰酸红霉素可溶性粉分别进行6个月的稳定性加速实验，根据《中国兽药典》2010年版相关质量标准进行检测。并将制备的加速样品，按照1:50倍溶于饮用水中，进一步测定溶液pH值及6小时内硫氰酸红霉素的含量变化，结果如下表。

以上实验结果表明：实施例1～10制备的含硫氰酸红霉素药物组合物，在质量稳定性方面优于对比例1～4，在溶解性方面与对比例1相似，但明显优于对比例2、3和4。然而，对比例1和2是实验制备该类产品的通用方法，应用的辅料成本高，工艺路线对设备要求高，不易工业化生产。对比例3～4所制备的产品稳定性和溶解性较差，不可取。而实施例1～10是来源于工业化的生产方案，具有成本低、工艺操作简单、易实施等明显的优势。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种含硫氰酸红霉素药物组合物，其为可溶性粉剂，其特征在于，以重量份计，包括硫氰酸红霉素5～25份，稳定剂2～25份，增溶剂0.2～10份，辅料50～92.8份；

所述稳定剂选自：柠檬酸钠、柠檬酸、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、无水硫酸钠中一种或几种；其中所述稳定剂不单独为柠檬酸；

所述增溶剂选自：十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；

所述辅料选自：葡萄糖、乳糖、聚乙二醇、β-环糊精中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的含硫氰酸红霉素药物组合物，其特征在于，以重量份计，包括硫氰酸红霉素5～15份，稳定剂3.5～10份，增溶剂5～10份，辅料65～86.5份。

3.根据权利要求1所述的含硫氰酸红霉素药物组合物，其特征在于，以重量份计，包括硫氰酸红霉素5～15份，稳定剂5～8份，增溶剂8～10份，辅料67～82份。

4.根据权利要求1或2所述的含硫氰酸红霉素药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇在常温下为固体。

5.根据权利要求4所述的含硫氰酸红霉素药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇12000中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的含硫氰酸红霉素药物组合物，其特征在于，以重量份计，包括硫氰酸红霉素5～10份，稳定剂3.5～22.5份，增溶剂2.2～10份，辅料57.5～84.3份；

所述增溶剂包括：十二烷基硫酸钠2份、泊洛沙姆188 0.2～0.5份、聚乙烯吡咯烷酮0～7.5份；

所述辅料为无水葡萄糖或乳糖；或者所述辅料包括：聚乙二醇4000或β～环糊精20份，无水葡萄糖或乳糖37.5～63.8份。

7.权利要求1～6任一项所述含硫氰酸红霉素药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤3)在所述混合罐中的混合时间为15～40分钟。

9.权利要求1～6任一项所述的含硫氰酸红霉素药物组合物或权利要求7或8所述方法制备的含硫氰酸红霉素药物组合物在制备用于治疗由革兰氏阳性菌和支原体感染引起的炎症的药物中的应用。