CN107773534A - 一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂，属于兽用医药技术领域，所述的硫氰酸红霉素可溶性粉剂包括以下组分：所述组分以占制备的硫氰酸红霉素可溶性粉剂的质量百分比计，5‑60%的硫氰酸红霉素，3.33‑83.33%包合材料，余量为辅料。本发明还提供了一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂的制备方法，该方法利用包合物制备工艺，最终制成的可溶性粉剂，外观粒度均匀，性质稳定，溶解度高。制备方法易于实现工业化生产。

Description

一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂及其制备方法。

背景技术

硫氰酸红霉素作为一种大环内酯类抗生素药物，其对革兰氏阳性菌的作用与青霉素相似，但其抗菌谱较青霉素广，敏感菌的革兰氏阳性菌有金黄色葡萄球菌(包括耐青霉素金黄色葡萄球菌)、肺炎球菌、链球菌、炭疽杆菌、猪丹毒杆菌、李斯特菌、腐败梭菌、气肿疽梭菌等。以及革兰氏阴性菌有流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、布鲁氏菌、巴氏杆菌等。此外，硫氰酸红霉素对弯曲杆菌、支原体、衣原体、立克次体及钩端螺旋体也有良好作用。

硫氰酸红霉素是一种白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇、甲醇、丙酮等有机溶剂。在pH为4-7较为稳定。其分子结构为一个14元内酯环带两分子糖苷和一分子硫氰酸根。利用其溶解特性以及特殊的分子结构，将其与环糊精做成一种包合物，使药物分子完全或部分嵌入环糊精分子内部，能较好的提高药物溶解性及稳定性，从而解决药物在实际应用中的需求。

硫氰酸红霉素主要通过动物饮水给药，在规模化养殖场饮水给药时需在饮水器中配制成临床使用剂量数十倍的剂量的高浓度药液再稀释给药，而硫氰酸红霉素溶水性差，往往造成饮水器堵塞，影响实际操作和治疗效果。

在现有工艺中，通过向制剂中加入pH调节剂(如柠檬酸钠，柠檬酸，磷酸二氢钠)，如专利CN 105147620(公开日：2015年12月16日)而增加硫氰酸红霉素的溶解性，但在实际操作时在饮水器中的浓配过程很可能导致溶液pH偏低(pH<4)，破坏药物分子结构，影响药效。而后进入饮水线后，经大量水稀释，可能会使药液pH偏高，导致硫氰酸红霉素析出，同样影响其稳定性及临床效果。

专利CN 105125570(公开日：2015年12月9日)通过添加稳定剂(柠檬酸钠、柠檬酸、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、无水硫酸钠)、增溶剂(十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮)、辅料(葡萄糖(口服葡萄糖或无水葡萄糖)、乳糖、聚乙二醇、β～环糊精)，通过粉碎过筛混合后配制而成，该方法虽然达到了临床使用的要求和稳定性，但是组方复杂，某些原料(如十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠)粉碎过筛产生的粉尘刺激性很大，需要配备更高标准的粉碎设备和场所，用于人员的防护。

发明内容

基于上述原因，本发明提供了一种水中溶解性良好、稳定性高的硫氰酸红霉素可溶性粉及制备方法，以满足药物实际应用需求。

本发明应用以下技术方案：

所述硫氰酸红霉素可溶性粉各组分按质量百分比计，包括5-60％(W/W)硫氰酸红霉素，3.33-83.33％(W/W)包合材料，余量为辅料，优选5-80％包合材料，余量为辅料。

所述硫氰酸红霉素与包合材料的比例按质量比为3:2-1:5，优选比例为1:2-1:5。

所述的包合材料为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精中的一种或几种的组合。

所述的辅料为无水葡萄糖、乳糖、蔗糖粉、可溶性淀粉、麦芽糊精、木糖醇、甘露醇中的一种或几种的混合物。

所述硫氰酸红霉素可溶性粉的制备工艺包括包合物制备，混合；所述包合物制备包括饱和水溶液法和超声波法。

其中，所述的饱和水溶液法的实施步骤为：

A、硫氰酸红霉素包合物的制备：将处方量包合物溶于适量水中制成饱和溶液，取硫氰酸红霉素溶于适量乙醇中，在60℃恒温水浴搅拌条件下，将其缓慢滴入环糊精饱和水溶液中，在60℃恒温水浴中搅拌条件下，搅拌混合溶液使环糊精对硫氰酸红霉素进行包合4～20小时，包合完成后，喷雾干燥，除去包合物的溶剂残留，得到硫氰酸红霉素的环糊精包合物。

B、硫氰酸红霉素可溶性粉的制备：取上述硫氰酸红霉素包合物和辅料混合，混合后过100目筛，即得到硫氰酸红霉素可溶性粉。

所述步骤A中，硫氰酸红霉素溶于少量乙醇中，步骤为：取处方量硫氰酸红霉素，加适量乙醇搅拌，如不溶解继续加乙醇，搅拌至硫氰酸红霉素完全溶解。

所述的超声波法的实施步骤为：

A、硫氰酸红霉素包合物的制备：将环糊精溶于2-5倍水中制成溶液，取硫氰酸红霉素溶于适量乙醇中，在70-100KHz超声条件下，将其缓慢滴入环糊精水溶液中，70-100KHz超声条件下，超声混合溶液使环糊精对硫氰酸红霉素进行包合4～8小时，喷雾干燥，除去包合物的溶剂残留，得到硫氰酸红霉素的环糊精包合物。

B、硫氰酸红霉素可溶性粉的制备：取上述硫氰酸红霉素的包合物和辅料混合，混合后过100目筛，即得到硫氰酸红霉素可溶性粉。

所述步骤A中，硫氰酸红霉素溶于少量乙醇中，步骤为：取处方量硫氰酸红霉素，加适量乙醇搅拌，如不溶解继续加乙醇，搅拌至硫氰酸红霉素完全溶解。

本发明的有益效果：

本发明利用硫氰酸红霉素包合物的制备技术，制备方法简便，易于实现工业化生产。通过包合材料对药物的包被，保证药物贮存稳定性，药物溶水后不受稀释步骤影响，可保证其在使用过程中始终处于溶解状态，利于药效的发挥。经该法制备的硫氰酸红霉素可溶性粉剂，外观粒度均匀，性质稳定，溶解性好，使用临床剂量可迅速溶解，最大溶解剂量可达临床剂量50倍，其在水中的溶解度为6.0g/L(以红霉素计)。

具体实施例

实施例1：

组方如下：

硫氰酸红霉素 10g

羟丙基β-环糊精 40g

葡萄糖 加至100g

制备方法：

A、硫氰酸红霉素包合物的制备：将羟丙基β-环糊精溶于约80ml水中，取硫氰酸红霉素溶于约30ml乙醇中，在70KHz超声条件下，向羟丙基β-环糊精水溶液中缓慢滴入硫氰酸红霉素的乙醇溶液，在70KHz超声条件下，超声混合溶液使环糊精对硫氰酸红霉素进行包合6小时，喷雾干燥，除去包合物的溶剂残留，得到硫氰酸红霉素的环糊精包合物；

B、硫氰酸红霉素可溶性粉的制备：取上述硫氰酸红霉素的包合物和葡萄糖混合，混合后过100目筛，即得到硫氰酸红霉素可溶性粉。

实施例2：

组方如下：

制备方法：

A、硫氰酸红霉素包合物的制备：将甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精溶于约100ml水中制成饱和溶液，取硫氰酸红霉素溶于约90ml乙醇中，于60℃恒温水浴中在搅拌条件下，向环糊精饱和水溶液中缓慢滴入硫氰酸红霉素的乙醇溶液，于60℃恒温水浴中在搅拌条件下，搅拌混合溶液使环糊精对硫氰酸红霉素进行包合12小时，喷雾干燥，除去包合物的溶剂残留，得到硫氰酸红霉素的环糊精包合物。

B、硫氰酸红霉素可溶性粉的制备：取上述硫氰酸红霉素的包合物和蔗糖粉，混合后过100目筛，即得到硫氰酸红霉素可溶性粉。

实施例3：

组方如下：

制备方法：

A、硫氰酸红霉素包合物的制备：将β-环糊精、羟乙基β-环糊精溶于约80ml水中制成饱和溶液，取硫氰酸红霉素溶于约135ml乙醇中，于60℃恒温水浴中在搅拌条件下，向环糊精饱和水溶液中缓慢滴入硫氰酸红霉素的乙醇溶液，于60℃恒温水浴中在搅拌条件下，搅拌混合溶液使环糊精对硫氰酸红霉素进行包合20小时，喷雾干燥，除去包合物的溶剂残留，得到硫氰酸红霉素的环糊精包合物。

B、硫氰酸红霉素可溶性粉的制备：取上述硫氰酸红霉素的包合物和可溶性淀粉，混合后过100目筛，即得到硫氰酸红霉素可溶性粉。

实施例4：

组方如下：

硫氰酸红霉素 60g

羟丙基β-环糊精 40g

制备方法：

A、硫氰酸红霉素包合物的制备：将羟丙基β-环糊精溶于约80ml水中，取硫氰酸红霉素溶于约180ml乙醇中，在100KHz超声下，向羟丙基β-环糊精水溶液中缓慢滴入硫氰酸红霉素的乙醇溶液，在100KHz超声下，超声混合溶液使环糊精对硫氰酸红霉素进行包合8小时，喷雾干燥，除去包合物的溶剂残留，得到硫氰酸红霉素的环糊精包合物。

B、硫氰酸红霉素可溶性粉的制备：取上述硫氰酸红霉素的包合物过100目筛，即得到硫氰酸红霉素可溶性粉。

实施例5：

组方如下：

硫氰酸红霉素 5g

甲基β-环糊精 25g

乳糖 70g

制备方法：

A、硫氰酸红霉素包合物的制备：将甲基β-环糊精溶于约40ml水中，取硫氰酸红霉素溶于约15ml乙醇中，在70-100KHz超声条件下，向甲基β-环糊精水溶液中缓慢滴入硫氰酸红霉素的乙醇溶液，在70-100KHz超声条件下，超声混合溶液使环糊精对硫氰酸红霉素进行包合4小时，喷雾干燥，除去包合物的溶剂残留，得到硫氰酸红霉素的环糊精包合物。

B、硫氰酸红霉素可溶性粉的制备：取上述硫氰酸红霉素的包合物和乳糖，混合后过100目筛，即得到硫氰酸红霉素可溶性粉。

实施例6：

1、溶解性对比试验：

取实施例1-5的可溶性粉与专利CN 105147620和专利CN 105125570中制备的硫氰酸红霉素可溶性粉适量(按硫氰酸红霉素计6.0g)，加入1L水中(约临床剂量50倍)，用玻璃棒搅拌1min，观察并记录硫氰酸红霉素可溶性粉的溶解情况，实验结果如下：

2、加速试验：

取实施例1-5的可溶性粉与专利CN 105147620和专利CN 105125570中制备的硫氰酸红霉素可溶性粉分装于包装袋中并密封，置于温度40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行6个月加速试验，分别于试验第1、2、3、6个月末分别取样检测含量，与0个月比较。其检测结果按标示量％计算为：

溶解性试验表明本发明制备的硫氰酸红霉素可溶性粉相同浓度下在水中的溶解速度优于对比专利提供的方法，说明硫氰酸红霉素经过包被后，溶解性会大大提高。

本发明产品经加速试验取出后，本发明实施例1-5与对比专利方法40℃放置6个月性状外观与0月相比均无明显变化。

此次试验结果证明，本发明试验制备的硫氰酸可溶性粉制备工艺简单，与现有技术产品相比溶解性优于现有技术产品，稳定性无明显差异。

Claims (9)

1.一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂，其特征在于：所述硫氰酸红霉素可溶性粉各组分按质量百分比计，包括5-60％(W/W)硫氰酸红霉素，3.33-83.33％(W/W)包合材料，余量为辅料。

2.如权利要求1所述的一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂，其特征在于：所述包合材料的质量百分比为5-80％。

3.如权利要求1所述的一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂，其特征在于：所述硫氰酸红霉素与包合材料的质量比为3:2-1:5。

4.如权利要求3所述的一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂，其特征在于：所述硫氰酸红霉素与包合材料的质量比为1:2-1:5。

5.如权利要求1至4任一所述的一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂，其特征在于所述包合材料为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精中的一种或一种以上的组合。

6.如权利要求5所述的一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂，其特征在于所述辅料为无水葡萄糖、乳糖、蔗糖粉、可溶性淀粉、麦芽糊精、木糖醇、甘露醇中的一种或一种以上的组合。

7.如权利要求1所述的一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂，其特征在于所述硫氰酸红霉素可溶性粉剂的制备方法包括包合物制备，混合；所述包合物制备包括饱和水溶液法和超声波法。

8.如权利要求7所述的一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂，其特征在于所述硫氰酸红霉素可溶性粉剂的制备方法中饱和水溶液法的实施步骤为：

A、硫氰酸红霉素包合物的制备：将处方量包合物溶于适量水中制成饱和溶液，取硫氰酸红霉素溶于适量乙醇中，在60℃恒温水浴搅拌条件下，将其缓慢滴入环糊精饱和水溶液中，在60℃恒温水浴中搅拌条件下，搅拌混合溶液使环糊精对硫氰酸红霉素进行包合4～20小时，包合完成后，喷雾干燥，除去包合物的溶剂残留，得到硫氰酸红霉素的环糊精包合物；

B、硫氰酸红霉素可溶性粉的制备：取上述硫氰酸红霉素包合物和辅料混合，混合后过100目筛，即得到硫氰酸红霉素可溶性粉；

所述步骤A中，硫氰酸红霉素溶于少量乙醇中，步骤为：取处方量硫氰酸红霉素，加适量乙醇搅拌，如不溶解继续加乙醇，搅拌至硫氰酸红霉素完全溶解。

9.如权利要求7所述的一种硫氰酸红霉素可溶性粉剂，其特征在于所述硫氰酸红霉素可溶性粉剂的制备方法中超声波法的实施步骤为：

A、硫氰酸红霉素包合物的制备：将环糊精溶于2-5倍水中制成溶液，取硫氰酸红霉素溶于适量乙醇中，在70-100KHz超声条件下，将其缓慢滴入环糊精水溶液中，70-100KHz超声条件下，超声混合溶液使环糊精对硫氰酸红霉素进行包合4～8小时，喷雾干燥，除去包合物的溶剂残留，得到硫氰酸红霉素的环糊精包合物；

B、硫氰酸红霉素可溶性粉的制备：取上述硫氰酸红霉素的包合物和辅料混合，混合后过100目筛，即得到硫氰酸红霉素可溶性粉；

所述步骤A中，硫氰酸红霉素溶于少量乙醇中，步骤为：取处方量硫氰酸红霉素，加适量乙醇搅拌，如不溶解继续加乙醇，搅拌至硫氰酸红霉素完全溶解。