PT1713468E

PT1713468E - Composição anti-helmíntica

Info

Publication number: PT1713468E
Application number: PT05706144T
Authority: PT
Inventors: Jon Charles Hayes; James S Rowe
Original assignee: Wyeth Llc
Priority date: 2004-02-03
Filing date: 2005-02-01
Publication date: 2010-06-18
Also published as: AU2005210632B2; WO2005074914A1; DE602005021054D1; ATE466578T1; AU2005210632A1; NZ585223A; DK1713468T3; US20050245468A1; ZA200606422B; ES2342668T3

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO ΑΝΤΙ—HELMÍNTICA"

ÁREA DE APLICAÇÃO TÉCNICA A invenção refere-se a composições anti-helmínticas que combinam dois ou mais compostos activos e que são especialmente adaptadas ao uso em aplicações veterinárias.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A discussão da técnica anterior ao longo desta especificação não deve ser vista como uma admissão de que tal técnica anterior é bem conhecida ou que faz parte do conhecimento geral da área. A helmintiase é uma doença muito disseminada que afecta os animais, em particular os animais de sangue quente, causando perdas económicas substanciais: Entre os animais particularmente susceptiveis a estas infecções encontram-se os ovídeos, bovinos, caprinos, equinos e outros herbívoros domesticados. Descobriram-se muitos agentes anti-helmínticos conhecidos com graus variáveis de eficácia contra os helmintos particulares que causam as infecções. Determinadas classes de anti-helmínticos apresentam um espectro de actividade mais ou menos abrangente, ou seja, conseguem tratar infecções que envolvam uma variedade maior ou menor de parasitas.

Classes particularmente úteis de anti-helmínticos são as das avermectinas e das milbemicinas, exemplificadas pela abamectina, ivermectina, doramectina, eprinomectina, milbemicina D e moxidectina. Estes compostos têm actividade 2 contra lombrigas parasitas e também contra alguns ectoparasitas, mas falta-lhes actividade contra céstodos (ténias) e contra tremátodos (fasciolas) . As Especificações de Patente do Reino Unido 2166436, 2176182 e 2187742 e a EP 170006 descrevem compostos antibióticos, designados Antibióticos S541, preparados por fermentação por microrganismos da família Streptomyces e/ou seus derivados químicos.

Estes compostos apresentam actividade antibiótica e, em particular, anti-endoparasítica, anti-ectoparasítica, antifúngica, insecticida, nematicida e acaricida, e são especialmente úteis na agricultura, horticultura e saúde animal e humana. Estes compostos incluem os grupos de compostos da avermectina e milbemicina, e denominam-se com frequência endectocidas. A fasciolíase hepática é uma doença global que afecta essencialmente o gado bovino e ovino, mas que também pode atacar outros animais, incluindo cavalos, porcos, cabras, coelhos e, pelo menos na Austrália, animais nativos como os cangurus e wombats. O ser humano também pode ser infectado com fasciolas hepáticas. A fascíola hepática pode provocar graves perdas económicas. As perdas globais relacionadas com a fascíola hepática foram estimadas em mais de três mil milhões de dólares americanos por ano. Nas ovelhas, a infecção por fasciolas hepáticas diminui a produção, incluindo o crescimento e a qualidade da lã, a percentagem de nascimentos e as taxas de crescimento dos cordeiros. As ovelhas também podem morrer como resultado da infecção por fasciolas hepáticas. O triclabendazol é outro anti-helmíntico útil, descrito na patente dos EUA 4,197,307, com actividade em primeira linha contra tremátodos, e especialmente contra 3 fascíolas hepáticas. Pode atacar a fascíola hepática imatura, jovem e adulta. Normalmente, é administrado como poção oral individual devido aos seus requisitos de formulação. Contudo, a administração de poções individuais para o tratamento de cada categoria de parasitas patológicos é morosa e dispendiosa.

Uma combinação de substâncias activas que possuam o espectro de actividade combinado das avermectinas/milbemicinas e triclabendazol é obviamente desejável. Contudo, formulações combinadas bem sucedidas terão de apresentar estabilidade física por um período comercialmente razoável; estabilidade química das substâncias activas nela contidas; estar em conformidade ou exceder o nível de actividade farmacológica das substâncias activas individuais; e ser administráveis ao animal sob uma forma de dosagem adequada.

Formulações líquidas de agentes terapêuticos podem apresentar a forma de uma solução ou de uma suspensão. As soluções são preparações líquidas que contêm uma ou mais substâncias químicas dissolvidas num solvente ou mistura de solventes miscíveis entre si adequados. As substâncias em solução são mais susceptíveis à instabilidade química que as substâncias no estado sólido. Contudo, as soluções são por vezes necessárias para a biodisponibilidade. Os fármacos que são essencialmente insolúveis em líquidos farmaceuticamente aceitáveis, e especialmente em água, são convenientemente formulados como suspensões. 0 Dicionário Merriam-Webster apresenta o significado de "insolúvel" como "impossível de ser dissolvido num líquido; também: solúvel apenas com dificuldade ou em reduzido grau". Assim, as suspensões farmacêuticas são preparações líquidas que consistem em partículas sólidas dispersas numa fase 4 líquida, na qual as partículas não são solúveis. As composições da presente invenção são, de um modo geral, formulações líquidas ou formulações adaptadas para serem reconstituídas como uma formulação líquida por adição de um veículo apropriado, geralmente, e preferivelmente, água.

Devido à sua própria natureza, a matéria particulada numa suspensão pode assentar ou sedimentar no fundo do recipiente em repouso. Essa sedimentação pode também levar ao empastamento ou solidificação do sedimento, com uma resultante dificuldade em redispersar a suspensão por agitação. Para evitar este tipo de problema, é possível incorporar na formulação ingredientes adequados que aumentam a viscosidade e o estado de gel da suspensão, tal como argilas, surfactantes, polióis, polímeros ou açúcares. Contudo, é necessário considerar que a suspensão tem de apresentar a estabilidade bem como a fluidez necessárias numa larga gama de temperaturas ambientes.

Ao formular composições anti-helmínticas, é necessário que as composições mantenham a estabilidade química dos compostos activos, bem como a estabilidade física da formulação. Isso permite que as composições sejam preparadas bastante antes da utilização prevista e que tenham um prazo de validade útil como produto comercial. 0 documento EP 329460 indica que a estabilidade das avermectinas/milbermicinas pode ser melhorada na presença de um anti-oxidante. Em particular, a EP 329460 refere-se à estabilização de um grupo de derivados do Antibiótico S541 descrito em UK 2192630A e, em particular, a 23 [E] — metoxiimino Factor A, também conhecido como moxidectina. Em EP 329460 é descrita uma variedade de antioxidantes como sendo útil na estabilização, com particular referência ai hidroxitolueno butilado (BHT). Estes antioxidantes são 5 descritos como estando presentes em quantidades que variam entre 0,005 e 1% em relação aos compostos do antibiótico. A patente australiana n.° 78276/01 descreve uma composição anti-helmintica estável que contém uma avermectina ou milbemicina formulada com praziquantel. A composição é estabilizada usando entre cerca de 0,15% e cerca de 5% de um antioxidante estabilizador como o hidroxitolueno butilado. Esta composição é estável, contudo a substância activa praziquantel não fornece um tratamento para a fascioliase hepática. É objecto da presente invenção ultrapassar ou melhorar as desvantagens da técnica anterior, ou disponibilizar uma alternativa útil.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

De acordo com um aspecto abrangente, a presente invenção disponibiliza uma composição para uma poção oral anti-helmintica compreendendo uma milbemicina em combinação com um triclabendazol e um modificador de reologia.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção disponibiliza um método para adequar uma composição anti-helmintica à utilização como poção oral, incluindo a adição de um modificador de reologia não-surfactante.

Noutra concretização preferida, a quantidade de modificador de reologia não-surfactante utilizada na composição é suficiente para deixar a viscosidade entre 1650 e 2050 Mpa, com uma variância de ±20%, e para manter características de viscosidade adequadas numa gama de temperaturas entre cerca de 4 °C e cerca de 40 °C. 6 A presente invenção fornece, assim, um mecanismo para combinar uma milbemicina, e.g., moxidectina, com triclabendazol, a fim de disponibilizar uma composição veterinária que trata e controla tanto lombrigas (vermes redondos, nemátodos) e fasciolas (tremátodos) numa única forma de dosagem. Ao combinar a gama terapêutica conhecida de uma milbemicina, e.g., moxidectina, com triclabendazol, disponibiliza-se uma formulação com dupla eficácia sob a conveniente forma de dosagem de uma poção oral e com a estabilidade química e física necessária para armazenamento e utilização.

Noutra concretização preferida, o modificador de reologia não-surfactante é um modificador de reologia inorgânico ou um modificador de reologia polissacarídeo de alto peso molecular. De preferência, contém um ou mais dos seguintes componentes: dióxido de silício, óxido de magnésio, alginatos, celulose ou outros polissacarídeos, ou misturas destes.

Um modificador de reologia altamente preferido é uma composição que contém silicato de sódio e, particularmente, as composições sintéticas de silicato de sódio comercialmente disponíveis com a denominação Laponite, por exemplo, Laponite® RDS. (Laponite® é uma Marca Registada da Southern Clay Products Inc, Gonzales, Texas, Estados Unidos da América). Laponite® é descrita como uma composição de silicato de sódio por camadas, que é processada com sódio, magnésio e lítio para produzir um precipitado amorfo que é depois cristalizado através de um tratamento de alta temperatura. Está disponível com diversas apresentações distintas, com os tipos formadores de sol, como os de grau DS, sendo os mais adequados para usar na presente invenção. A Laponite ® RDS hidrata e incha na água, dando uma 7 dispersão coloidal de baixa viscosidade límpida e incolor. É considerado especialmente útil como modificador de reologia em agentes de limpeza domésticos e industriais, mas, surpreendentemente, descobriu-se ser adequado para modificar as propriedades físicas/viscosidade de composições anti-helmínticas, mantendo a estabilidade física e química de ambos os tipos de agentes activos por períodos que representam durações de armazenagem comerciais de produtos veterinários. Também é adequadamente não-tóxico, podendo ser utilizado sem preocupações de segurança em animais produtores de alimentos.

Uma Laponite ® preferida é a Laponite ® RDS, de silicatos de sódio, lítio e magnésio hidratados modificados com pirofosfato tetra-sódico, que apresenta a seguinte análise química:

Si02 54,5 MgO 26, 0 Li20 O co Na20 5, 6 P2O5 4,1 Perda por combustão 00 0

As propriedades físicas típicas são as seguintes:

Aspecto Pó branco solto Densidade aparente, kg/m3 1000 Aspecto Pó branco solto Área de superfície (BET), m2/g 330 8 pH (suspensão a 2%) 9,7 Análise granulométrica, % < 250 mícron 98 Teor de humidade, % 10,0

Outro modificador de reologia não-surfactante altamente preferido é a goma xantana, um polissacarídeo de alto peso molecular produzido pela bactéria Xanthomonas campestris que se encontra nas couves. A goma xantana é particularmente desejável devido às suas propriedades fortemente estabilizadoras, alta viscosidade a baixas concentrações, solubilidade em água quente e fria, elevada pseudoplasticidade, excelente estabilidade ao congelamento/descongelamento e resistência a variações de pH e temperatura.

Dependendo do modificador de reologia particular usado, a quantidade usada na presente invenção pode variar entre cerca de 0,1 e cerca de 2% por peso/volume, sendo dada especial preferência a quantidades na gama dos 0,2 a cerca de 2% por peso/volume. No caso da Laponite® de grau RDS preferida, são especialmente preferidas quantidades na gama de cerca de 0,5-1,0% e particularmente 0,7% por peso/volume. A fim de utilizar a Laponite em conjugação com os outros ingredientes da formulação, é preferível adicioná-la à formulação sob a forma de solução em água de aproximadamente 20% da água total antes de entrar em contacto com a formulação. A estabilidade e viscosidade são em certa medida interesses em competição. É necessário fornecer quer estabilidade química e física, quer uma reologia adequada ao uso da formulação como poção oral. A simples adição de 9 triclabendazol a uma formulação de milbemicina conhecida não fornece uma formulação com a estabilidade necessária e comercialmente utilizável.

Os Autores da presente patente determinaram que é necessário fornecer uma quantidade de modificador de reologia não-surfactante suficiente para manter a formulação combinada de moxidectina/triclabendazol numa forma que seja adequada para a utilização como poção oral. As poções orais são tipicamente administradas com uma pistola doseadora, o que exige que a formulação não seja nem demasiado fluida nem demasiado viscosa. É possível utilizar diversos modificadores de reologia, porém a Laponite® RDS ou a goma xantana são os mais adequados como modificador de reologia, uma vez que não só fornecem um efeito reológico adequado, especialmente na gama de temperaturas aplicável, mas também porque dão estabilidade química aos agentes activos da formulação ao mesmo tempo que mantêm uma composição fisicamente estável. Deste modo, a formulação mantém a consistência na sua dose administrada de cada um dos dois agentes activos e a consistência apropriada do fluido, de modo a não bloquear ou entupir a pistola doseadora. Mais importante, uma vez que os próprios agentes activos não se degradam durante o período de validade do produto, o criador de gado ou veterinário podem ficar seguros de que as doses rotuladas de agente activo são administradas a cada animal individual.

Como será evidente para pessoas versadas na técnica, fornecer uma formulação deste tipo com dupla eficácia numa forma de dosagem adequada que também é estável física e quimicamente em armazém e em uso é um problema complexo. Uma formulação de alta viscosidade pode assegurar estabilidade física, mas pode causar dificuldades na 10 dosagem. A estabilidade química da formulação também é vital e, em conformidade, é preciso que o modificador de reologia tenha um efeito mínimo sobre a estabilidade química de cada um dos agentes activos, bem como sobre a própria formulação.

De acordo com ainda outro aspecto, a presente invenção disponibiliza um método de tratamento de um mamífero, que compreende a administração de uma dose eficaz da composição anti-helmíntica anteriormente mencionada.

MELHOR(ES) MODO(S) DE CONCRETIZAR A INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições anti-helmínticas e a um método para melhorar ou modificar a eficácia de tais composições sob a forma de poção oral.

Compostos endectocidas típicos para utilização nas composições de acordo com a invenção são as milbemicinas (e.g., milbemicina D, moxidectina).

Especialmente preferidas para o uso nas formulações da presente invenção são a moxidectina, material técnico, e a moxidectina, concentrado técnico, contendo o último o antioxidante BHT. Este material ou concentrado técnico pode ser armazenado durante um período adequado de tempo para que seja possível preparar produtos comerciais que incluam o material activo. Por exemplo, as composições líquidas CYDECTIN® e VETDECTIN® da Fort Dodge Animal Health Products na Nova Zelândia são soluções preparadas com moxidectina material técnico ou moxidectina concentrado técnico. Ambos estes produtos comerciais apresentam excelente estabilidade. 11

Tanto CYDECTIN® como VETDECTIN® incluem, como material active, moxidectina estabilizada com o BHT originalmente presente no material ou concentrado técnico de moxidectina utilizado para produzir o produto comercial.

Surpreendentemente, descobriu-se que não era possível simplesmente adicionar o triclabendazol a uma formulação de milbemicina existente e usá-la como poção oral. Não querendo ficar limitado por qualquer teoria, acredita-se que a formulação típica de milbemicina com características de estabilidade apropriadas também apresenta propriedades que interferem com a suspensão da substância activa triclabendazol. Porém, os Autores determinaram que, quando combinado com um aditivo reológico não-surfactante adequado, é possível obter-se uma formulação de moxidectina/triclabendazol quimicamente estável, fisicamente estável e com uma viscosidade que permite utilizá-la como poção oral.

As formulações da presente invenção disponibilizam uma solução de milbemicina, na qual o triclabendazol se encontra em suspensão. Com grande vantagem, a integridade de ambas as substâncias activas é preservada e a condição física da formulação tem um prazo de validade comercialmente aceitável, em que as substâncias activas e outros constituintes se mantêm no líquido sem sedimentação ou degradação indesejáveis da formulação, o que resultaria numa variabilidade inaceitável na administração do produto aos animais. A forma de administração típica da composição da presente invenção é utilizando uma pistola doseadora. Para uma administração deste tipo, a composição tem necessariamente de apresentar alguma viscosidade, mas não tanta que cause o bloqueio da pistola ou que obrigue a complicados requisitos de armazenagem. 12

De preferência, as composições da presente invenção incluem: 0,01-5% p/vol (p/v) de milbemicina;

Quantidades suficientes de um ou mais solventes orgânicos e um ou mais surfactantes, para permitir a dissolução da milbemicina; 1-10% p/vol (p/v) de triclabendazol; 0,1-2% p/vol (p/v) de modificador de reologia; 40-80% (p/v) de água; e, opcionalmente, solventes, surfactantes, agentes tampão e conservantes.

Como será evidente para pessoas versadas na técnica, sendo as composições de acordo com a presente invenção para ser utilizadas ou preparadas para ser usadas em medicina veterinária, também podem conter veículos, estabilizadores, agentes tampão, conservantes ou outros excipientes que serão bem conhecidos da técnica.

As formulações da presente invenção devem ser formuladas de modo a administrar uma dose da milbemicina adequada ao tratamento de lombrigas e uma dose de triclabendazol suficiente para tratar ou prevenir fascíolas hepáticas. No caso das milbemicinas, a dose varia entre cerca de 0,01 e cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal do animal, com uma dose de 0,4 mg/kg de peso corporal sendo altamente preferida para a moxidectina. Numa concretização preferida, isto significa uma concentração de cerca de 1,0 mg/mL de moxidectina na formulação líquida da presente invenção. O componente triclabendazol da composição da presente invenção está tipicamente presente numa quantidade de cerca 13 de 1-10% por peso/volume da composição e é geralmente seleccionado de modo a disponibilizar ao animal que recebe a composição uma dosagem de cerca de 10-50 mg/kg de peso corporal do animal. Tipicamente, o triclabendazol é utilizado sob a forma de finas partículas com uma dimensão de 10-50 mícron, sendo dada especial preferência a que o triclabendazol seja micronizado de modo a que 90% das partículas tenha um tamanho inferior a 10 mícron. Isso maximize a absorção do triclabendazol e permite obter um nível no sangue adequado para conseguir o nível de actividade terapêutica desejado. A avermectina ou milbemicina da presente formulação é solubilizada na água da formulação utilizando um ou mais solventes orgânicos particulares e um ou mais surfactantes como solubilizantes. Geralmente, estes solventes e surfactantes são seleccionados com base na sua capacidade para solubilizar a milbemicina particular em quantidades mínimas, bem como pela sua compatibilidade com a milbemicina particular. Solventes preferidos para solubilizar a moxidectina são, por exemplo, propileno glicol, glicerol formal, glicerina e polietileno glicol, com o propileno glicol e o polietileno glicol, especialmente o polietileno glicol 6000, especialmente preferidos. Surfactantes preferidos são os agentes tensioactivos não iónicos, como óleos vegetais polioxietilados, monoisoestearato de polioxietileno sorbitano, monoestearato de polioxietileno sorbitano e monooleato de polioxietieno sorbitano (também conhecido como polissorbato 80 e comercializado com a marca comercial Tween® 80).

Opcionalmente, mas de uma forma geral, pode usar-se sistemas tampão para manter o pH da formulação a um nível 14 óptimo entre 6.0 e 6.8. É dada preferência a combinações tampão como fosfato de sódio dibásico dodeca-hidratado e fosfato de sódio monobásico di-hidratado. No processo de fabrico, em que são preparadas grandes quantidades comerciais, também é dada preferência ao uso de um agente anti-espumante como Antifoam 9020.

As composições da presente invenção também contêm tipicamente agentes anti-microbianos adequados para proteger o produto de contaminação bacteriana ou por leveduras e bolores. Como exemplos de conservantes anti-microbianos pode-se mencionar os parabenos metilico, etílico, propílico e butílico, o álcool benzílico, edetato de sódio ou combinações dos mesmos. Agentes estabilizadores típicos e altamente preferidos são os do tipo hidroxitolueno butilado (BHT).

Noutra concretização, a presente invenção disponibiliza uma formulação modificada que inclui selénio. 0 selénio é um aditivo importante no tratamento da "doença do músculo branco", uma patologia degenerativa do coração. Nalgumas zonas, as forragens para animais apresentam deficiência de selénio. A formulação pode ser modificada com pequenas quantidades de selénio, e.g., até cerca de 0,1%. O selénio pode ser adicionado por qualquer método considerado adequado. Um método especialmente adequado é por meio de selenato de sódio. A presente invenção será agora descrita com recurso aos exemplos seguintes. Estes constituem concretizações da presente invenção e não devem de modo algum ser considerados limitativos.

EXEMPLOS 15

Os seguintes exemplos ilustram a invenção e incluem formas preferidas da invenção. A moxidectina pode ser fornecida via um concentrado técnico de moxidectina em álcool benzilico (30%) [MTC] ou como material técnico de moxidectina [90 %] [MTM] .

Os exemplos 1 e 2 são formulações de poções orais que usam respectivamente concentrado técnico de moxidectina e material técnico de moxidectina. Notar-se-á que em ambos os exemplos é utilizado 0,70% p/v de Laponite® RDS e, de preferência, é adicionado BHT (hidroxitolueno butilado) numa quantidade de 0,25% p/v para ajudar a obter uma formulação estável. Os exemplos 3 e 4 são formulações de poções orais que utilizam respectivamente concentrado técnico de moxidectina e material técnico de moxidectina, utilizando-se goma xantana como modificador de reologia.

EXEMPLO I

POÇÃO ORAL DE MOXIDECTINA E TRICLABENDAZOL

Quantidade rotulada Matérias-primas Ingrediente Quanti dade (% p/v) o O exces so Descrição do componente Requisi tos Força %p/v kg/1 000L Moxidectina 0,1% 5, 0 Moxidectina, concentrado técnico 30% 0,345 3,45 16

Triclabendaz ol 5, 0% 5, 0 Triclabendazol 100% 5,250 52,5 Anti-espumante 9020 0,070 0,70 Polissorbato 80* 10,00 0 100, 00 Hidroxitolueno butilado* * 0,250 2,5 EDTA dissódico* 0,200 2,0 Propileno glicol* 10,00 0 100, 00 Polietileno glicol 6000** 3, 000 30, 0 0 Estearato de polioxietileno 4 0 * * 2,500 25, 0 Fosfato de sódio dibásico dodeca-hidratado* 0, 950 9, 50 Fosfato de sódio monobásico di-hidratado* 0, 620 6,20 Álcool benzílico** 1,000 10, 0 0 Laponite RDS ® 0,70 7,00 Água purificada USP q. s . 701, 1 17

Total 105, 0 1050 ,0 * USP ou equivalente ** NF ou equivalente A Laponite® RDS é combinada com uma quantidade de água equivalente a 20% p/v Laponite RDS, sendo misturada até dispersão completa, e em seguida é aquecida a 70-80 °C. A esta mistura adiciona-se o polietilenoglicol 6000, o estearato de polioxietileno 40 e o hidroxitolueno butilado, mexendo-se até ficar homogéneo. Os agentes tampão são então adicionados, continuando a agitação, e à mistura resultante adiciona-se polissorbato 80 e anti-espumante 9020, seguidos de uma mistura de triclabendazol e propilenoglicol. Quando está completamente misturado, adiciona-se uma solução de moxidectina em álcool benzílico, seguida da restante água para perfazer o volume. O pH é ajustado ao intervalo 6.0-6.8 antes de encher as embalagens com o produto.

EXEMPLO II

POÇÃO ORAL DE MOXIDECTINA E TRICLABENDAZOL

Quantidade rotulada Matérias-primas Ingrediente Quanti dade (% p/v) o O exces so Descrição do componente Requisi tos Força %p/v kg/10 00L Moxidectina 0,1% 5, 0 Moxidectina, 90% 0,116 1,167 18 material técnico 7 Triclabendaz ol 5, 0% 5, 0 Triclabendazol 100% 5,250 52,5 Anti-espumante 9020 0,070 0,70 Polissorbato 80* 10,00 0 100,0 0 Hidroxitolueno butilado* * 0,250 2,5 EDTA dissódico* 0,200 2,0 Propilenoglico 1* 10,00 0 100,0 0 Polietilenogli col 6000** 3, 000 30, 00 Estearato de polioxietileno 4 0 * * 2,500 25, 0 Fosfato de sódio dibásico dodeca-hidratado* 0, 950 9, 50 Fosfato de sódio monobásico di-hidratado* 0, 620 620 Álcool benzílico** 1,228 12,28 Laponite RDS ® 0,70 7,00 Água q. s . 701, 1 19 purificada USP Total 105, 0 1050, 0 * USP ou equivalente ** NF ou equivalente

Os ingredientes acima são misturados pela mesma ordem que no Exemplo I. 0 pH é ajustado, caso se encontre fora do intervalo 6.0 - 6.8, com solução a 10% de hidróxido de sódio ou solução a 20% de ácido fosfórico antes de encher as embalagens finais com o produto.

EXEMPLO III

POÇÃO ORAL DE MOXIDECTINA E TRICLABENDAZOL

Quantidade rotulada Matérias-primas Ingrediente Quanti dade (% p/v) o O exces so Descrição do componente Requisi tos Força %p/v kg/10 0 0L Moxidectina 0,1% 5, 0 Moxidectina, concentrado técnico 30% 0,345 3,45 Triclabendaz ol 5, 0% 5, 0 Triclabendazol 100% 5,250 52,5 Anti-espumante 9020 0, 070 0,70 Polissorbato 10,00 100,0 20 co o * 0 0 Hidroxitolueno butilado* * 0,250 2,5 EDTA dissódico* 0,200 2,0 Propilenoglico 1* 10,00 0 100,0 0 Polietilenogli col 6000** 3, 000 30,00 Estearato de polioxietileno 4 0 * * 2,500 25, 0 Fosfato de sódio dibásico dodeca-hidratado* 0, 950 9, 50 Fosfato de sódio monobásico di-hidratado* 0, 620 6,20 Álcool benzílico** 1, 000 10,00 Goma xantana** 0,250 2,50 Água purificada* q. s . 705, 6 5 * USP ou equivalente ** NF ou equivalente O polietilenoglicol 6000, estearato de polioxietileno 40 e hidroxitolueno butilado são adicionados a aproximadamente 70% da água, que foi aquecida a cerca de 70 °C, com agitação até a mistura estar homogénea. Os agentes 21 tampão são então adicionados, continuando-se com a agitação, seguidos da adição do polissorbato 80 e o anti-espumante 9020.

Num recipiente separado, o Concentrado técnico de moxidectina é adicionado ao álcool benzilico sob agitação, adicionando-se em seguida a goma Xantana, continuando-se a agitação. O triclabendazol é misturado com propilenoglicol e a mistura resultante é adicionada à mistura da água com agitação. Depois de se reduzir a temperatura da solução da água a cerca de 40 °C, adiciona-se a mistura de concentrado técnico de moxidectina em álcool benzilico, seguida de nova redução da temperatura a cerca de 25 °C e adição de água para perfazer o volume. O pH é ajustado ao intervalo 6.0-6.8 com solução a 10% de hidróxido de sódio ou solução a 20% de ácido fosfórico.

EXEMPLO IV

POÇÃO ORAL DE MOXIDECTINA E TRICLABENDAZOL

Quantidade rotulada Matérias-primas Ingrediente Quanti dade (% p/v) o O exces so Descrição do componente Requisi tos Força %p/v kg/100 0L Moxidectina 0,1% 5, 0 Moxidectina, material técnico 90% 0,116 7 1,167 22

Triclaben- dazol 5, 0% 5, 0 Triclabendazol 100% 5,250 52,5 Anti-espumante 9020 0, 070 0,70 Polissorbato 80* 10,00 0 100,00 Hidroxitolueno butilado* * 0,250 2,5 EDTA dissódico* 0,200 2,0 Propilenoglico 1* 10,00 0 100,00 Polietilenogli col 6000** 3, 000 30, 00 Estearato de polioxietileno 4 0 * * 2,500 25, 0 Fosfato de sódio dibásico dodeca-hidratado* 0, 950 9, 50 Fosfato de sódio monobásico di-hidratado* 0, 620 6,20 Álcool benzílico** 1,228 12,28 Goma xantana** 0,250 2,50 Água purificada* q. s . 705,65 * USP ou equivalente ** NF ou equivalente 23

EXEMPLO V

ESTUDOS DE ESTABILIDADE - POÇÃO ORAL DE MOXIDECTINA/TRICLABENDAZOL A estabilidade das formulações descritas apresentadas nos Exemplos 1-4 foram testadas durante um período extenso. Diversos lotes foram embalados em material de embalagem de 80% LDPE/20% HDPE. Uma vez que se sabe que este material é mais fraco que 100% HDPE, é representativo do pior cenário.

Adicionalmente, os lotes foram armazenados a diferentes temperaturas, 25 °C, 30 °C e 40 °C, para observar o efeito desta na estabilidade do produto. A moxidectina foi analisada por HPLC. O triclabendazol foi analisado por HPLC. O aspecto foi determinado por inspecção visual e o pH da amostra foi determinado por medição potenciométrica directa na amostra. A densidade foi medida com um dispositivo de medição da massa específica.

RESULTADOS O valor de moxidectina indicado no rótulo da poção oral de Moxidectina e Triclabendazol é 0,1% p/v e o valor de triclabendazol é 5% p/v. O teor de moxidectina, o teor de triclabendazol, aspecto, densidade a 25 °C e pH a 25 °C da formulação são indicados abaixo. 24

Ao longo do período de teste, ou seja, ao longo de 24 meses, a concentração de moxidectina dos diversos lotes da formulação variou no intervalo 89,0 - 105,4% do indicado no rótulo no estudo de envelhecimento acelerado a 40 °C (humidade ambiente), 91,0 - 108,6% do indicado no rótulo no estudo em tempo real a 30°C (humidade ambiente) e 101,0 -108,6% do indicado no rótulo no estudo em tempo real a 25°C (humidade ambiente). O intervalo de resultados aceitável para a concentração de moxidectina é 95,0 - 110,0% da indicação no rótulo. No Lote n.° 1, o teor de moxidectina encontrava-se dentro das especificações quer a 25 quer a 30°C ao fim de 18 meses. No Lote n.° 2, a formulação encontrava-se dentro das especificações após 9 meses, tanto a 25 como a 30°C. No Lote n.° 3, estava aparentemente fora das especificações após 9 meses a 30°C. Um teste posterior, aos 12 meses, confirmou esta tendência. A concentração de triclabendazol dos três lotes da formulação variou no intervalo 103,5 - 107,3% do indicado no rótulo no estudo de envelhecimento acelerado a 40 °C (humidade ambiente), 96,9 - 107,5% do indicado no rótulo no estudo em tempo real a 30°C (humidade ambiente) e 99,0 -107,3% do indicado no rótulo no estudo em tempo real a 25°C (humidade ambiente) . O intervalo de resultados aceitável para a concentração de triclabendazol é 90,0 - 110,0% da indicação no rótulo. O teor de triclabendazol encontra-se dentro das especificações a 25°C e 30°C após 18 meses no Lote n.° 1, e após 9 meses nos Lotes n.° 2 e n.° 3.

Pode concluir-se que um lote da formulação de poção oral de Moxidectina e Triclabendazol manteve concentrações de moxidectina e triclabendazol que se encontravam dentro das especificações às temperaturas de armazenagem de 25°C e 30°C durante um período de 18 meses. Os dados do estudo de 25 estabilidade apresentados sugerem que o produto se manterá estável durante pelo menos 18 meses, quando armazenado a menos de 30°C. Os restantes dois lotes mostraram estabilidade química durante 9 meses a 25 e 30°C, à excepção de um lote que estava abaixo das especificações a 30 °C.

EXEMPLO VI TESTES DE SERINGA A formulação preferida que demonstrou ter a estabilidade química necessária foi então testada em relação ao comportamento em seringa, ou seja, relativamente à sua adequação para ser administrado com pistola doseadora. Os testes concluíram que a formulação supra mencionada é adequada para administração com pistola doseadora e que, neste aspecto, é competitiva com as poções orais contra a fasciolíase hepática para administração com pistola doseadora disponíveis no mercado. 26

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO A lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor, não sendo parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • GB 2166436 A [0004] • GB 2176182 A [0004] • GB 2187742 A [0004] • EP 170006 A [0004] • US 4197307 A [0006] • EP 329460 A [0011] • GB 2192630 A [0011] • AU 7827601 [0012]

Lisboa, 11/06/2010

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição de uma poção oral anti-helmíntica compreendendo 0,01-5% p/v de uma milbemicina, 1-10% p/v de triclabendazol e um modificador de reologia não- surfactante.

2. Uma composição de acordo com a Reivindicação 1, em que o modificador de reologia é um modificador de reologia inorgânico.

3. Uma composição de acordo com a Reivindicação 1, em que o modificador de reologia é Laponite®.

4. Uma composição de acordo com a Reivindicação 1, em que o modificador de reologia é Laponite RDS®.

5. Uma composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, compreendendo 0,1 - 2% p/v de um modificador de reologia.

6. Uma composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, em que a quantidade predeterminada de modificador de reologia é suficiente para deixar a viscosidade acima dos 2000 centipoise.

7. Uma composição de acordo com a Reivindicação 6, em que a quantidade predeterminada de modificador de reologia é suficiente para deixar a viscosidade acima dos 1500 centipoise.

8. Uma composição de acordo com a Reivindicação 7, em que a quantidade predeterminada de modificador de reologia é suficiente para deixar a viscosidade acima dos 1000 centipoise.

9. Uma composição de acordo com a Reivindicação 8, em que a quantidade predeterminada de modificador de reologia é suficiente para deixar a viscosidade acima dos 500 centipoise. 2

10. Uma composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9, compreendendo ainda até 0,1% de selénio.

11. Uma poção oral veterinária compreendendo: 0,01-5% p/v de uma milbemicina; quantidades suficientes de um ou mais solventes orgânicos e um ou mais surfactantes, para permitir a dissolução da milbemicina; 1-10% p/v triclabendazol; 0,1-2% p/v de um modificador de reologia não-surfactante, 40-80% de água; e, opcionalmente, solventes, surfactantes, agentes tampão e conservantes.

12. Um método para tornar uma composição compreendendo uma milbemicina e triclabendazol adequada ao uso como poção (drench) oral, compreendendo a adição de uma quantidade predeterminada de um modificador de reologia não-surfactante, em que o modificador de reologia é Laponite RDS®.

13. Um método de acordo com a Reivindicação 12, em que a quantidade predeterminada de modificador de reologia é suficiente para deixar a viscosidade no intervalo 1650 - 2 05 0 MP a s.

14. Um método de acordo com a Reivindicação 12 ou 13, em que a referida composição anti-helmíntica inclui até 0,1% de selénio.

15. Um método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 12 a 14, compreendendo a adição de quantidades suficientes de um ou mais solventes orgânicos ou um ou mais surfactantes para permitir a dissolução da milbemicina.

16. Um método para fabricar uma composição de poção oral veterinária compreendendo a combinação de: 0,01-5% p/v de uma milbemicina; 3 quantidades suficientes de um ou mais solventes orgânicos e um ou mais surfactantes, para permitir a dissolução da milbemicina; 1-10% p/v triclabendazol; 0,1-2% p/v de um modificador de reologia não-surfactante; 40-80% de água; e, opcionalmente, solventes, surfactantes, agentes tampão e conservantes. Lisboa 11/06/2010