ES2342668T3 - Composicion antihelmintica. - Google Patents
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Abstract
Una composición de poción oral antihelmíntica que comprende el 0,01-5% p/v de una milbemicina, el 1-10% p/v de triclabendazol y un modificador de la reología no tensioactivo.
Description
Composición antihelmíntica.
La invención se refiere a composiciones
antihelmínticas que combinan dos o más compuestos activos y que
están particularmente adaptadas para su uso en aplicaciones
veterinarias.
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Cualquier discusión de la técnica anterior por
toda la memoria descriptiva no debería considerarse de ningún modo
una admisión de que dicha técnica anterior sea ampliamente conocida
o forme parte del conocimiento general común en el campo.
La helmintiasis es una enfermedad de gran
incidencia que afecta a animales, particularmente animales de sangre
caliente, causando pérdidas económicas importantes: son
particularmente susceptibles a las infecciones ovejas, ganado
bovino, cabras, caballos y otros herbívoros domesticados. Se ha
descubierto que muchos agentes antihelmínticos conocidos poseen
grados variables de eficacia sobre los helmintos particulares que
causan las infecciones. Determinadas clases de antihelmínticos
tienen un espectro mayor o menor de actividad, es decir, son capaces
de tratar infecciones que implican una mayor o menor variedad de
parásitos.
Una clase particularmente útil de
antihelmínticos son los de las clases de avermectina y milbemicina,
ejemplificadas por abamectina, ivermectina, doramectina,
eprinomectina, milbemicina D y moxidectina. Estos tienen actividad
frente a vermes redondos parásitos y también frente a algunos
ectoparásitos, pero carecen de actividad frente a cestodos (vermes
cinta) y frente a trematodos (duelas). Las memorias descriptivas de
las Patentes del Reino Unido 2166436, 2176182 y 2187742 y EP 170006
describen compuestos antibióticos denominados antibióticos S541
preparados por fermentación de microorganismos de
Streptomyces y/o derivados químicos de los mismos.
Dichos compuestos tienen actividad antibiótica
y, en particular, antiendoparasitaria, antiectoparasitaria,
antifúngica, insecticida, nematicida y acaricida, y son de utilidad
especial en agricultura, horticultura y salud animal y humana.
Estos compuestos incluyen los grupos de compuestos de avermectina y
milbemicina y se denominan frecuentemente endectocidas. La duela
hepática es una enfermedad global que infecta principalmente a
ganado bovino y ovejas pero que también puede desarrollarse en
muchos otros animales incluyendo caballos, cerdos, cabras, conejos
y, al menos en Australia, animales nativos tales como canguros y
wombats. Los seres humanos también pueden infectarse con duela
hepática. La duela hepática puede causar pérdidas económicas graves.
Las pérdidas globales debidas a la enfermedad por duela hepática se
estiman en más de tres miles de millones de dólares estadounidenses
al año. En ovejas, la infección con duela hepática reduce la
producción, incluyendo el crecimiento de lana y la calidad de la
lana, los porcentajes de partos y las tasas de crecimiento de
corderos. Las ovejas también pueden morir como resultado de una
infección por duela hepática.
El triclabendazol es otro antihelmíntico útil,
descrito en la Patente de Estados Unidos 4.197.307, que tiene
actividad principalmente en relación con trematodos, y
particularmente frente a duelas hepáticas. Puede atacar a la duela
inmadura temprana, a la duela inmadura y a la duela hepática adulta.
Normalmente se administra como una porción oral separada debido a
sus necesidades de formulación. Sin embargo, requiere mucho tiempo
y es costoso proporcionar pociones separadas para el tratamiento de
cada categoría de parásitos productores de enfermedad.
Obviamente es deseable una combinación de
agentes activos que tuvieran el espectro de actividad combinado de
la avermectina/milbemicinas y el triclabendazol. Sin embargo, las
formulaciones de combinación con éxito deben proporcionar la
estabilidad física de la formulación durante un periodo de tiempo
comercialmente razonable; la estabilidad química de los agentes
activos en la misma; mantener o superar el nivel de actividad
farmacológica de los agentes activos individuales y poder
administrarse al animal en una forma farmacéutica adecuada.
Las formulaciones líquidas de agentes
terapéuticos pueden estar en forma de una solución o una suspensión.
Las soluciones son preparaciones líquidas que contienen una o más
sustancias químicas disueltas en un disolvente adecuado o mezcla de
disolventes mutuamente miscibles. Las sustancias en soluciones son
más susceptibles a la inestabilidad química que las que están en
estado sólido. Sin embargo, a veces son necesarias soluciones por
su biodisponibilidad. Los fármacos que son esencialmente insolubles
en líquidos farmacéuticamente aceptables, y particularmente agua,
se formulan convenientemente como suspensiones. El diccionario
Merrian-Webster proporciona el significado de
"insoluble" como "incapaz de disolverse en un líquido;
también: soluble sólo con dificultad o en un grado ligero". Por
lo tanto, las suspensiones farmacéuticas son preparaciones líquidas
constituidas por partículas sólidas dispersadas por toda una fase
líquida en la que las partículas no son solubles. Las composiciones
de la presente invención son generalmente formulaciones líquidas o
formulaciones adaptadas para constituirse como una formulación
líquida por adición de un vehículo apropiado, habitualmente, y más
preferentemente, agua.
Por su propia naturaleza, la materia particular
en una suspensión puede asentarse o sedimentar al fondo del
recipiente tras el estancamiento. Dicha sedimentación también puede
llevar a la aglutinación y solidificación del sedimento con una
dificultad resultante en la redispersión de la suspensión con la
agitación. Para evitar dichos problemas, pueden incorporarse en la
formulación ingredientes adecuados que aumenten la viscosidad y el
estado de gel de la suspensión, tales como arcillas, tensioactivos,
polioles, polímeros o azúcares. No obstante, es necesario
considerar que la suspensión debe tener la estabilidad necesaria,
así como fluidez, por todos los intervalos de temperatura
ambiente.
Cuando se formulan composiciones antihelmínticas
es necesario que las composiciones mantengan la estabilidad química
de los compuestos activos, así como la estabilidad física de la
formulación. Esto permite que las composiciones se preparen muy por
adelantado a sus usos deseados y tengan una buena vida útil como
producto comercial.
El documento EP 329460 describe que la
estabilidad de la avermectina/milbemicinas puede aumentarse en
presencia de un antioxidante. En particular, el documento EP 329460
se refiere a la estabilización de un grupo de derivados del
Antibiótico S541 descrito en el documento UK 2192630A y, en
particular, al 23[E]-metoxiimino Factor A,
también conocido como moxidectina. Se describen una diversidad de
antioxidantes en el documento EP 329460 como útiles para la
estabilización, con referencia particular al hidroxitolueno butilado
(BHT). Se describe que estos antioxidantes están presentes en
cantidades que varían del 0,005 al 1% con respecto a los compuestos
antibióti-
cos.
cos.
La Patente australiana Nº 78276/01 describe una
composición antihelmíntica estable que comprende una avermectina o
milbemicina formulada con praziquantel. La composición se estabiliza
usando de aproximadamente el 0,15% a aproximadamente el 5% de un
antioxidante estabilizante tal como hidroxitolueno butilado. Esta
composición es estable, sin embargo, el praziquantel activo no
proporciona un tratamiento de la duela hepática.
Un objeto de la presente invención es superar o
mejorar las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una
alternativa útil.
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En un amplio aspecto, la presente invención
proporciona una composición de poción oral antihelmíntica que
comprende una milbemicina en combinación con triclabendazol y un
modificador de la reología.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para volver a una composición
antihelmíntica adecuada para su uso como una poción oral, que
comprende la adición de un modificador de la reología no
tensioactivo.
En una realización preferida adicional, la
cantidad del modificador de la reología no tensioactivo utilizada
en la composición es suficiente para dejar la viscosidad en el
intervalo de 1650 a 2050 Mpa, siendo la varianza de éste de
\pm20%, y mantener características de viscosidad apropiadas a lo
largo de intervalos de temperatura de aproximadamente 4ºC a
aproximadamente 40ºC.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un mecanismo de combinación de una milbemicina, por ejemplo,
moxidectina, con triclabendazol, para proporcionar una composición
veterinaria que trate y controle tantos los vermes redondos
(nematodos) como la duela hepática (trematodos) en una sola forma
farmacéutica. Al combinar el intervalo terapéutico conocido de una
milbemicina, por ejemplo, moxidectina, con triclabendazol, se
proporciona una formulación con una eficacia doble, en la forma
farmacéutica conveniente de una poción oral, y que posee la
estabilidad química y física necesaria en su almacenamiento y
uso.
En una realización preferida adicional, el
modificador de la reología no tensioactivo es un modificador de la
reología inorgánico o un modificador de la reología polisacárido de
alto peso molecular. Contiene preferentemente uno o más de los
componentes siguientes: dióxido de silicio, óxido de magnesio,
alginatos, celulosa u otros polisacáridos o mezclas de los
mismos.
Un modificador de la reología altamente
preferido es una composición que contiene silicato sódico y,
particularmente, las composiciones de silicato sódico sintéticas
disponibles en el mercado como Laponite, por ejemplo, Laponite® RDS
(Laponite® es una marca comercial registrada de Southern Clay
Products Inc, Gonzales, Texas, Estados Unidos de América). El
Laponite® se describe como una composición de silicato sódico
estratificado que se procesa con sodio, magnesio y litio para
producir un precipitado amorfo que después se cristaliza por un
tratamiento a alta temperatura. Está disponible en varias
presentaciones diferentes, con los tipos formadores de sol tales
como los de las calidades DS, que son los más adecuados para su uso
en la presente invención. El Laponite® RDS se hidrata y se hincha
en agua para dar una dispersión coloidal transparente e incolora de
baja viscosidad. Se enseña que es particularmente útil como
modificador de la reología para limpiadores domésticos e
industriales pero, sorprendentemente, se ha descubierto que es
adecuado para su uso para modificar las propiedades físicas/la
viscosidad de las composiciones antihelmínticas, al tiempo que
mantiene la estabilidad física y química de ambos tipos de agentes
activos durante periodos que representan las vidas útiles
comerciales de los productos veterinarios. También es
convenientemente no tóxico para que pueda utilizarse sin
preocupaciones de seguridad en animales productores de
alimento.
alimento.
\newpage
Un Laponite® preferido es Laponite® RDS silicato
de sodio, litio y magnesio hidratado modificado con pirofosfato
tetrasódico, que tiene el análisis químico siguiente:
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Las propiedades físicas típicas son las
siguientes:
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Un modificador de la reología no tensioactivo
altamente preferido adicional es goma xantana, un polisacárido de
alto peso molecular producido por la bacteria Xanthomonas
campestres que se encuentra en plantas de col. La goma xantana
es particularmente deseable debido a sus altas propiedades
estabilizantes, alta viscosidad a baja concentración, solubilidad
en agua tanto caliente como fría, alta pseudoplasticidad,
estabilidad excelente a la congelación/descongelación y resistencia
a variaciones de pH y temperatura.
Dependiendo del modificador de reología
particular usado, la cantidad usada en la presente invención puede
variar de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2% en
peso/volumen, prefiriéndose especialmente cantidades en el
intervalo del 0,2 a aproximadamente el 2% en peso/volumen. Para la
calidad de Laponite® RDS preferida, son altamente preferidas
cantidades en el intervalo de aproximadamente el
0,5-1,0% y, particularmente, del 0,7% peso/volumen.
Para utilizar el Laponite junto con los otros ingredientes de la
formulación, se prefiere que se añada a la formulación como una
solución en agua de aproximadamente el 20% del agua total antes de
que entre en contacto con la formulación.
La estabilidad y la viscosidad son en cierta
medida intereses conflictivos. Es necesario proporcionar una
estabilidad tanto física como química, así como una reología
adecuada para el uso de la formulación como una poción oral. La
simple adición de triclabenzazol a una formulación conocida de
milbemicina no proporciona una formulación con la estabilidad y
utilidad comercial necesarias.
Los solicitantes han determinado que es
necesario proporcionar una cantidad del modificador de la reología
no tensioactivo suficiente para mantener la formulación combinada de
moxidectina/triclabendazol en una forma que sea adecuada para su
uso como una poción oral. Las pociones orales se administran
típicamente por medio de una pistola de administración de pociones,
que requiere que la formulación no sea ni demasiado poco espesa ni
demasiado viscosa. Pueden usarse diversos modificadores de la
reología, sin embargo el Laponite® RDS o la goma xantana son más
adecuados como modificador de la reología puesto que no sólo
proporcionan un efecto reológico adecuado, especialmente a lo largo
del intervalo de temperaturas, sino que también proporcionan la
estabilidad química de los agentes activos de la formulación, al
tiempo que mantienen una composición físicamente estable. Por lo
tanto, la formulación conserva la uniformidad en su dosis
administrada de cada uno de los dos agentes activos, y la
uniformidad apropiada del líquido para no atascar u obstruir el
aparato de administración de pociones. Lo que es más importante,
puesto que los propios agentes activos no se degradan a lo largo de
la vida útil del producto, el granjero o veterinario puede confiar
en que se administren las dosis de agente activo autorizadas a cada
animal individual.
Como entenderán los expertos en la materia,
proporcionar dicha formulación con una eficacia doble en una forma
farmacéutica adecuada que también sea físicamente y químicamente
estable al almacenamiento y su uso constituyen un problema
complejo. La preparación de una formulación de alta viscosidad puede
proporcionar una estabilidad física pero puede causar dificultades
con la dosificación. La estabilidad química de la formulación
también es vital y, por consiguiente, es necesario que el
modificador de la reología tenga un efecto mínimo sobre la
estabilidad química de cada uno de los agentes activos, así como
sobre la propia formulación.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero que
comprende proporcionar una dosis eficaz de la composición
antihelmíntica mencionada anteriormente.
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La presente invención se refiere a composiciones
antihelmínticas y a un procedimiento de mejora o modificación de la
eficacia de dichas composiciones en una forma de poción oral.
Los compuestos endectocidas típicos para su uso
en las composiciones de acuerdo con la invención son las
milbemicinas (por ejemplo, milbemicina D, moxidectina).
Son altamente preferidos para su uso en las
formulaciones de la presente invención el material técnico de
moxidectina y el concentrado técnico de moxidectina, incluyendo el
primero el antioxidante BHT. Este material o concentrado técnico
puede almacenarse durante un periodo de tiempo adecuado para que
puedan prepararse productos comerciales que incluyan el material
activo. Por ejemplo, las composiciones líquidas CYDECTIN® y
VETDECTIN® de Fort Dodge Animal Health products en Nueva Zelanda
son soluciones preparadas usando material técnico de moxidectina o
concentrado técnico de moxidectina. Ambos productos comerciales
tienen una estabilidad excelente.
Tanto el CYDECTIN® como el VETDECTIN® incluyen
como material activo moxidectina, estabilizada por el BHT
originariamente presente en el material o concentrado técnico de
moxidectina usado para producir el producto comercial.
Sorprendentemente, se descubrió que
triclabendazol no podía simplemente añadirse a una formulación de
milbemicina existente y usarse como una poción oral. Sin desear
quedar ligado a teoría alguna, se cree que la formulación de
milbemicina típica que tiene características de estabilidad
apropiadas también tiene propiedades que interfieren con la
suspensión del agente activo triclabendazol. Sin embargo, los
solicitantes determinaron que, cuando se combinaba con un aditivo
reológico no tensioactivo adecuado, podía proporcionarse una
formulación de moxidectina/triclabendazol que era químicamente
estable, físicamente estable y tenía una viscosidad que permitía
usarla como una poción
oral.
oral.
Las formulaciones de la presente invención
proporcionan una solución de la milbemicina en la que el
triclabendazol está suspendido. Más ventajosamente, se conserva la
integridad química de ambos agentes activos y el estado físico de
la formulación tiene una vida útil comercialmente aceptable, por lo
que los agentes activos y otros constituyentes permanecen en el
líquido sin un asentamiento o una degradación indeseables de la
formulación, que darían como resultado una variabilidad inaceptable
de la dosificación de animales con el producto. La administración
típica de las composiciones de la presente invención es por medio
del uso de una pistola de administración de pociones. Para dicha
administración, la composición debe tener necesariamente cierta
viscosidad, pero no tanta como para causar la obstrucción de la
pistola o tener necesidades de almacenamiento complicadas.
Preferentemente, las composiciones de la
presente invención comprenden:
- el 0,01-5% p/vol (p/v) de milbemicina;
- cantidades suficientes de uno o más disolventes orgánicos y uno o más tensioactivos para permitir la disolución de la milbemicina;
- el 1-10% p/vol (p/v) de triclabendazol;
- el 0,1-2% p/vol (p/v) de un modificador de la reología;
- el 40-80% (p/v) de agua; y opcionalmente disolventes, tensioactivos, agentes tamponantes y conservantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Como será evidente para los expertos en la
materia, cuando las composiciones de acuerdo con la presente
invención van a usarse o prepararse para su uso, en medicina
veterinaria, también pueden contener vehículos, agentes
estabilizantes, agentes tamponantes, conservantes u otros
excipientes adicionales, como se sabrá bien en la técnica.
Las formulaciones de la presente invención
deberían formularse para administrar una dosis de la milbemicina
adecuada para el tratamiento de vermes redondos y una dosis de
triclabendazol suficiente para tratar o prevenir duelas hepáticas.
Para las milbemicinas, la dosis variará de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal animal, prefiriéndose
mucho una dosis de 0,4 mg/kg de peso corporal para la moxidectina.
En una realización preferida, esto significará una concentración de
aproximadamente 1,0 mg/ml de moxidectina en la formulación líquida
de la presente invención.
El componente de triclabendazol de la
composición de la presente invención está presente típicamente en
una cantidad de aproximadamente el 1-10% en
peso/volumen de la composición y generalmente se selecciona para
proporcionar al animal que recibe la composición una dosificación
de aproximadamente 10-50 mg/kg de peso corporal
animal. Típicamente, el triclabendazol se utiliza como partículas
finas de 10-50 micrómetros de tamaño, prefiriéndose
mucho que el triclabendazol se micronice para que el 90% de las
partículas tengan un tamaño inferior a 10 micrómetros. Esto
maximiza la absorción del triclabendazol y consigue un nivel en
sangre adecuado para permitir el nivel de actividad terapéutica
deseado.
La avermectina o milbemicina de la presente
formulación se solubilizan en el agua de la formulación usando uno
o más disolventes orgánicos particulares y uno o más tensioactivos
como solubilizantes. Generalmente, dichos disolventes y
tensioactivos se seleccionan por su capacidad para solubilizar la
milbemicina particular en cantidades mínimas, así como por su
compatibilidad con la milbemicina particular. Son disolventes
preferidos para solubilizar la moxidectina, por ejemplo,
propilenglicol, glicerol formal, glicerina y polietilenglicol,
prefiriéndose mucho el propilenglicol y polietilenglicol,
especialmente polietilenglicol 6000. Son tensioactivos preferidos
los agentes tensioactivos no iónicos tales como aceites vegetales
polioxietilados, monoisoestearato de polioxietilensorbitán,
monoestearato de polioxietilensorbitán y monooleato de
polioxietilensorbitán (también conocidos como polisorbato 80 y
comercializados con la marca comercial Tween® 80).
Opcionalmente, pero habitualmente, pueden
utilizarse sistemas tamponantes para mantener el pH de la
formulación óptimamente entre 6,0 y 6,8. Se prefieren combinaciones
de tampón tales como fosfato sódico dibásico dodecahidrato y
fosfato sódico monobásico dihidrato. En el procedimiento de
fabricación en el que se preparan cantidades comerciales muy
grandes, también se prefiere mucho el uso de un agente antiespumante
tal como Antiespumante 9020.
Las composiciones de la presente invención
también contienen típicamente agentes antimicrobianos adecuados
para proteger frente a la contaminación por bacterias, levaduras y
mohos. Como ejemplos de conservantes antimicrobianos pueden
mencionarse metil-, etil-, propil- y
butil-parabenos, alcohol bencílico, edetato sódico o
combinaciones de los mismos. Son agentes estabilizantes típicos y
altamente preferidos aquellos tales como el hidroxitolueno butilado
(BHT).
En otra realización, la presente invención
proporciona una formulación modificada que incluye selenio. El
selenio es un aditivo importante para el tratamiento de la
"enfermedad del músculo blanco", o una afección degenerativa
del corazón. En algunas áreas, las reservas de alimento son
deficientes en selenio. La formulación puede modificarse con
pequeñas cantidades de selenio, por ejemplo, de hasta
aproximadamente el 0,1%. El selenio puede añadirse por cualquier
procedimiento adecuado. Un procedimiento particularmente adecuado es
mediante el uso de selenato sódico.
La presente invención se describirá ahora con
respecto a los ejemplos siguientes. Éstos son las realizaciones de
la presente invención y de ningún modo deberían considerarse
limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes ilustran la invención e
incluyen formas preferidas de la invención. La moxidectina puede
suministrarse por medio de un concentrado técnico de moxidectina en
alcohol bencílico (30%) [MTC] o como material técnico de
moxidectina [90%] (MTM).
Los Ejemplos 1 y 2 son formulaciones de poción
oral que usan concentrado técnico de moxidectina y material técnico
de moxidectina, respectivamente. Se observará que en ambos ejemplos,
se usa el 0,70% p/vol de Laponite® RDS y, preferentemente, se añade
BHT (hidroxitolueno butilado) en una cantidad del 0,25% p/v para
contribuir a proporcionar una formulación estable. Los Ejemplos 3 y
4 son formulaciones de poción oral que usan concentrado técnico de
moxidectina y material técnico de moxidectina, respectivamente,
utilizándose goma xantana como el modificador de la reología.
\vskip1.000000\baselineskip
El Laponite® RDS se combina con una cantidad de
agua equivalente al 205 p/v de Laponite RDS, se mezcla hasta que se
dispersa totalmente y después se calienta a 70-80ºC.
A esto se añade después el polietilenglicol 6000, el estearato de
polioxietileno 40 y el hidroxitolueno butilado, mezclando hasta la
homogeneidad. Después se añaden los agentes tamponantes, mezclando
adicionalmente, y a la mezcla resultante se añade polisorbato 80,
antiespumante 9020, seguido de una mezcla del triclabendazol y el
propilenglicol. Cuando se completa la mezcla, se añade una solución
de la moxidectina en alcohol bencílico, seguida del resto de agua
para dar volumen. El pH se ajusta en el intervalo de
6,0-6,8 antes de la carga en el envasado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan en el
mismo orden que en el Ejemplo I. El pH se ajusta, si está fuera del
intervalo de 6,0-6,8, con solución de hidróxido
sódico al 10% o solución de ácido fosfórico al 20%, antes de la
carga en el envasado final.
\vskip1.000000\baselineskip
El polietilenglicol 6000, el estearato de
polioxietileno 40 y el hidroxitolueno butilado se añaden a
aproximadamente el 70% del agua, que se ha calentado a
aproximadamente 70ºC, mezclando hasta la homogeneidad. Los agentes
tamponantes se añaden después, mezclando adicionalmente, seguido de
la adición del polisorbato 80 y del antiespumante 9020.
En un recipiente separado, se añade el
concentrado técnico de moxidectina al alcohol bencílico mezclando,
y entonces se añade la goma xantana mezclando adicionalmente.
El triclabendazol se mezcla con propilenglicol y
la mezcla resultante se añade a la mezcla de agua con agitación.
Después de reducir la temperatura de la solución de agua hasta
aproximadamente 40ºC, se añade la mezcla de concentrado técnico de
moxidectina-alcohol bencílico, seguida de una
reducción adicional de la temperatura hasta aproximadamente 25ºC y
de la adición de agua para dar volumen. El pH se ajusta en el
intervalo de 6,0-6,8 antes de la carga en el
envasado con solución de hidróxido sódico al 10% o solución de ácido
fosfórico al 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan en el
mismo orden que en el Ejemplo I. El pH se ajusta, si está fuera del
intervalo de 6,0-6,8, con solución de hidróxido
sódico al 10% o solución de ácido fosfórico al 20% antes de la
carga en el envasado final.
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad de las formulaciones descritas
mostrada en los Ejemplos 1-4 se ensayó durante un
periodo prolongado. Se pusieron diversos lotes en material de
envasado de LDPE al 80%/HDPE al 20%. Como se sabe que este material
de envasado es más débil que el HDPE al 100%, es representativo del
peor escenario posible.
Además, los lotes se almacenaron a diferentes
temperaturas, 25ºC, 30ºC y 40ºC para ver qué efecto tendría sobre
la estabilidad del producto.
La moxidectina se ensayó por HPLC. El
triclabendazol se ensayó por HPLC. El aspecto se determinó por
inspección visual y el pH de la muestra se determinó por medición
potenciométrica directa. La gravedad específica se midió
directamente usando un instrumento de gravedad específica.
\newpage
Las especificaciones declaradas en el prospecto
para la moxidectina en la poción oral de moxidectina y
triclabendazol son del 0,1% p/v y para el triclabendazol son del 5%
p/v. El contenido de moxidectina, el contenido de triclabendazol,
el aspecto la gravedad específica a 25ºC y el pH a 25ºC para la
formulación se proporcionan a continuación.
A lo largo del periodo de tiempo de ensayo, es
decir, más de 24 meses, la concentración de moxidectina para
diversos lotes de formulación variaba en el intervalo del
89,0-105,4% de las especificaciones declaradas en
la ficha técnica para el estudio acelerado a 40ºC (humedad
ambiente), del 91,0-108,6% de las especificaciones
declaradas en la ficha técnica para el estudio a tiempo real a 30ºC
(humedad ambiente) y del 101,0-108,6% de las
especificaciones declaradas en la ficha técnica para el estudio a
tiempo real a 25ºC, humedad ambiente. El intervalo aceptable de
resultados para la concentración de moxidectina es del
95,0-110,0% de las especificaciones declaradas en
la ficha técnica. Para el lote Nº 1, el contenido de moxidectina
estaba dentro de las especificaciones tanto a 25 como a 30ºC
después de 18 meses. Mientras que para el lote Nº 2, la formulación
era V0418610 y estaba dentro de las especificaciones después de 9
meses tanto a 25 como a 30ºC. Para el lote Nº 3, parecía estar
fuera de las especificaciones después de 9 meses a 30ºC. Un ensayo
posterior a los 12 meses confirmó esta tendencia.
La concentración de triclabendazol para los tres
lotes de formulación variaba en el intervalo del
103,5-107,3% de las especificaciones declaradas en
la ficha técnica para el estudio acelerado a 40ºC (humedad
ambiente), del 96,9-107,5% de las especificaciones
declaradas en la ficha técnica para el estudio a tiempo real a 30ºC
(humedad ambiente) y del 99,0-107,3% de las
especificaciones declaradas en la ficha técnica para el estudio a
tiempo real a 25ºC (humedad ambiente). El intervalo aceptable de
resultados para la concentración de triclabendazol es del
90,0-110,0% de las especificaciones declaradas en la
ficha técnica. El contenido de triclabendazol está dentro de las
especificaciones a 25ºC y 30ºC después de 18 meses para el lote Nº 1
y después de 9 meses para los lotes Nº 2 y Nº 3.
Puede concluirse que un lote de formulación de
poción oral de moxidectina y triclabendazol mantenía una
concentración tanto de moxidectina como de triclabendazol que está
dentro de las especificaciones a temperaturas de almacenamiento de
25ºC y 30ºC durante un periodo de 18 meses. Los datos de estudio de
estabilidad presentados sugieren que permanecerá estable durante al
menos 18 meses cuando se almacena a o por debajo de 30ºC. Los dos
lotes restantes han demostrado una estabilidad química durante 9
meses tanto a 25 como a 30ºC, con la excepción de un lote que
estaba por debajo de las especificaciones a 30ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación preferida que presentaba la
estabilidad química necesaria se ensayó después para determinar su
facilidad de aplicación con jeringa, es decir, para determinar su
idoneidad como poción oral. El ensayo concluyó que la formulación
mencionada anteriormente era adecuada para su uso como una poción
oral y era competitiva a este respecto con las pociones orales para
duela hepática actualmente disponibles en el mercado.
Claims (16)
1. Una composición de poción oral antihelmíntica
que comprende el 0,01-5% p/v de una milbemicina, el
1-10% p/v de triclabendazol y un modificador de la
reología no tensioactivo.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el modificador de la reología es un
modificador de la reología inorgánico.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el modificador de la reología es
Laponite®.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el modificador de la reología es
Laponite RDS®.
5. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende el
0,1-2% p/v del modificador de la reología.
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la cantidad predeterminada
de modificador de la reología es suficiente para hacer que la
viscosidad no sea superior a 2000 centipoises.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que la cantidad predeterminada de
modificador de la reología es suficiente para hacer que la
viscosidad no sea superior a 1500 centipoises.
8. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que la cantidad predeterminada de
modificador de la reología es suficiente para hacer que la
viscosidad no sea superior a 1000 centipoises.
9. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que la cantidad predeterminada de
modificador de la reología es suficiente para hacer que la
viscosidad no sea superior a 500 centipoises.
10. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además hasta
el 0,1% de selenio.
11. Una composición de poción oral veterinaria
que comprende:
- el 0,01-5% p/v de una milbemicina;
- cantidades suficientes de uno o más disolventes orgánicos y uno o más tensioactivos para permitir la disolución de la milbemicina;
- el 1-10% p/v de triclabendazol;
- el 0,1-2% p/v de un modificador de la reología no tensioactivo,
- el 40-80% de agua; y opcionalmente disolventes, tensioactivos, agentes tamponantes y conservantes.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento para hacer que una
composición antihelmíntica que comprende una milbemicina y
triclabendazol sea adecuada para su uso como una poción oral, que
comprende añadir una cantidad predeterminada de un modificador de
la reología no tensioactivo, en el que el modificador de la reología
es Laponite RDS®.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que la cantidad predeterminada de
modificador de la reología es suficiente para hacer que la
viscosidad esté en el intervalo de 1650-2050
MPa.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que dicha
composición antihelmíntica incluye hasta el 0,1% de selenio.
15. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que comprende añadir
cantidades suficientes de uno o más disolventes orgánicos o uno o
más tensioactivos para permitir la disolución de la
milbemicina.
16. Un procedimiento para producir una
composición de poción oral veterinaria que comprende combinar:
- el 0,01-5% p/v de una milbemicina;
- cantidades suficientes de uno o más disolventes orgánicos y uno o más tensioactivos para permitir la disolución de la milbemicina;
- el 1-10% p/v de triclabendazol;
- el 0,1-2% p/v de un modificador de la reología no tensioactivo,
- el 40-80% de agua; y opcionalmente disolventes, tensioactivos, agentes tamponantes y conservantes.
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