CN110882220A - 一种水溶氟苯尼考粉的制备方法及其制备的水溶氟苯尼考粉 - Google Patents

一种水溶氟苯尼考粉的制备方法及其制备的水溶氟苯尼考粉 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备水溶性氟苯尼考粉的方法，其中，该方法步骤如下：步骤(1)取氟苯尼考、β‑环糊精及吸收促进剂，在混合机中进行混合5min，制成物理混合物，各组分所占的质量比如下：氟苯尼考10～30w/w％，β‑环糊精69.5～89.5w/w％，吸收促进剂0.5w/w％；步骤(2)将该步骤(1)得到的物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，即得水溶性氟苯尼考粉。本发明还提供了所述方法制备的水溶性氟苯尼考粉，其氟苯尼考的最大溶解度为10000mg/L，相当于临床使用浓度的200倍，可以实现养殖场的饮水给药。

Description

一种水溶氟苯尼考粉的制备方法及其制备的水溶氟苯尼考粉
技术领域
本发明属于兽药领域，特别涉及一种水溶氟苯尼考粉的制备方法及其制备的水溶氟苯尼考粉。
背景技术
氟苯尼考(Florfenico1)又称氟甲砜霉素，是甲砜霉素的氟化物，属于动物专用的氯霉素类广谱抗生素，由美国Schering-Plough公司开发，其抗菌机制与氯霉素和甲砜霉素相似，但抗菌活性明显优于氯霉素，而且无再生障碍性贫血的副作用、不与人类形成交叉耐药性等优点，所以在临床上应用的范围广，用于治疗呼吸道感染、伤寒、肠道感染等。但是由于氟苯尼考水溶性差，使其在临床应用时，投药方式受到限制，尤其是大型集约化养殖场，每天投入大量的饲料，通过拌料给药，费时费力，因此提高氟苯尼考在水中的溶解度，不仅能实现氟苯尼考的养殖场饮水给药，同时提高氟苯尼考在动物体内的吸收及生物利用度。目前，提高氟苯尼考水溶性的方法主要可分为2大类：一是物理方法，包括加助溶剂微粉化、环糊精包合、固体分散体等；另一是化学方法，即将氟苯尼考制成前药，进入动物体后代谢为氟苯尼考发挥作用，其水溶性远大于物理方法改善的氟苯尼考水溶性，但制备成本较高。
环糊精包合技术能够改善难溶性药物溶解度、提高生物利用度、增强药物稳定性、减少药物副作用，因此越来越受到人们的关注。常用的制备包合物的方法主要为饱和水溶液法，过程中涉及到加热包合、干燥等工艺，但这些方法均需要较多的人力、物力和时间。
专利申请CN107693801A公开了一种超声波-离心干燥法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的方法。制备方法：一种超声波-离心干燥法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的方法，其步骤如下：(1)取氟苯尼考和β-环糊精，加水，于90～110℃恒温加热溶解，得料液A；其中，以质量比计，氟苯尼考∶β-环糊精＝1∶(2～9)，水∶氟苯尼考和β-环糊精二者总质量＝(2～4)∶1。(2)以40～60HZ的超声频率对料液A进行超声2～4h，得料液B。(3)采用LPG型高速离心干燥机对料液B液进行离心干燥，干燥产物即为氟苯尼考-β环糊精包合物；其中，离心干燥参数：离心盘转速在20000～24000转/分钟，进风温度在140～160℃，进料量在200～400kg/h。该制备方法为超声结合离心干燥，需要大型超声设备，离心干燥获得的粉末颗粒一般为实心球，水溶性差于压力式喷雾干燥得到的中空球形颗粒。在具体实施例中仅说明了含量为10％的氟苯尼考-β-环糊精包合物在水温25℃下达5000ppm，未说明20％的氟苯尼考-β-环糊精包合物的溶解度。相比之下，20％的氟苯尼考包合物在生产中更节省原料和生产时间，在临床中更为常用。
专利申请CN105055319A公开了一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法，每100g可溶性粉中含有：氟苯尼考5～20g、波洛沙姆188 5～10g、PVPK30 5～10g、羟丙基-β-环糊精40～50g、β-环糊精20～35g。制备方法如下：(1)称取波洛沙姆188 5～10g，加水50ml，搅拌使溶解；(2)称取PVPK30 5～10g，加水50ml，搅拌使溶解；(3)称取羟丙基-β-环糊精40～50g，加入水100ml，搅拌使溶解；(4)称取β-环糊精20～35g，加入水300ml，搅拌使溶解；(5)合并上述四种溶液，加入氟苯尼考5～20g，加热至60～70℃，搅拌15-20分钟，氟苯尼考完全溶解后喷雾干燥即得成品。该方法制备过程中需用到羟丙基-β-环糊精和β-环糊精同时作为载体，而羟丙基-β-环糊精价格高于β-环糊精价格7～10倍，且助溶剂的使用量占10％以上，因此该发明配方大大增加了生产成本，增加了养殖户的负担及生产销售企业的利益。
因此，现有技术中需要一种无需加入溶媒、制备工艺简单、生产成本低廉的氟苯尼考包合物制备方法。
发明内容
本发明采用混合粉碎法制备包合物，将氟苯尼考与β-环糊精混合粉碎，发现粉碎持续一定时间后，药物被包合在β-环糊精的空腔内。该过程中不需要加入任何溶媒，不存在有机溶媒对药物包合的竞争及残留问题，制备过程对环境无污染，工艺简单，节省人力物力，相比其他在溶液中包合的制备方法，大大节约了生产成本。
本发明涉及一种制备水溶性氟苯尼考粉的方法，其中，所述方法步骤如下：步骤(1)取氟苯尼考、β-环糊精及吸收促进剂，在混合机中进行混合，制成物理混合物，其中，各组分所占的质量比如下：氟苯尼考10～30w/w％，β-环糊精69.5～89.5w/w％，吸收促进剂0.5w/w％；以及步骤(2)将所述步骤(1)得到的物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，即得水溶性氟苯尼考粉。
本发明的制备方法能提高10％～30％氟苯尼考制剂中氟苯尼考的水溶性，以满足集约化养殖中需要以饮水给药方式给予氟苯尼考的需求，达到使用方便，治疗效果良好。工艺简单，设备要求不高，适用于规模化生产，成本低，降低销售价格。
本发明制备方法中氟苯尼考用量可选自10w/w％、11w/w％、12w/w％、13w/w％、14w/w％、15w/w％、16w/w％、17w/w％、18w/w％、19w/w％、20w/w％、21w/w％、22w/w％、23w/w％、24w/w％、25w/w％、26w/w％、27w/w％、28w/w％、29w/w％、30w/w％。
本发明制备方法中β-环糊精用量可选自69.5w/w％、70w/w％、71w/w％、72w/w％、73w/w％、74w/w％、75w/w％、76w/w％、77w/w％、78w/w％、79w/w％、80w/w％、81w/w％、82w/w％、83w/w％、84w/w％、85w/w％、86w/w％、87w/w％、88w/w％、89w/w％、89.5w/w％。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(1)中的吸收促进剂为乙二胺四乙酸二钠盐和十二烷基硫酸钠。
β-环糊精为包合载体，在粉碎过程中，氟苯尼考进入β-环糊精的空腔中，形成包合物。乙二胺四乙酸二钠盐和十二烷基硫酸钠为吸收促进剂，能提高氟苯尼考的渗透性，促进氟苯尼考通过动物胃肠上皮细胞发挥全身治疗效果。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤(1)中的吸收促进剂乙二胺四乙酸二钠盐与十二烷基硫酸钠的质量比为1：3～4。
本发明制备方法中乙二胺四乙酸二钠盐与十二烷基硫酸钠的质量比为1:3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(1)、(2)过程中的环境湿度在50％RH以下。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤(1)、(2)过程中的环境湿度为40～50％RH。
本发明制备方法中所述步骤(1)、(2)过程中的环境湿度可选自40％RH、41％RH、42％RH、43％RH、44％RH、45％RH、46％RH、47％RH、48％RH、49％RH、50％RH。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(1)在混合机中进行混合5min。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(2)中所述粉碎时间为15min～20min。
本发明制备方法中所述步骤(2)中所述粉碎时间可选自15min、16min、17min、18min、19min、20min。
本发明通过振动粉碎的包合方式，生产过程中控制：粉碎时间在15～20min，湿度在50％RH以下，实现了10％～30％氟苯尼考制剂中氟苯尼考高溶解度。
本发明还涉及所述的方法制备的水溶性氟苯尼考粉。
本发明所述方法制备的水溶性氟苯尼考粉最大溶解度为10000mg/L，相当于临床使用浓度的200倍，可以实现养殖场的饮水给药。
作为本发明的一种实施方式，所述水溶性氟苯尼考粉剂型为可溶性粉。
附图说明
图1为制备实施例1制备所得氟苯尼考粉的X-射线衍射图；
图2为制备实施例2制备所得氟苯尼考粉的X-射线衍射图；
图3为制备实施例3制备所得氟苯尼考粉的X-射线衍射图；
图4为制备实施例4制备所得氟苯尼考粉的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明实施例中所用到的化学试剂均为分析纯，购自国药集团。本发明所述的实验方法，若无特殊说明，均为常规方法；所述的生物材料，若无特殊说明，均可从商业途径获得。
制备实施例1
本发明混合粉碎法制备水溶性氟苯尼考粉的方法，步骤如下：
(1)取氟苯尼考10kg、β-环糊精39.75kg、乙二胺四乙酸二钠盐50g、十二烷基硫酸钠200g，在混合机中进行混合5min，制成物理混合物。
(2)将物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，粉碎时间为15min，即得水溶性氟苯尼考粉。
(3)步骤(1)、(2)的环境湿度为40％RH～45％RH。
制备实施例2
本发明混合粉碎法制备水溶性氟苯尼考粉的方法，步骤如下：
(1)取氟苯尼考10kg、β-环糊精39.75kg、乙二胺四乙酸二钠盐50g、十二烷基硫酸钠200g，在混合机中进行混合5min，制成物理混合物。
(2)将物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，其中粉碎时间为15min，即得水溶性氟苯尼考粉。
(3)步骤(1)、(2)的环境湿度为45％RH～50％RH。
制备实施例3
本发明混合粉碎法制备水溶性氟苯尼考粉的方法，步骤如下：
(1)取氟苯尼考5kg、β-环糊精44.75kg、乙二胺四乙酸二钠盐62.5g、十二烷基硫酸钠187.5g，在混合机中进行混合5min，制成物理混合物。
(2)将物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，其中粉碎时间为15min，即得水溶性氟苯尼考粉。
(3)步骤(1)、(2)的环境湿度为40％RH～45％RH。
制备实施例4
本发明混合粉碎法制备水溶性氟苯尼考粉的方法，步骤如下：
(1)取氟苯尼考15kg、β-环糊精39.75kg、乙二胺四乙酸二钠盐62.5g、十二烷基硫酸钠187.5g，在混合机中进行混合5min，制成物理混合物。
(2)将物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，其中粉碎时间为15min，即得水溶性氟苯尼考粉。
(3)步骤(1)、(2)的环境湿度为40％RH～45％RH。
制备对比例1
对照的混合粉碎法制备水溶性氟苯尼考粉的方法，步骤如下：
(1)取氟苯尼考10kg、β-环糊精39.75kg、乙二胺四乙酸二钠盐50g、十二烷基硫酸钠200g，在混合机中进行混合5min，制成物理混合物。
(2)将物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，其中粉碎时间为10min，即得水溶性氟苯尼考粉。
(3)步骤(1)、(2)的环境湿度为40％RH～45％RH。
制备对比例2
对照的混合粉碎法制备水溶性氟苯尼考粉的方法，步骤如下：
(1)取氟苯尼考10kg、β-环糊精39.75kg、乙二胺四乙酸二钠盐50g、十二烷基硫酸钠200g，在混合机中进行混合5min，制成物理混合物。
(2)将物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，其中粉碎时间为20min，即得水溶性氟苯尼考粉。
(3)步骤(1)、(2)的环境湿度为40％RH～45％RH。
制备对比例3
对照的混合粉碎法制备水溶性氟苯尼考粉的方法，步骤如下：
(1)取氟苯尼考10kg、β-环糊精39.75kg、乙二胺四乙酸二钠盐50g、十二烷基硫酸钠200g，在混合机中进行混合5min，制成物理混合物。
(2)将物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，其中粉碎时间为25min，即得水溶性氟苯尼考粉。
(3)步骤(1)、(2)的环境湿度为40％RH～45％RH。
制备对比例4
一种混合粉碎法制备水溶性氟苯尼考粉的方法，步骤如下：
(1)取氟苯尼考10kg、β-环糊精39.75kg、乙二胺四乙酸二钠盐50g、十二烷基硫酸钠200g，在混合机中进行混合5min，制成物理混合物。
(2)将物理混合物放入振动粉碎机中粉碎。其中粉碎时间为15min，即得水溶性氟苯尼考粉。
(3)步骤(1)、(2)的环境湿度为60％RH～65％RH。
实施例5制备实施例1制备的水溶性氟苯尼考粉和物理混合物对照的X射线衍射分析比较
实验材料：氟苯尼考粉(制备实施例1制备所得)、对照组氟苯尼考粉(氟苯尼考20g，β-环糊精78g，乙二胺四乙酸二钠盐0.1g、十二烷基硫酸钠0.4g物理混合)、氟苯尼考原料药、β-环糊精。
实验仪器：X射线衍射仪。
实验方法：设定好参数后，取各组药物粉末进行X射线衍射法分析。
实验结果：氟苯尼考原料药、β-环糊精、对照组氟苯尼考粉、制备实施例1～4制备所得氟苯尼考粉的X-射线衍射图分别见图1～4。由图1～4可知：对照组氟苯尼考粉衍射峰为氟苯尼考和β-环糊精衍射峰的叠加；制备实施例1中制备产物的X-射线衍射图中氟苯尼考和β-环糊精的结晶衍射峰均已消失，表明氟苯尼考以分子形式被包合，形成了氟苯尼考-β-环糊精包合物。
实施例6氟苯尼考含量测定及水溶性测定
氟苯尼考含量测定：按照《中国兽药典2015年版》氟苯尼考的含量测定方法，测定制备实施例1～3和制备对比例1～4产物的氟苯尼考含量。
水溶性测定：称取制备实施例1～3和制备对比例1～4制备的氟苯尼考包合物制剂各1g，加入带塞的比色管中，逐次加入25℃的自来水，每次5ml，记录使样品溶解成澄清溶液、底部无沉淀的水的量。根据制剂的氟苯尼考含量，计算不同制剂中氟苯尼考在水中的最大溶解度。
试验结果：不同粉碎时间制备的氟苯尼考粉的结果见表1，不同环境湿度下制备的氟苯尼考粉的结果见表2。
表1不同粉碎时间制备的氟苯尼考粉的含量及水溶性
名称 氟苯尼考含量 在水中的最大溶解度
实施例1 20.03％ 10.45mg/ml
对比例1 20.08％ 8.65mg/ml
对比例2 20.05％ 10.45mg/ml
对比例3 19.98％ 9.25mg/ml
表2不同环境湿度制备的氟苯尼考粉的含量及水溶性
名称 氟苯尼考含量 在水中的最大溶解度
实施例1 20.03％ 10.45mg/ml
实施例2 20.05％ 10.25mg/ml
对比例4 20.07％ 8.65mg/ml
试验结论：制备包合产物时，包合率越高，说明难溶性药物与β-环糊精的结合越完全，因此水溶性也越好。从表1可以看出粉碎方法制备包合物的过程中，包合率与粉碎时间有关，粉碎过程中提供的能量可加速分子运动，促使包合物的形成，粉碎时间短包合反应不充分。但粉碎时间过长会增大体系的比表面能，造成药物分子聚集，包合率下降。
从表2可以看出生产过程中环境的湿度会影响包合，这是因为β-环糊精具有一定的吸湿性，水分子的增加会影响药物分子与β-环糊精的结合，导致包合率下降。
从上述结果表明，混合粉碎法制备的包合物工艺简单，粉碎时间在15～20min内，环境湿度控制在50％RH以下，特别是40％RH～50％RH的范围，所得的包合物包封率高，稳定性好，水溶性好。
综上，本发明制备方法和制备的水溶氟苯尼考粉具有如下优点：
1.工艺简单，通过粉碎完成包合过程，相比较饱和水溶液法制备包合产物的工艺节省了大量的人力物力，提高了生产效率，降低了生产成本，同时为包合产物的制备提供一种新的思路。
2.临床氟苯尼考的使用浓度约为50mg/L，本发明制备的水溶性氟苯尼考粉中氟苯尼考的最大溶解度为10000mg/L，相当于临床使用浓度的200倍，可以实现养殖场的饮水给药。
以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (9)

1.一种制备水溶性氟苯尼考粉的方法，其中，所述方法步骤如下：
步骤(1)取氟苯尼考、β-环糊精及吸收促进剂，在混合机中进行混合，制成物理混合物，其中，各组分所占的质量比如下：氟苯尼考10～30w/w％，β-环糊精69.5～89.5w/w％，吸收促进剂0.5w/w％；以及
步骤(2)将所述步骤(1)得到的物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，即得水溶性氟苯尼考粉。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(1)中的吸收促进剂为乙二胺四乙酸二钠盐和十二烷基硫酸钠。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述步骤(1)中的吸收促进剂乙二胺四乙酸二钠盐与十二烷基硫酸钠的质量比为1：3～4。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(1)、(2)过程中的环境湿度在50％RH以下。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述步骤(1)、(2)过程中的环境湿度为40～50％RH。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(1)在混合机中进行混合5min。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(2)中所述粉碎时间为15min～20min。
8.根据权利要求1～7所述的方法制备的水溶性氟苯尼考粉。
9.根据权利要求8所述的水溶性氟苯尼考粉，其中，所述水溶性氟苯尼考粉剂型为可溶性粉。
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