CN101933901A - 一种含泰乐菌素的混悬注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种含泰乐菌素的混悬注射液及其制备方法，属于兽用抗生素药及制备方法和应用技术领域。注射液组成为(a)药物活性成分；(b)助悬剂；(c)表面活性剂；(d)絮凝剂；(e)pH调节剂；(f)水，必要时加入防腐剂等助剂。含泰乐菌素的混悬注射液选用水溶性原料药，采用凝聚法析出药物，制成均匀颗粒的水性混悬注射液，该方法制备工艺简单易行，无需特殊设备，成本较低。所获制剂以水为分散介质，解决了常规注射剂使用有机溶剂引发的刺激性问题，动物顺应性好。制备得到泰乐菌素混悬注射液，在体内形成药物贮库，发挥缓释长效作用，可应用于兽用长效注射剂，其稳定性好，生物相容性好，具延缓吸收效果。

Description

一种含泰乐菌素的混悬注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽用抗生素药，尤其涉及一种含泰乐菌素的混悬注射液及其制备方法。

背景技术

泰乐菌素(Tylosin)是由弗氏链球菌产生的一种大环内酯类动物专用型抗生素，其是由主要的4种大环内酯类药物组成的混合物，有tylosin A(＞80％)，Tylosin B(desmycosin)，tylosin C(macrocin)和tylosin D，这四种成分占全部药物的百分比不能少于90％。主要作用于革兰氏阳性细菌和支原体，对部分革兰氏阴性细菌、螺旋体、家畜球虫和某些真菌都有不同程度地抑制作用。泰乐菌素的强抗支原体特性使其成为治疗畜禽支原体疾病的首选药物，能有效预防和治疗鸡支原体病和猪喘气病。

虽然泰乐菌素在国内外已经应用多年，而且国内外也已经有很多厂家批量生产的泰乐菌素制剂，但研究其长效制剂的厂家并不多，在国内外也较少相关报道。目前国内外生产的泰乐菌素注射剂一般都要求一天注射两次才能够在动物体内维持有效的血药浓度。在这种情况下研制开发泰乐菌素的缓释剂具有重要的临床意义。

混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。混悬剂中药物微粒一般在0.5～10μm之间，小者可为0.1μm，大者可达50μm或更大。为了使药物产生缓释作用，可以考虑将药物制成混悬剂。

混悬剂的制备方法包括分散法和凝聚法。分散法是将固体药物粉碎、研磨成符合混悬剂要求的微粒，再分散于分散介质中制成混悬剂。凝聚法是借助物理方法或化学方法将离子或分子状态的药物在分散介质中聚集制成混悬剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含泰乐菌素的混悬注射液，以增强疗效，降低产品成本，降低毒副作用，提高制剂的稳定性和药物的生物利用度、生物相容性以及其缓释效果。本发明的另一目的是提供所述混悬注射液的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的含泰乐菌素的混悬注射液的技术方案为：其注射液具体组成为：

(a)活性成分10％-30％(W/V)；(b)助悬剂0.2％-1％(W/V)；(c)表面活性剂0.1-0.25％(W/V)；(d)絮凝剂0.4-1％(W/V)；(e)pH调节剂5-20％；(f)水加至100％。必要时加入防腐剂、助流剂等助剂。

活性成分即原料药优选酒石酸泰乐菌素。

通过凝聚法制备，酒石酸泰乐菌素溶于水呈酸性，加入pH调节剂调节pH至7.0-8.0，使泰乐菌素凝聚析出，形成泰乐菌素颗粒。

可以通过匀浆搅拌、研磨、胶体磨研磨等方法，获得均匀颗粒混悬注射液。

本发明所述混悬注射液的制备方法，包括如下步骤：(a)将所需助悬剂、表面活性剂、絮凝剂用水溶解；(b)加入处方量的酒石酸泰乐菌素，溶解；(c)缓慢向(b)所得的溶液中滴加pH调节剂，同时搅拌；(d)加水及其他助剂至全量，搅匀即得含泰乐菌素的混悬注射液。

本发明的有益效果是：本发明首次以水溶性泰乐菌素原料药，以水为分散介质，通过凝聚法获得一种含泰乐菌素的混悬剂，该方法制备工艺简单易行，无需特殊设备，成本较低。所获制剂以水为分散介质，解决了常规注射剂使用有机溶剂引发的刺激性问题，动物顺应性好。寻找到合适的组分配方及精确比例，采用简单易行的制备方法成功制备得到泰乐菌素混悬注射液，制剂在体内形成药物贮库，发挥缓释长效作用，可应用于兽用长效注射剂，其稳定性好，生物相容性好，具延缓吸收效果，为我国兽医临床更好地利用泰乐菌素提供了一种新的制剂。

具体实施方式

下面用实例予以说明本发明，但实例不限制本发明的范围。

实施例1：20％泰乐菌素混悬注射液

【处方】泰乐菌素                20％(W/V)

        羧甲基纤维素钠          0.5％(W/V)

        吐温-80                 0.1％(W/V)

        枸橼酸钠                0.5％(W/V)

        1，2-丙二醇             10％(W/V)

        1N NaOH                 至pH 7.0

        对羟基苯甲酸甲酯        0.18％(W/V)

        对羟基苯甲酸丙酯        0.02％(W/V)

        注射用水                加至100％(V/V)

【制备】

将羧甲基纤维素钠、吐温-80、枸橼酸钠用水溶胀、溶解；加入处方量的酒石酸泰乐菌素，搅拌溶解；缓慢滴加1N NaOH，至pH 7.0，得到白色乳状溶液，同时搅拌；加入处方量的其他助剂，加水至全量，即得泰乐菌素混悬注射液。

实施例2：本发明泰乐菌素混悬注射液质量研究与应用试验

1、质量评价

本发明泰乐菌素混悬剂在放置30min未见分层，放置3h后沉降体积比为91％，说明混悬液沉降速度较慢；重新分散性试验结果表明混悬液振摇后易分散，不结块；混悬液药物颗粒粒径介于2.5～15μm者占86.9％；大于15μm者占8.8％；符合混悬注射液的要求。

2、稳定性试验

该制剂在(4500±500)LX强光照射10天的条件下，制剂的外观色泽始终保持为乳白色，一天后的沉降比不再变化，有效成分TylosinA的含量下降范围在1.9％～2.25％之间，未检测到降解产物，pH值从第一天开始有所下降，但下降幅度最大仅为0.22。说明该制剂对光稳定。该制剂温度30±2℃，相对湿度75±5％的条件6个月温湿加速试验中下，三批样品中有一批在第6个月时开始色泽稍微变黄，其他样品色泽始终保持为乳白色。制剂的沉降比一天后就不再变化，有效成分TylosinA的含量下降范围在1.6％～1.94％之间，未检测到降解产物，pH值从第一天开始有所下降，但下降幅度最大仅为0.32，在允许范围内。

3、安全性评价

泰乐菌素混悬注射液给猪肌肉内注射后，猪只精神与食欲均正常，动物无临床可见兴奋与抑制症状，注射部位无炎症变化。注射部位病理切片结果显示由泰乐菌素混悬注射液引起的病理变化，如水肿、坏死以及炎性细胞聚集较轻，说明本混悬注射液刺激性小，对肌肉组织损伤较小。泰乐菌素混悬注射液按推荐剂量对猪给药后，对猪的各项生理指标和生化指标未见显著影响，对猪的大脑、淋巴结、心脏、肾脏、脾脏、肺脏、肝脏和胃等各部位组织也均无明显的病理学影响。综合评估，该混悬注射液使用安全。

4、药物动力学试验

以实施例1的20％泰乐菌素混悬注射液为例。健康长白×大白×杜洛克杂交猪6头，随机分为3组，每组2头。按拉丁方设计静注进口泰乐菌素注射液、肌注进口泰乐菌素注射液和肌注泰乐菌素混悬注射液，每头猪两次给药时间间隔为10天。给药剂量为10mg/kg b.w.。按设计的时间点进行采血，采用乙腈-高氯酸钠缓冲液(34.5∶65.5)(pH 3.0)为流动相，检测波长为290nm，流速为1.5ml/min，柱温：35℃，反相高效液相色谱紫外检测器检测血浆中泰乐菌素的浓度。采用非房室模型分析法之一的统计矩分析处理药时数据，得出相关药物动力学参数见表1所示。

表1肌注进口20％泰乐菌素注射液和自制20％泰乐菌素混悬注射液的主要药动学参数

比较上表可见，泰乐菌素混悬注射液比普通注射液在猪体内吸收减慢，消除减慢，达峰时间延迟，峰浓度降低，分布更加广泛，具有极显著的长效缓释效果。

5、临床应用试验

以实施例1的20％泰乐菌素混悬注射液为例。选择实验室确诊猪喘气病的30头猪，按10mg/kg体重肌肉注射泰乐菌素混悬注射液，1日一次，连续给药3次，给药后猪喘气、咳嗽等呼吸道症状消失，体温、食欲恢复正常，愈后观察一周无复发，治愈率和有效率分别为83.3％和90％，优于20％进口泰乐菌素注射液1天给药2次的效果。

Claims (5)

1.一种含泰乐菌素的混悬注射液，其特征在于注射液具体组成为：

(a)活性成分10％-30％(W/V)；(b)助悬剂0.2％-1％(W/V)；(c)表面活性剂0.1-0.25％(W/V)；(d)絮凝剂0.4-1％(W/V)；(e)pH调节剂5-20％；(f)水加至100％。

2.根据权利要求1所述的含泰乐菌素的混悬注射液，其特征在于所述活性成分包括泰乐菌素的酒石酸盐或/和磷酸盐。

3.根据权利要求2所述的含泰乐菌素的混悬注射液，其特征在于通过凝聚法制备，酒石酸泰乐菌素溶于水呈酸性，加入pH调节剂调节pH至7.0-8.0，使泰乐菌素凝聚析出，形成泰乐菌素颗粒。

4.根据权利要求1所述的含泰乐菌素的混悬注射液，其特征在于通过匀浆搅拌、研磨、胶体磨研磨，获得均匀颗粒混悬注射液。

5.一种权利要求1所述混悬注射液的制备方法，包括如下步骤：

(a)将所需助悬剂、表面活性剂、絮凝剂用水溶解；

(b)加入处方量的酒石酸泰乐菌素，溶解；

(c)缓慢向(b)所得的溶液中滴加pH调节剂，同时搅拌；

(d)加水及其他助剂至全量，搅匀即得含泰乐菌素的混悬注射液。